作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚的制作方法

专利名称：作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环吲哚。它还涉及包 括这些化合物作为活性成分的组合物以及用于制备这些化合物和组合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒在世界范围内是慢性肝病的主要原因并且成为相当多的医学研究 的焦点。HCV是肝炎病毒属中的病毒的黄病毒种中的成员，并且密切相关于黄热病病毒属， 其包括许多涉及人类疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病毒，以及密切相关于动物瘟病毒 种，后者包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是一种正感单股RNA，具有大约9，600个碱基 (bases)的基因组。该基因组包括5’和3’非翻译区，其采用RNA 二级结构，和中心的开放 阅读框，其编码了约3，010-3，030氨基酸的单个多蛋白。该多蛋白编码了 10个基因产物， 其由前体多蛋白通过由宿主和病毒蛋白酶介导的安排系列(orchestrated series)的共翻 译和翻译后内切蛋白酶解(endoproteolytic)分割而形成的。病毒结构蛋白包括芯核壳蛋 白，两个包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码了一些必要的病毒酶功能(解螺旋酶、 聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白。病毒基因组的复制是通过由非结构蛋白5b (NS5B) 编码的依赖于RNA的RNA聚合酶介导的。除聚合酶之外，病毒解螺旋酶和蛋白酶功能，都编 码在双功能NS3蛋白中，已经被证明对于复制HCV RNA来说是不可缺少的。HCV还编码了 NS2区域中的金属蛋白酶。HCV优先地在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的，导致持续感染。特别地，缺乏 有力的T-淋巴细胞响应和病毒突变的高倾向似乎促进了高速的慢性感染。存在着6个主要 的HCV基因型和多于50个亚型，其地理上分布不同。HCV 1型是美国和欧洲中的主要的基 因型。例如，在美国中，HCV 1型占全部HCV感染的70-75%。HCV的大规模的遗传异质性具 有重要的诊断和临床意义，这也许说明了在疫苗开发中的困难和缺乏疗法响应。估计全世 界1. 7亿(170milliOn)人感染丙型肝炎病毒(HCV)。在最初的急性感染后，大多数感染个体 形成慢性肝炎，其可能发展为肝纤维化，导致硬化，晚期肝病，和HCC (肝细胞癌)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement :Management of Hepatitis C. H印atology，36，5 Suppl. S3-S20，2002) ·由于 HCV 感染造成的肝硬化仅仅在 美国导致每年死亡约10，000人，并且是肝移植的主要原因。HCV的传播可以通过接触受污 染的血液或血液制品发生，例如在输血或者静脉注射毒品使用后。用于血液筛查的诊断测 试的引入已经导致输血后HCV发生率的下降趋势。然而，假定缓慢发展到晚期肝病，已有 的感染将持续，意味着沉重的医疗和经济负担数十年(Kim，W. R. Hepatology,36,5 Suppl. S30-S34，2002)。目前的HCV疗法基于(聚乙二醇化)干扰素-α (IFN-α)与利巴韦林的组合。这 种联合治疗在超过40%的由基因型1病毒感染的患者和约80%的由基因型2和3感染的 患者中产生了持续的病毒学响应。除了对HCV 1型的有限功效外，联合治疗具有严重的副 作用并且在许多患者中是难容忍的。例如，在聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的登记试验中，严重的副作用在大约10至14%患者中导致治疗中止。联合治疗的主要的副作用包括类似 流感的症状，血液学异常，和神经精神病学症状。更有效的、合宜的和被容忍的治疗方法的 开发是主要的公共卫生目标。因此，治疗这种慢性病是未得到满足的临床需要，因为目前的 疗法仅仅部分有效并且受不希望的副作用限制。 特别关注的一个领域是寻求NS5b依赖于RNA的RNA聚合酶的抑制剂。这种聚合 酶的闭合结构同系物没有存在在未受感染的寄主细胞中并且发现所述聚合酶的抑制剂将 提供更特定的作用方式。目前在研究中的抑制剂可以分为核苷抑制剂(NIs)或非核苷抑制 剂(NNIs)。NIs直接与核苷酸底物竞争以便结合到高度保存的活性部位。更大的专一性可 以由NNIs实现，其在独特的变构部位(仅仅常见于结构相关的聚合酶)在高度保存的活性 部位外相互作用。初步的临床试验已经导致了高失效率，由此强化了继续寻找新的NS5b抑 制剂的需要。

发明内容
已经发现某些大环吲哚衍生物显示出在感染上HCV的哺乳动物中的抗病毒活性t 这些化合物因此可用于治疗或抗击HCV感染。本发明涉及HCV复制的抑制剂，其可由式⑴表示 和其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，其中R1是选自以下的二价链 其中，携带R5IPR5b取代基的碳原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分， 和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分；或R1是选自以下的二价链 其中磺酰基通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子 通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分；X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；a、b、C、d、e、f、g和h中的每一个独立地是选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是由 二价链R1、! 1所连接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成 的大环具有14-17个成员原子；每个平行短划线(由=表示的)代表任选的双键；R2是氢或C^6烷基；R3 是 C3_7 环烷基；R4是选自以下的基团 R5a和R5b各自独立地选自氢；Cp6烷基；或卤Cp6烷基；η 是 0、1 或 2;R6选自氢、卤素、Cp6烷基或C3_7环烷基；R6a选自氢、卤素、CV6烷基或C3_7环烷基；R7是苯基或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其中每个噻唑 基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自独立地选自卤素； 氰基；硝基；C1^6 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13 ；-C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC (= 0)R13 ；-NR9aC( = 0)-CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被 1、2 或 3 个取代基取代 的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、Cp6烷基磺酰 基和
