β-硝基苯乙烯化合物的制造方法

专利名称：β-硝基苯乙烯化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为药物中间体有用的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法。
背景技术：
由下述式表示的e-硝基苯乙烯化合物是用于制造巴氯芬(baclofen)等反流性
食道炎治疗药、镇痉剂等有用的中间体。
(上述式中，n表示0 3的整数，n个R相同或不同，各自表示卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基(cycloalkyloxy group)，或者，当n为2或3时，也可以2
个R —起形成烷撑二氧基) 合成这种e-硝基苯乙烯化合物的方法，以往已知几种，例如，在日本特开平9-194457号公报(专利文献1)、日本特开平11-71348号公报(专利文献2)、日本特表2001-510827号公报(专利文献3)等中，公开了在合成P-硝基苯乙烯化合物时，使用醋酸铵作为碱进行加热回流的方法。但是，在这样使用醋酸铵的情况下，必须使反应温度为接近沸点的温度。 另外，作为合成13 -硝基苯乙烯化合物的方法，已知例如日本特开2002-241364号公报(专利文献4) 、 J. Am. Chem. Soc. 2005， 127， 119-125 (非专利文献1)中记载的方法等。例如在专利文献1中，公开了通过使用硝基烷作为溶剂、使用苄胺作为碱，在回流条件下能够以67%的收率制造13 -硝基苯乙烯化合物。但是，即使是该方法，也是在接近沸点的加热温度下进行反应的。 |3 -硝基苯乙烯化合物的制造是使用硝基化合物的反应，因此担心反应失控等危险性，并且在接近沸点的加热温度下进行反应，在工业实施上存在问题。例如，在P-硝基苯乙烯化合物的实际制造中，硝基甲烷和苯甲醛的反应液的停留时间为约12小时。对于该硝基甲烷和苯甲醛的反应溶液，在操作温度为95t:的情况下，使用ARC(AcceleratingRateCalorimeter :加速量热仪)测定隔热体系中的自反应速度达最大时(失控)为止的时间，为7.9小时。 因此，期望硝基甲烷和苯甲醛的反应在工业上安全的温度范围内进行，以高收率制造e-硝基苯乙烯化合物的方法。
专利文献1 :日本特开平9-194457号公报
专利文献2 :日本特开平11-71348号公报
专利文献3 :日本特表2001-510827号公报
专利文献4 :日本特开2002-241364号公报
非专利文献1 :J. Am. Chem. Soc. 2005， 127， 119-12
发明内容
本发明为解决上述问题而完成，其目的在于，提供能够在工业上安全的反应温度范围内以高收率制造e-硝基苯乙烯化合物的方法。 本发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，通过在伯胺的存在下使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶剂中縮合，能够以高收率得到下述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物，从而完成了本发明。
(式(I)中，n表示0 3的整数，n个R相同或不同，可以各自表示卤素原子、烷
基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n为2或3时，也可以2个R —起形成烷撑
二氧基)
(式(II)中，n和R与上述含义相同)
SP，本发明如下所述。 本发明是一种e-硝基苯乙烯化合物的制造方法，在伯胺的存在下，使下述式(I)
所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶剂中縮合，制造下述式(II)所示的P-硝基苯乙
烯化合物。
(式(I)中，n表示0 3的整数，n个R相同或不同，可以各自表示卤素原子、烷
基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n为2或3时，也可以2个R —起形成烷撑
二氧基)
(式(II)中，n和R与上述含义相同) 在本发明的|3 _硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选伯胺为苄胺。 在本发明的|3 _硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选反应温度为70 80°C 。
在本发明的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选上述式(I)所示的苯甲醛衍生物为4-氯苯甲醛、上述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物为4-氯-!3-硝基苯乙烯。 在本发明的|3 _硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选伯胺(优选苄胺)的使用量相对于苯甲醛1摩尔为0. 2 1. 5摩尔。
发明效果 根据本发明，能够在工业上安全的反应温度范围内以高收率制造13 -硝基苯乙烯化合物。
具体实施例方式
本发明的P-硝基苯乙烯化合物的制造方法，将下述式(I)所示的苯甲醛衍生物
用作原料。
