一种苯乙烯基化合物的双(三氟甲基)化反应方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种烯烃的1，2-双（三氟甲基）化反应方法，更特别地涉及一种苯乙 烯基化合物的双（三氟甲基）化反应方法，属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机活性基团中，三氟甲基是一种非常有用的结构修饰官能团，其具备改善化 合物的亲脂性、代谢活性以及生物利用度等的能力，因而受到了各领域的广泛关注。
[0003] 现有技术中已经报道了许多种有关三氟甲基化修饰的反应方法，例如：
[0004]早在 20 多年前，Yu.M.Pustovit等人（"Reactionsofcycloalkanecarboxylic acidswithSF4.I.Fluorinationofcyclopropanepolycarboxylicacidswith SF4"，JournalofFluorineChemistry, 1994, 69, 225-229)报道了一种采用SF4氟化环烷 烃羧酸的反应工艺。
[0005]GaryA.Molander等("DiastereoselectiveSynthesisofVicinally Bis(trifluoromethylated)AlkylboronCompoundsthroughSuccessiveInsertionsof 2, 2, 2-Trifluorodiazoethane"，Angew.Chem.Int.Ed.，2014, 53, 14181-14185)公开了一种 双（三氟甲基）化烷基硼化合物与2, 2, 2-三氟重氮乙烷的连续插入反应，其反应式如下：
[0007] GaoBing等（"AgF-MediatedFluorinativeHomocouplingof gem-Difluoroalkenes"，OrganicLetters, 2014, 16, 102-105)公开了 一种氟化银催化的 0，0 -二氟苯乙烯衍生物的偶联反应，其反应式如下：
[0009] 如上所述，尽管现有技术报道了多种三氟甲基化反应的方法，但这些反应仍存在 一些缺陷，例如使用剧毒试剂SF4、或者物料的转化率不高，又或者反应的时间较长等等，从 而导致这些方法在工业应用时存在诸多的不便之处。
[0010] 有鉴于此，本发明旨在开发一种苯乙烯化合物的双（三氟甲基）化反应方法，从而 实现了目标产物的最大化，且该方法较为简单，具有良好的工业应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种苯乙烯化合物的双（三氟甲基）化 反应方法。
[0013] 更具体地，本发明涉及一种下式（III)化合物的合成方法，
[0015] 所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂和促进剂的存在下， 下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，从而得到所述（III)化合物，
[0017] 其中，R为H、Q-C；烷基、C「(：6烷氧基或卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指上述定义的所述Ci-Ce 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为钯化合物与三氟甲磺酸盐的混 合物，其中，所述钯化合物与三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:2-3,例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0022] 其中，所述钯化合物为Pd(TFA)2 (三氟乙酸钯）、Pd(PhCN)2Cl2 (二（氰基苯）二氯 化钯）、Pd(acac) 2 (乙酰丙酮钯）、Pd(PPh3) 4 (四（三苯基）膦钯）、Pd(dba) 2 (双（二亚苄 基丙酮）钮）、Pd(OAc) 2 (乙酸钮）中的任意一种，最优选为Pd(dba) 2。
[0023] 其中，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌或三氟甲 磺酸镱中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸镱。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷 磺酰）亚胺盐、1-丁基-2, 3-二甲基咪唑双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐或1-苄基-3-甲基咪 唑双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲 烷磺酰）亚胺盐。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:0. 2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物。
[0026] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为 1:0. 05-0. 09,即所述式（I)化合物的摩尔用量与钯化合物和三氟甲磺酸盐两者的摩尔用 量之和的比为1:0. 05-0. 09,例如可为1:0. 05、1:0. 07或1:0. 09。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 2-0. 3， 例如可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70°C，例如可为50°C、60°C或70°C。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完毕后，过滤，调节 滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出 有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3 的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0033] 如上所述，本发明提供了一种苯乙烯化合物的双（三氟甲基）化反应方法，从而 得到了三氟甲基取代的化合物，所述方法通过催化剂、促进剂、有机溶剂等的综合选择与协 调，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生 产潜力。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0037] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、5mmol 催化剂（为1. 25mmol?(1(此&)2与3. 75mmol三氟甲磺酸镱的混合物）和20mmol促进剂 N-正丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐，然后升温至50°C，并在该温度下搅拌 反应10小时。
[0038] 反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振 荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过 200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式 (III)化合物（其中t-Bu为叔丁基），产率为97. 5%。
[0039]屮匪1?(〇)(：13,4001抱）：8 7.43((1，了= 8.4抱，211)，7.21((1，了= 8.4抱，211)，3.66-3. 54 (m，1H)，2. 86-2. 65 (m，2H)，1. 31 (s，9H)。
[0040] 实施例2
[0042] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与 15-冠-5的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、300mmol上式（II)化合物、7. 5mmol 催化剂（为2. 5mmolPd(dba)；^ 5mmol三氟甲磺酸镱的混合物）和25mmol促进剂N-正 丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐，然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应8 小时。
[0043] 反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振 荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过 200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式 (III)化合物，产率为97. 3%。
[0044]NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 55-7. 51 (m，1H)，7. 46 (s，1H)，7. 28-7. 23 (m，2H)，3. 65 -3. 54 (m，1H)，2. 89-2. 67 (m，2H)。
[0045] 实施例3
[0047] 在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂（为体积比为1:0.2的聚乙二醇与