C1-6焼基；R8是氢，苯基，或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其 中每个噻唑基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自 独立地选自卤素；氰基；硝基；CV6 烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选 被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地 选自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自独立地选自氢、Cp6烷基或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,与它们所连接 到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或完全不饱和的5-8元单环，其中所述单环任选地包 含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中其余单环成员是碳原子；其中所述单环任选在任何碳原子上被1或2个取代基取代，每一个取代基独立地选自卤素、CV6烷基、羟基或
氧代，其中芳基是苯基或萘基； R10是Cp6烷基或C3_7环烷基； R11是Cp6烷基或C3_7环烷基；R12是氢，CV6烷基或苄基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的子集，下文中所述子集被称为 式(Γ )的化合物，其中式(Γ )的化合物是式(I)的那些化合物和其立体异构体、互变 异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，其中R1是选自以下的二价链
其中携带R5a和R5b取代基的碳原
R5a7Vbe 或(Γ、。、9 、 hH ,
子(所述R1链的左侧)通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，并且乙酰胺部分的碳 原子(所述R1链的右侧)通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分；每个平行短划线(由；表示的)代表任选的双键；R4是选自以下的基团 X、a、b、c、d、e、f、g、h、R2、R3、R5a、R5b、n、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13 和 Het 具有与上文所定义的相同的含义。本发明还涉及制备式(I)的化合物或其任何子集、其N-氧化物、季铵类、金属络合 物和立体化学异构形式、它们的中间体的方法和中间体在制备式(I)的化合物中的用途。本发明涉及用作药物的式(I)的化合物本身或其任何子集、其N-氧化物、盐、季铵 类、金属络合物和立体化学异构形式。本发明涉及用于治疗丙型肝炎的式(I)的化合物本 身或其任何子集、其N-氧化物、盐、季铵类、金属络合物和立体化学异构形式。本发明还涉 及药物组合物，其包括载体和抗病毒有效量的式(I)的化合物或其任何子集，如本文中所 说明的。药物组合物可以包括上述化合物与其它抗HCV药剂的组合。药物组合物可以包括 上述化合物与抗HIV药剂的组合。本发明还涉及上述的药物组合物，其用于给药于遭受HCV 感染的受试者。本发明还涉及式(I)的化合物或其任何子集或其N-氧化物、盐、季胺、金属配合 物或立体化学异构形式用于制造抑制HCV复制的药物的用途。或者，本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物或其任何子集或其 N-氧化物、盐、季胺、金属配合物或立体化学异构形式。
具体实施例方式现将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同的方面。如 此限定的每一个方面可以与任何其它一个或多个方法结合，除非明确相反指出。特别地，作 为优选的或有利的而指出的任何特征可以与作为优选的或有利的而指出的任何其它一个 或多个特征相结合。在特定的实施方案中，本发明提供了具有结构式(II)、(III)或(IV)之一的式⑴ 或(Γ )的化合物，或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、盐、水合物或溶剂 化物，
(IV)其中R1、R3、R6、R7、R8和η具有与上文所限定的相同的含义。本发明的另一特别的实施方案涉及具有结构式(V)的式(I)的化合物，或其立体
异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、盐、水合物或溶剂化物， 其中R1、R3、R6和R6a具有与上文所限定的相同的含义。当描述本发明的化合物时，所使用的术语将根据以下定义进行理解，除非上下文 另外规定。每当术语“被取代的”用于本发明中时，这意味着指出了在使用“被取代的”的措辞中所指出的原子上的一个或多个氢被来自所指出的组中的选择物替代，条件是没有超出 所指出的原子的正常价，并且取代产生了化学上稳定的化合物，即，足够稳定以经受得住从 反应混合物中分离至有用的纯度并且配制成治疗药剂的化合物。术语卤素是氟、氯、溴和碘的总称。如本文中使用的，作为某一基团或某一基团的一部分的‘％_4烷基”限定了具有 1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁 -1-基、 丁 -2-基、异丁基、2-甲基-丙-1-基；“Cu烷基”包括Ch烷基和具有5或6个碳原子的其 高级同系物，例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、2-甲基-丁 -1-基、 2_甲基-戊-1-基、2-乙基-丁 -1-基、3-甲基-戊-2-基等。在Cp6烷基中使人感兴趣 的是Cy烷基。术语“卤Cp6烷基”，单独地或组合地，是指具有如上所定义的含义的CV6烷基，其 中一个或多个氢被如上所定义的卤素代替。这样的卤Cp6烷基的非限制性实例包括氯甲基、 1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1，1-三氟乙基。如本文中使用的术语“ C3_7环烷基”是环状烷基，S卩，一价、饱和或不饱和的烃基基 团。c3_7环烷基可以包括环中的3个或更多个碳原子，并且通常根据本发明，包括3-7个、更 优选地3-6个碳。C3_7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文中使用的术语“Cu烷氧基”或"(V6烷基氧基”是指具有式-ORa的基团，其 中Ra是如上所定义的CV6烷基。