上述式(I)中，n表示0 3的整数，优选表示0 2的整数。另外，上述式(I)中，n个R相同或不同，各自表示卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n为2或3时，也可以2个R —起形成烷撑二氧基。 作为本发明中使用的苯甲醛衍生物中的卤素原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。 作为本发明中使用的苯甲醛衍生物中的烷基，可以列举例如碳原子数1 6的直链或支链低级烷基，具体而言，可以例示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、3_甲基戊基、新己基、2，3-二
甲基丁基等。 作为本发明中使用的苯甲醛衍生物中的烷氧基，可以列举例如碳原子数1 3的烷氧基，具体而言，可以例示甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 作为本发明中使用的苯甲醛衍生物中的卤代烷基，可以列举例如碳原子数1 3的卤代烷基，具体而言，可以例示氟甲基、三氟甲基等。 作为本发明中使用的苯甲醛衍生物中的环烷氧基，可以列举例如碳原子数3 6的环烷氧基，具体而言，可以例示环丙氧基、环戊氧基等。
这些取代基中，优选氯原子，作为上述式(I)所示的苯甲醛衍生物，优选4-氯苯甲醛。 本发明的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法的特征在于，在醋酸溶剂中，并且在伯胺的存在下，使如上所述的苯甲醛衍生物与硝基甲烷发生縮合反应。与通常作为溶剂使用的甲苯等不同，在此使用醋酸作为溶剂是因为，能够使利用作为反应后处理的水的添加带来的P-硝基苯乙烯化合物的结晶化(后述)容易地进行。 作为溶剂的醋酸的使用量，相对于苯甲醛衍生物1重量份，通常为4 8重量份，优选为5 6重量份。这是因为，当醋酸的使用量相对于苯甲醛衍生物1重量份小于4重量份时，反应溶液的粘度上升，搅拌可能变得困难，当醋酸的使用量相对于苯甲醛衍生物l 重量份大于8重量份时，容积效率降低，不经济。 作为硝基甲烷的使用量，相对于苯甲醛衍生物1摩尔，通常为1 IO摩尔，优选为 3 5摩尔。这是因为，当硝基甲烷的使用量相对于苯甲醛衍生物1摩尔小于1摩尔时，收 率可能降低，另外，当硝基甲烷的使用量相对于苯甲醛衍生物1摩尔大于io摩尔时，没有与 使用量相符的效果，不经济。 作为本发明的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法中使用的伯胺，可以列举例如 乙胺、正丙胺、异丙胺、2-氨基乙醇、3_氨基乙醇、苄胺等，其中，优选正丙胺、2-氨基乙醇或 苄胺，特别优选苄胺。 作为伯胺的使用量，相对于苯甲醛衍生物1摩尔，通常为0. 2 1. 5摩尔，优选为 0. 2 1. 0摩尔。这是因为，当伯胺的使用量相对于苯甲醛衍生物1摩尔小于0. 2摩尔时， 反应速度可能降低，另外，当伯胺的使用量相对于苯甲醛衍生物1摩尔大于1. 5摩尔时，没 有与使用量相符的效果，不经济。 作为反应方法，从安全性的观点出发，优选向醋酸中加入苯甲醛衍生物和伯胺，在 反应温度下滴入硝基甲烷的方法。作为硝基甲烷的滴入温度，通常为30 8(TC，优选为 70 80°C。滴入时间根据使用量、滴入温度而定，通常为30分钟 6小时，优选为1 3 小时。 作为反应温度，通常为30 8(TC，优选为70 8(TC。这是因为，当反应温度低于 3(TC时，反应速度可能变慢，另外，当反应温度高于8(TC时，可能难以控制反应。
作为反应时间，根据原料的使用量、反应温度等而不同，通常为10分钟 6小时。
根据本发明的P-硝基苯乙烯化合物的制造方法，能够将用于安全操作的温度指 标ADT24(Adiabatic Decomposition Temperature for 24hrs :从艮卩使反应有失控倾向、只 要有24小时即可采取冷却等措施的观点出发的温度指标)设为7『C，在该温度以下，在绝 热下能够防止反应失控达24小时。另外，ADT24能够通过ARC(加速量热仪)(CSI公司制) 进行测定。这样，本发明能够提供能在工业上安全的反应温度范围内制造P-硝基苯乙烯 化合物的方法。 通过上述反应，能够制造下述式(II)所示的P -硝基苯乙烯化合物。
<formula>formula see original document page 6</formula> 在上述式(II)中，n和R与上述式(I)的上述说明含义相同。另外，如上所述，作 为苄胺衍生物，优选4-氯苯甲醛，因此，作为13 -硝基苯乙烯化合物，优选4-氯-13 -硝基
苯乙稀o 本发明的|3 -硝基苯乙烯化合物的制造方法，不仅如上所述在工业上安全，而且 即使在工业上安全的反应温度范围内进行反应，也能够以80 99% (优选85 98%)这 种比以往显著高的收率制造e-硝基苯乙烯化合物。 反应后，作为后处理，例如在30 6(TC下向反应液中滴入水，或者向水中滴入反 应液，由此，能够使反应生成的P _硝基苯乙烯化合物结晶。
以下，列举实施例和比较例对本发明进行更加详细的说明，但本发明并不限于此。
〈实施例1> 向醋酸1066. 8g中加入4-氯苯甲醛200. 14g(1. 356摩尔)和苄胺153. 4g(1. 429 摩尔)并使其溶解。将该溶液加热至78t:，在78 8(TC下，用2小时50分钟滴入硝基甲 烷325. 7g(5. 336摩尔)，然后在约79。C的温度下搅拌40分钟。在约5(TC下，用2小时25 分钟滴入水1016g。用1小时50分钟冷却至l(TC，在6 l(TC下搅拌1小时50分钟。过 滤结晶，用水1016.2g洗涤。在约5(TC下，将湿结晶溶解于甲苯572.8g中。通过分液除去 水层，用水330.8g洗涤。分析甲苯层(803.24g)，结果含有4-氯-l3-硝基苯乙烯253.8g。 收率为97. 1%。
