专利名称：新的四环化合物的制作方法
新的四环化合物相关申请的交叉参考该申请要求2007年10月25日提交的U. S.临时专利申请60/982，678、2007年 10月25日提交的U. S.临时专利申请60/982，679、2008年1月25日提交的U. S.临时专 利申请61/062，332、2008年1月25日提交的U. S.临时专利申请61/062，331、2008年3月 4日提交的U. S.临时专利申请61/033，754、2008年3月4日提交的U. S.临时专利申请 61/033，757和2007年10月25日提交的俄罗斯专利申请2007139634的优先权，其各自的 公开内容被全部引入本文作为参考。受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNS) 之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括 但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、 糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症和多种变应性疾病。调节这些 神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核 细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的 这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系 统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如组胺拮抗剂可用作抗 阻胺药。Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤 其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制 脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗 方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用 细胞毒素离子霉素处理后Dimebon治疗剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的 数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、突起(其在形成新的和/或增 强的神经元细胞连接中是重要的)，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证 据。参见例如，U. S.专利 6，187，785 和 7，071，206 和 PCT 专利申请 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/US2008/008121。本文所公开的所有的参考文 献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能 牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的 新的和作为选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和作为选择的抗组胺药，优选没有副作用(诸如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性 质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少那些认为Dimebon对其有 益的适应症。而且，相比于Dimebon，通过例如体外和/或体内试验测定显示出不同治疗特 性的化合物可用于另外的疾病和病症。发明概述已经合成并在生物化学和基于细胞的试验以及体内研究中测试了众多化合物。通式(I)的四环化合物被描述为新的组胺受体调节剂。其他的化合物在本文也有 详述。本发明提供了包含该化合物的组合物，还提供了包含该化合物以及使用和制备该化 合物的方法的药盒。还提供了其它的四环化合物。还发现本发明的化合物在治疗神经变性 疾病中的用途。还发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联 受体和/或神经突向外生长的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文 所公开的方法中，其包括在有需要的个体诸如人中，治疗、预防认知障碍、精神病性精神障 碍、神经递质_介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。在一个实施方案中，提供了式(I)化合物
权利要求
式(E)化合物或其盐其中R1是H、羟基、硝基、氰基、卤素、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1 C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫羟、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基或R2a和R2b一起形成羰基部分或R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分；R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基或R3a和R3b一起形成羰基部分或R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分；X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；m和q独立地是0或1；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1 C8全卤代烷基、羧基、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、被取代的或未被取代的C2 C8链烯基、被取代的或未被取代的C2 C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1 C8全卤代烷氧基、C1 