合适的Cp6烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。合适的Cy烷氧 基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。作为某一基团或某一基团的一部分的术语“芳基”是指包括苯基、萘-1-基或 萘-2-基。如本文中前文使用的，术语(=0)或氧代形成了，当连接到碳原子时的羰基部分， 当连接到硫原子时的亚砜部分，和当两个所述术语连接到硫原子时的磺酰基部分。每当环 或环系统被氧代基团取代时，氧代所连接的碳原子是饱和的碳。术语“Cu烷基磺酰基”，单独地或组合地，是指下式的基团-S02-Rb，其中Rb是如 本文中限定的Cp6烷基。Ch6烷基磺酰基的非限制性实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁 基磺酰基、正丙基磺酰基、正戊基磺酰基和己基磺酰基。应当注意的是，在定义中所用的任何分子部分上的基团位置可以是在这样的部分 上的任何地方，只要其是化学稳定的。用于变量定义中的基团包括全部可能的异构体，除非另有陈述。例如，哌啶基包 括哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基和哌啶-4-基；戊基包括戊-1-基，戊-2-基和 戊-3-基。当任何变量在任何组成中出现多于一次时，每一次的定义是独立的。除非在上下文中另外进行了清楚说明，在说明书和所附权利要求书中使用的单数 形式“a”、"an"和“the”包括复数参照物。例如，“一种化合物”是指一个化合物或者多于 一个化合物。每当下文中使用时，术语"式(I)的化合物"，“本发明的化合物"或"式(I) 的化合物或其任何子集"或类似术语，是指包括式(I)的化合物和其任何子集，其N-氧化物、盐、季铵、金属络合物、溶剂化物、水合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括本文 中规定的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何子集，以及N-氧化物、盐，作为其可能的 立体异构形式。另一实施方案包括本文中规定的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何 子集，以及盐，作为其可能的立体异构形式。式(I)的化合物和其任何子集可以具有多个手性中心并且可以以立体化学异构 的形式存在。如本文中使用的，术语“立体化学异构形式”限定了所述式(I)的化合物可以 具有的、由通过键的相同序列键合的相同的原子组成的但具有不同的三维结构的全部可能 的化合物。就其中使用(R)或⑶来指定取代基中的手性原子的绝对构型的情况来说，考虑 到整个化合物而非单独的取代基来进行命名。除非另作说明或表示，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的全部可能的 立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的全部非对 应异构体和/或对映异构体。以纯形式的或者彼此混合形式的本发明的化合物的全部立体 化学异构形式意图被包括在本发明的范围内。如本文中提及的纯的立体异构形式的化合物和中间体被定义为这样的异构体，其 基本上没有其它对映体或非对映体形式的相同的基本分子结构的所述化合物或中间体。特 别地，术语“立体异构纯的”是指这样的化合物或中间体，其具有至少80 %的立体异构过量 (即一种异构体最少90%和其它可能的异构体最多10% )直至100%的立体异构过量(即 一个异构体100%和而没有其它的)，更特别地，具有90%直至100%的立体异构过量，还特 别地具有94%直至100%的立体异构过量，最特别地具有97%直至100%的立体异构过量。 术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应当以类似方式理解，但是分别是关于所讨论的混 合物的对映体过量和非对映体过量。通过使用本领域已知的程序可以获得本发明的纯的立体异构形式的化合物和中 间体。例如，使用旋光活性酸或碱，对映异构体可以通过它们的非对映体盐的选择结晶而彼 此分离。其实例是酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，使用手 性固定相通过色谱技术可以分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可源自于合适 的原料的相应纯的立体化学异构形式，条件是反应立体专一性发生。优选地，如果期望特定 的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法将有利地使用 对映体纯的原料。通过常规方法分别可以获得式(I)的化合物的非对映体的外消旋物。可以有利地 使用的合适的物理分离方法例如是选择结晶和色谱分离法，例如柱色谱。对于一些式(I)的化合物，它们的N-氧化物，盐，季铵类或金属络合物，和用于其 制备的中间体，绝对立体化学构型不是实验测定的。使用本领域已知的方法，例如X射线衍 射，本领域技术人员能测定这样的化合物的绝对构型。本发明还意图包括在本发明的化合物上存在的原子的全部同位素。同位素包括具 有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为举例并且在没有限制的情况下，氢的 同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。对于治疗用途，式(I)的化合物的盐是其中反荷离子-药用可接受的那些。然而， 非药用可接受的酸和碱的盐也可例如用于制备或提纯药用可接受的化合物。全部盐，无论是药用可接受的还是非药用可接受的，包括在本发明的范围内。如在上文提及的药用可接受的酸和碱意图包括式(I)的化合物能够形成的治疗 活性的无毒性的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐能够便利地通过用这样的合 适的酸处理碱形式来获得。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫 酸，硝酸，磷酸和类似的酸；或有机酸，例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙 烷二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸(即羟基丁二酸)，酒石酸， 柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环拉酸，水杨酸，对氨基_水杨酸，扑酸和类 似的酸。相反地，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以被转化为游离碱形式。通过用合适的有机和无机碱处理，含酸性质子的式(I)的化合物还可被转化为它 们的无毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱和碱土金属盐，例如 锂，钠，钾，镁，钙盐等，具有有机碱的盐，例如苄星青霉素G，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺盐，和 具有氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等。