〈实施例2> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用0. 5摩尔的苄胺，使其与实施例1同样地进行反 应，结果反应第2小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为95% 。生成率通过高效液相色
谱法进行测定(以下相同)。
〈实施例3> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用0. 2摩尔的苄胺，使其与实施例1同样地进行反 应，结果反应第8小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为82% 。
〈实施例4> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用0. 5摩尔的正丙胺，使其与实施例1同样地进行 反应，结果反应第6小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为80. 3% 。
〈实施例5> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用1. 0摩尔的正丙胺，使其与实施例1同样地进行 反应，结果反应第2小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为84. 2% 。
〈实施例6> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用0. 5摩尔的2-氨基乙醇，使其与实施例1同样地 进行反应，结果反应第5小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为86. 0% 。
〈实施例7> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用1. 0摩尔的2-氨基乙醇，使其与实施例1同样地 进行反应，结果反应第2小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为84. 4% 。
〈比较例1> 向醋酸750ml中加入4_氯苯甲醛lOOg(O. 711摩尔)和醋酸铵95. 4g(1. 238摩 尔)，再向其中加入硝基甲烷227. 7g(3. 56摩尔)，在79. 2 79. 9。C的温度下搅拌6小时 (第3小时后的反应率为62%，第6小时后为70% )。在约6(TC下静置一夜，在约5『C下 用2小时滴入水750g。 用40分钟冷却至约1(TC，搅拌1小时。过滤结晶，用水375g洗涤。将湿结晶加 入甲苯730ml中，在约5(TC下使其溶解。通过分液除去水层，用水165g洗涤。分析甲苯层 (722. lg)，结果含有4-氯-e-硝基苯乙烯105. 8g。收率为81%。
〈比较例2> 相对于4-氯苯甲醛1摩尔，使用0. 2摩尔的醋酸铵，使其与比较例1同样地进行 反应，结果反应第8小时后4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率为40% 。
应该认为本次公开的实施方式、实施例及比较例在所有方面均为例示，本发明并 不受到它们的限制。本发明的范围并非由上述说明而是由请求保护的范围示出，与请求保 护的范围等同的含义和范围内的全部变形均包含于本发明中。
权利要求
一种β-硝基苯乙烯化合物的制造方法，在伯胺的存在下，使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶剂中缩合，制造下述式(II)所示的β-硝基苯乙烯化合物，式(I)中，n表示0～3的整数，n个R相同或不同，各自表示卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n为2或3时，也可以2个R一起形成烷撑二氧基，式(II)中，n和R与上述含义相同。FPA00001009514100011.tif,FPA00001009514100012.tif
2. 如权利要求l所述的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法，其中，伯胺为苄胺。
3. 如权利要求2所述的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法，其中，苄胺的使用量相对于 苯甲醛1摩尔为0. 2 1. 5摩尔。
4. 如权利要求l所述的P-硝基苯乙烯化合物的制造方法，其中，反应温度为70 80°C。
5. 如权利要求l所述的e-硝基苯乙烯化合物的制造方法，其中，上述式(I)所示的苯 甲醛衍生物为4-氯苯甲醛，上述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物为4-氯-P-硝基苯乙稀o
全文摘要
通过在伯胺的存在下使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶剂中缩合而制造β-硝基苯乙烯化合物的方法，能够提供能在工业上安全的反应温度范围内以高收率制造β-硝基苯乙烯化合物的方法。
文档编号C07C201/12GK101765579SQ200880100530
公开日2010年6月30日 申请日期2008年7月28日 优先权日2007年7月31日
发明者村上和夫, 楞野浩司, 竹田昌央 申请人:住友化学株式会社