C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫羟、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、烷硫基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、C1 C8烷基、C1 C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或与其所连接的碳及一个孪位的R8一起形成环烷基部分或羰基部分；R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1 C8烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基或R10a和R10b一起形成羰基部分或R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成环烷基部分；且Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基或被取代的或未被取代的杂环基；条件是(i)该化合物不是表1和表1A的化合物且(iii)该化合物不是化合物229H、230、241、255、256、262和274中任何一个。FPA00001162756600011.tif
2.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自化合物1、3-8、9Η、11-21、23-30、 32-37、38H-40H、41-54、57、58、59H、60、61H、62-89、90H、91-108、109H、110-136、138-142、 144-150、151H、153-217、218H-220H、221、222H、223H、226-228、231-233、234H、235-240、 242H、243-251、252H、253、254H、257、258H-261H、263-272、273H、275、276H、277-292、293H、 294-328、330-356、358-393、394H、395-517、519-548、G6a-G6f、G8a-G8f 和 Glla-Glld，或其盐 ο
3.依据权利要求1的化合物，其中q是0;m是1 ；沪和俨一起形成羰基，且(i)_(vi) 中至少一项适用(i)Q是被取代的或未被取代的杂芳基或未被取代的杂环基；(ii)R1是 013或!1 (iii)X9是卤素或CH3,条件是当X9是CH3时，R1是H或CH3； (iν) X7和X8都是CR4且R1是H或CH3 ；(v)X7-X10各自是CH且R1是H或CH3,和(Vi)X7-X10各自是CH且Q是被取代的或未被取代的杂芳基或未被取代的杂环基， 或其盐。
4.式(B-I)化合物或其盐其中
5.权利要求4的化合物或其盐，其中Q是未被取代的或被取代的哌啶基。
6.式(F)化合物或其盐或溶剂化物其中R4是卤素或C1-C4烷基或
7.式(B-2)化合物或其盐R4,
8.依据权利要求1的化合物，其选自化合物28、化合物36、化合物39、化合物48、化合 物64、化合物68、化合物113和化合物225，或其盐。
9.依据权利要求1的化合物，其选自化合物221、化合物275、化合物328、化合物256、 化合物395、化合物511和化合物519，或其盐。
10.式(G)化合物或其可药用盐
11.依据权利要求1的化合物，其中Q选自被取代的噻唑基、被取代的三唑基和被取代 的噁二唑基。
12.依据权利要求1-11中任意一项的化合物，其中所述化合物调节以下受体中的至少 一种肾上腺素能受体(例如，alD、a2A和/或a2B)、血清素受体(例如，5_ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β、 5-ΗΤ6和/或5-ΗΤ7)、多巴胺受体(例如，D2L)和组胺受体(例如，HI、Η2和/或H3)。
13.治疗个体的认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质_介导的障碍或神经元病症的 方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(E)化合物或其盐
14.权利要求13的方法，其中所述化合物进一步是1型、2型、3型、或4型化合物。
15.权利要求13的方法，其中q是0;m是1 ；R8e和R8f —起形成羰基，且⑴_ (vi)中 至少一项适用(i)Q是被取代的或未被取代的杂芳基或未被取代的杂环基；(ii)R1是 013或!1 (iii)X9是卤素或CH3,条件是当X9是CH3时，R1是H或CH3； (iν) X7和X8都是CR4且R1是H或CH3,(v)X7-X10各自是CH且R1是H或CH3,和(Vi)X7-X10各自是CH且Q是被取代的或未被取代的杂芳基或未被取代的杂环基， 或其可药用盐。
16.权利要求13的方法，其中 q是0 ;m是1 ；R8e和R8f —起形成羰基；且 Q是未被取代的或被取代的哌啶基， 或其可药用盐。
17.权利要求13的方法，其中所述化合物是式(F)化合物或其盐或溶剂化物
18.权利要求13的方法，其中所述化合物是式(G)化合物或其可药用盐
19.权利要求13的方法，其中Q选自被取代的噻唑基、被取代的三唑基和被取代的噁二唑基。
20.包含依据权利要求1-10中任意一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
21.依据权利要求1至12中任意一项的化合物在制备用于治疗认知障碍、精神病性精 神障碍、神经递质_介导的障碍或神经元病症的药物中的应用。
22.包含依据权利要求1-12中任意一项的化合物和用于在治疗认知障碍、精神病生精 神障碍、神经递质_介导的障碍或神经元病症中使用的说明书的药盒。
全文摘要
本发明涉及可用于在个体中调节组胺受体的新的四环化合物。在一个实施方案中所述化合物是四环[4，3-b]吲哚。还提供了包含所述化合物的药物组合物以及在多种治疗应用中使用所述化合物的方法，所述治疗应用包括认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的治疗。
文档编号C07D471/14GK101952284SQ200880122652
公开日2011年1月19日 申请日期2008年10月27日 优先权日2007年10月25日
发明者A·A·普罗特, A·K·乌斯季诺夫, B·K·贝兹诺斯科, D·T·亨, E·F·舍夫佐娃, R·P·贾殷, S·O·巴楚林, S·杜加尔, S·查克拉瓦蒂, V·V·格里戈里耶夫 申请人:梅迪维新技术公司