如以上使用的术语“季胺”限定了通过式(I)的化合物的碱性氮和合适的季铵化 剂，例如任选被取代的烷基卤，芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘之间的反应，式 (I)的化合物能够形成的季铵盐。还可使用具有良好的离去基团的其它反应物，如三氟甲烷 磺酸烷基酯，甲烷磺酸烷基酯，和对-甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药用可接受 的平衡离子包括氯，溴，碘，三氟乙酸根和乙酸根。使用离子交换树脂可以引入所选择的平 衡离子。本发明的化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)的化合物，其中一个或数个氮原 子被氧化成所谓的N-氧化物。应当理解的是式(I)的化合物可以具有金属结合、螯合、形成络合物的性能并且 因此可以以金属络合物或金属螯合物的形式存在。式(I)的化合物的这样的金属化的衍生 物意图包括在本发明的范围内。一些式(I)的化合物或其任何子集还可以以它们的互变异构形式存在。这样的形 式，尽管没有明确地表示在上式中，但意图包括在本发明的范围内。本发明的一种实施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中一种或多种以下限制适用(a) R1是二价链，其选自
原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化 合物的吲哚环的氮原子连接到分子的其余部分； (b) a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1 所连接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子Ni、C6、C7和CV形成的大环具有
14-17个成员原子；(c)每个平行短划线(由==表示的)代表任选的双键；(d) R2是氢或Ch烷基；(e)R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(f) X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-； (g) R5a和R5b各自独立地选自氢；C1^烷基；卤Cp4烷基；(h) R6是氢、Cp6烷基或氟；(i)n是 1 或2;(J)R7是苯基或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其 中每个噻唑基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自 独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6 烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选 被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地 选自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；(k)R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每一个取 代基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选 被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地 选自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；(1) R9a和R9b各自独立地选自氢，Cp6烷基，或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,与它们所 连接到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或完全不饱和的5-8元单环，其中所述单环任选 地包含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中其余单环成员是碳原子；其中所述单 环任选在任何碳原子上被1或2个取代基取代，每一个取代基独立地选自卤素、C^6烷基、羟 基或氧代；(m) R10是Cp6烷基或C3_7环烷基；(n) R11是Cp6烷基或C3_7环烷基；(ο) R12 是氢或 Cp6 烷基；(ρ) R13 是 Cp6 烷基；(q)Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基。本发明的一种实施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中一种或多种以下限制适用(a) R1是二价链，其选自
原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化 合物的吲哚环的氮原子连接到分子的其余部分；(b)a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1 所连接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子Ni、C6、C7和C7'形成的大环具有 14-16个成员原子；(c)每个平行短划线(由
表示的)代表任选的双键；(d) R2是氢或Ch烷基；(e) R3是环戊基或环己基；(f) X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；(g) R5a和R5b各自独立地选自氢；Ch烷基；卤素Ch烷基；(h) R6是氢、Cp6烷基或氟；(i)n是 1 或2;(j)R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被1、2或3 个取代基取代的，每一个取代基独立地选自卤素；氰基；硝基；C1^烷基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR 10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被1或2个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、 三氟甲基、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基和-c( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的 Het,每一个取代基独立地选自氧代、C1^6烷基磺酰基和Cp6烷基；(k)R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基取代，每一个取代 基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任选被1或2个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地 选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代 基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；(1) R9a和R9b各自独立地选自氢或Cp6烷基；(m) R12 是氢或 Cp6 烷基；(n) R13 是。卜6 烷基；(O)Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基。本发明的一种实施方案涉及式(I)，(I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中一种或多种以下限制适用(a) R1是二价链，其选自
其中，携带R5a和R5b取代基的碳原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化 合物的吲哚环的氮原子连接到分子的其余部分；(b) a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1 所连接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子Ni、C6、C7和C7'形成的大环具有 14-16个成员原子；(c)每个平行短划线(由_表示的)代表任选的双键；(d) R2 是氢；(e) R3是环己基；(f) X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；(g)R5lP R5b各自独立地选自氢；C^2烷基；三氟甲基；(h) R6是氢或氟；(i)n是 1;(j)R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被1或2个取 代基取代的，每一个取代基独立地选自卤素；硝基；CV6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；任选被 1 或 2 个取 代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、CV6烷基和CV6烷氧基；和任选 被Cp6烷基磺酰基取代的Het ；(k) R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基取代，每一个取代基独 立地选自卤素；硝基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任选 被卤素取代的苯基；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代或
(V6烷基磺酰基；(1) R9a和R9b各自独立地选自氢或Ch烷基；(m) R12 是氢或 Cp6 烷基；(n) R13 是 Cp6 烷基;(O)Het是吡咯烷基，吗啉基，或哌嗪基。本发明的一种实施方案涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化合物， 其中R9a和R9b,与它们所连接到的氮一起，形成吗啉-4-基，2-氧-吡咯烷基，吡咯烷基，哌 啶基，或哌嗪基。本发明的一种实施方案涉及式(I), (I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中a是0或l，b是1或2，g是0或1，和h是1或2:本发明的一种实施方案涉及式(I), (I), (II)，(III)，(IV)的或其任何子集的化 合物，其中a是l，b是2，g是0或1，和h是1或2:式(I)，(II)，(III)，或(IV)的化合物的特别的子集是由以下结构式(ΙΙ-a)， (III-a), (IV-a), (II_b)，(III_b)，(IV_b)例如(II_aa)，(ΙΙΙ-aa)，(IV_aa)，(II_bb)， (III-bb)，(IV-bb), (II-bbb)，(III-bbb)，(IV-bbb)表示的那些 其中平行短划线，a, b，g，h，R3，R5a, R5b，R6，R7，X，n，和R8，在合适的情况下，具有与
上文所限定的或者在本文中所说明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含义。平行短划线可以是双键。当这样的双键存在于式⑴的化合物或式⑴的化合物 的任何子集中，其可以是顺式或反式构型。优选地，这样的双键是顺式构型，如以下式(II-Ia)，(ΙΙΙ-la)，(IV-Ia)，(II-Ib)， (ΙΙΙ-lb), (IV-Ib)中所述的。本发明的化合物的实例具有式(ΙΙ-lal)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)，(III-Ibl)，(IV-Ibl), (II_lb2)，(III_lb2)，(IV_lb2)。
R7
N HN 丨
γ
N
R与
HN
O'
R7
N
NH
N
R3
/ ν —~ O
OO . \>'、 /\S/N, H
a
18
其中a，b，g，h，R3，n, R6，R7, X和R8，在合适的情况下，具有与上文所限定的或者在 本文中所说明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含义。单键可以代替式(I)的化合物或式(I)的任何子集的化合物的大环中的双键存 在，如以下式(II_2a)、(III-2a)、(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)，(IV_2b)，如式(II_2al)， (III-2al)，(IV-2al), (II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)化合物中所述的。
其中a，b，g，h，R3，n, R6，R7, X和R8，在合适的情况下，具有与上文所限定的或者在 本文中所说明的式(I)的化合物的任何子集中的相同的含义。本发明的实施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a),(IV-a), (ΙΙ-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV_aa)， (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb) , (ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链#、-((= 0)-冊-部分和吲哚环的氮和碳原子附丄6、07和07'形成的大环具有14-16个成员原子。本发明的实施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (Il—lbl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R2是氢或Ch烷基。本发明的实施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b)， (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb), (II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R3是环戊基或环己基。本发明的实施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b)， (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb)，(ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb), (II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (ΙΙ — lb)， (III-Ib)， (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)，或其任何子 集，其中R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被1、2或3个取代基 取代的，每一个取代基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C(= 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、 氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C ( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个 取代基独立地选自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；其中R9a和R9b各自独立地选自氢，CV6 烷基，或芳基CV6烷基；或R9a和R9b,与它们所连接到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或 完全不饱和的5-8元单环，其中所述单环任选地包含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子， 并且其中其余单环成员是碳原子；其中所述单环任选在任何碳原子上被1或2个取代基取 代，每一个取代基独立地选自卤素、CV6烷基、羟基或氧代；Rki是CV6烷基或C3_7环烷基；R11 是Cp6烷基或C3_7环烷基；R12是氢或Cp6烷基；R13是Cp6烷基；和Het是吡咯烷基，哌啶基， 吗啉基，或哌嗪基。
23
本发明的实施方案涉及以下化合物，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(II-a), (III-a), (IV-a), (II-b), (III-b), (IV_b)， (II-aa), (ΙΙΙ—aa)， (IV_aa)， (II_bb)， (ΙΙΙ—bb)， (IV-bb) , (II-bbb) , (ΙΙΙ-bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia) , (III-Ia) , (IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial)，(III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II-lb2), (III-lb2), (IV_lb2)，(II_2a)，(III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)， (IV-2b), (II-2al), (III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)or (IV_2bl)，或其任何 子集，其中R8是氢或苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每一个取代 基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选 被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和-C ( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选 自氧代、CV6烷基磺酰基和Cp6烷基；其中R9a和R9b各自独立地选自氢，Cp6烷基，或芳基CV6 烷基；或R9a和R9b,与它们所连接到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或完全不饱和的5-8 元单环，其中所述单环任选地包含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中其余单环 成员是碳原子；其中所述单环任选在任何碳原子上被1或2个取代基取代，每一个取代基独 立地选自卤素、CV6烷基、羟基或氧代；Rw是CV6烷基或C3_7环烷基；R11是Cp6烷基或C3_7环 烷基；R12是氢或Cp6烷基；R13是Cp6烷基；和Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基。根据一种实施方案，本发明提供具有以下结构式之一的化合物(I)，(II)，(III)， (IV), (II-a), (III-a), (IV-a), (II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II-aa), (III-aa), (IV_aa)， (Il-bb), (III-bb), (IV-bb) , (II-bbb), (ΙΙΙ—bbb)，(IV—bbb)，(II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib)，(III-Ib)，(IV-Ib) , (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV_2a)， (II-2b), (III-2b), (IV_2b)， (II_2al)， (III_2al)， (IV_2al)， (II_2bl)， (III_2bl)或 (IV-2bl)，其中R3是环戊基或环己基；X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-； R5a和R5b氢；C1^2烷基；卤素Ch烷基；R6是氢、Cp6烷基或氟；η是 1 或2;R7是苯基或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其中每个噻唑 基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自独立地选自卤素； 氰基；硝基；C1^6 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13 ；-C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC (= 0)R13 ；-NR9aC( = 0)-CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被 1、2 或 3 个取代基取代 的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、Cp6烷基磺酰 基和 C1-6焼基；R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每一个取代 基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0)R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、 CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地 选自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自独立地选自氢，CV6烷基，或芳基。烷基；或R9a和R9b,与它们所连 接到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或完全不饱和的5-8元单环，其中所述单环任选地 包含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中其余单环成员是碳原子；其中所述单环 任选在任何碳原子上被1或2个取代基取代，每一个取代基独立地选自卤素、C^6烷基、羟基 或氧代；R10是Cp6烷基或C3_7环烷基；R11是Cp6烷基或C3_7环烷基；R12是氢或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基。根据另一种实施方案，本发明提供具有以下结构式之一的化合物(1)，(II)， (III), (IV), (II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II-bb), (III-bb), (IV-bb), (II-bbb) , (III-bbb) , (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia)，(IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV-2a), (II-2b), (III_2b)，(IV-2b), (II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)， (III-2bl)或(IV-2bl)，其中R3是环戊基或环己基；X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5IPR5b各自独立地选自氢；甲基，乙基；三氟甲基；R6是氢，Ch烷基，或氟；η是 1 或2;R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被1或2个取代基 取代的，每一个取代基独立地选自卤素；氰基；硝基；Cp6烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C(= 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SR10 ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；任选被1或2个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰 基、Cp6烷基、CV6烷氧基和_C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个 取代基独立地选自氧代、C1^6烷基磺酰基和Cp6烷基；R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基取代，每一个取代基 独立地选自卤素；氰基；硝基；烷基；-OR12 ;-C( = 0)0R12;-C( = 0)R13;-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任选被1或2个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地 选自卤素、三氟甲基、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基和-C( = 0) NR9aR9b ；和任选被1或2个取代 基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、CV6烷基磺酰基和CV6烷基；R9a和R9b各自独立地选自氢或Cp6烷基；R12是氢或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；
Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基。根据另一种实施方案，本发明提供具有以下结构式之一的化合物(1)，(II)，
(III),(IV), (II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)， (IV-aa), (II-bb), (III-bb), (IV-bb), (II-bbb) , (III-bbb) , (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia)，(IV-Ia) , (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial), (II-Ibl)， (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV-2a), (II-2b), (III_2b)，(IV_2b)，(II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)， (III-2bl)或(IV-2bl)，其中R3是环己基；X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5IPR5b各自独立地选自氢；甲基，乙基；或三氟甲基；R6是氢或氟；η是 1;R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被1或2个取代 基取代的，每一个取代基独立地选自卤素；硝基；C1^烷基；-OR12 ；-C( = 0)0R12 ；-C( = 0) R13 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；任选被 1 或 2 个取 代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、CV6烷基和CV6烷氧基；任选被 CV6烷基磺酰基取代的Het ；R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基取代，每一个取代基独立 地选自卤素；硝基；-OR12 ；-C( = 0) OR12 ；-C( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；任选被 卤素取代的苯基；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代或
(V6烷基磺酰基；R9a和R9b各自独立地选自氢或Cp6烷基；R12是氢或Cp6烷基；R13 是 Cp6 烷基；Het是吡咯烷基，吗啉基，或哌嗪基。根据一种实施方案，本发明提供具有以下结构式之一的化合物(I)，(II)，(III)，
(IV),(II-a), (III-a), (IV_a)，(II_b)，(III_b)，(IV_b)，(II_aa)，(ΙΙΙ—aa)，(IV-aa), (II-bb)，(III-bb)，(IV-bb) , (II-bbb), (III-bbb), (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib)，(III-Ib)，(IV-Ib), (II-Ial), (III-Ial), (IV-Ial) , (II-Ibl), (III-Ibl)， (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV_lb2)， (II_2a)， (III_2a)， (IV_2a)， (II-2b), (III-2b), (IV_2b)，(II_2al)，(III_2al)，(IV_2al)，(II_2bl)，(III_2bl)或 (IV-2bl)，其中X 选自-CR5aR5b-或-NR5a-；R5a和R5b各自独立地选自氢；甲基，或三氟甲基；η是 1;R6选自氢或氟；R7是苯基或噻唑基，其中所述苯基和噻唑基各自独立地是任选被一或两个，优选 地两个取代基取代的，每一个取代基独立地选自卤素；硝基；C^6烷基；-OR12 ；任选被一个、两个或三个卤素取代基取代的苯基；R8是氢，或苯基，其中所述苯基任选地被一或两个，优选地两个取代基取代，每一 个取代基独立地选自卤素；硝基；C"烷基；-OR12 ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0)R13 ；任选被卤素取 代的苯基；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代，和CV3烷基
磺酰基；R9a和R9b各自独立地选自氢或C"烷基；R12是氢或Cp3烷基；R13 是 Ch 烷基；Het是吡咯烷基，吗啉基，或哌嗪基。应将理解的是，式(I),(II)，(III)，(IV)，(II_a)，(ΙΙΙ-a)，(IV-a), (II_b)， (III-b), (IV-b), (II-aa), (ΙΙΙ—aa)，(IV_aa)，(II_bb)，(ΙΙΙ—bb)，(IV-bb), (Il—bbb)， (III-bbb), (IV-bbb) , (II-Ia), (III-Ia), (IV-Ia), (II-Ib), (III-Ib), (IV-Ib), (II-Ial)， (III-Ial)， (IV-Ial), (II-Ibl), (III-Ibl), (IV-Ibl), (II_lb2)， (III_lb2)， (IV-lb2) , (II-2a), (III_2a)，(IV_2a)，(II_2b)，(III_2b)，(IV_2b)，(II_2al)， (III-2al), (IV-2al), (II_2bl)，(III_2bl)或(IV_2bl)的化合物的以上限定的子集以及 本文中限定的任何其它子集，是指还包括这样的化合物的任何N-氧化物，盐，季铵类，金属 络合物和立体化学异构形式。又一个实施方案涉及式(V)的化合物，其中一种或多种以下限制适用(a) R1是下式的二价链 其中连接点是如上所定义的； (b) R3是环己基；(c) R6 是氢；(d) R6a是卤素或氢。一个实施方案涉及式(I)的化合物或其任何子集，其中R1是下式的二价链
并且其中一种或多种以下限制适用
(a)X 是 NH 或 CH2 ；
(b)g是1;
(c)h是 2 ；
(d)R2是Cy烷基，优选地甲基；
(e)R3是环己基；
(f)R4是选自以下的基团
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优选地选自以下的基团 另一实施方案涉及式(I)的化合物或其任何子集，其中R4是苯基、对甲氧基-苯 基或对卤苯基。制备式(I)的化合物式(I)的化合物和其盐与立体异构体，其中R1是二价链 其中携带R5a和R5b取代基的碳原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分， 并且乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化合物的吲哚环的氮原子连接到分子的其余部分；a和b的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1所连接到的_C(= 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成的大环具有14-17个成员原子； 和平行短划线(由_表示的)代表任选的双键；可以根据以下所描述的方案I来制备，其中i是整数，其等于a+Ι，而b、R3和R4具 有与上文所限定的相同的含义。 方案1式⑶的化合物即3-取代的吲哚可以通过C4_7环烷酮与式㈧的吲哚的缩合随 后还原获得。C4_7环烷酮是R3取代基的前体C4_7环烷基，如对于式(I)的化合物或其任何 子集限定的。C4_7环烷酮与式㈧的吲哚的缩合可以在合适的溶剂如甲醇或乙醇中在碱如甲醇 钠或叔丁醇钾的存在下进行。C4_7环烷酮，一旦被引入式(B)的化合物，连接到吲哚，作为 C4_7环烯基。C4_7环烷酮与式㈧的化合物是市售可得的。在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF 或其混合物中使用合适的催化剂(Pd(OH)2/C)，并且通过施加在大气压力与SOpsi之间的压 力，可以实现C4_7环烯基部分中的双键的还原。通过标准程序式⑶的化合物中的酸的酯化形成式(C)的化合物。酸的酯化的标 准程序是本领域技术人员已知的并且尤其包括在酸/甲醇溶液中添加亚硫酰氯，或者在酸 如硫酸的存在下添加甲醇。在合适的溶剂如THF、氯仿、二氯甲烷或四氯化碳中，通过用溴化剂如溴或三溴吡 啶溴化式(C)的吲哚，可以获得式(D)的化合物。在钯衍生物的存在下在20°C -100°C，在合适的溶剂如乙醇、水、乙腈、甲苯或其混 合物中，通过式⑶的2-溴吲哚和携带R4基团的硼酸衍生物(包括酯衍生物)之间的钯 偶联反应可以获得式(I-al)的化合物。在合适的溶剂如DMF、THF、乙腈等的存在下，在碱如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等的存 在下，使用卤乙酸酯(haloacetate)衍生物，通过在式(I_al)的吲哚的1位烷基化可以获得式(I_a2)的化合物。式(I-a3)的化合物可以，通过在酸性介质中对式(I_a2)的化合物进行水解， 或者，在极性溶剂如水，醇如甲醇或乙醇，THF或其混合物中，使用氢氧化物，例如LiOH或 NaOH，通过皂化，来获得。如方案I所示，从中间体(I_a3)开始，其与烯基胺(I_a4)反应，通过酰胺形成反 应，可以制备式(I_a5)的化合物。使用标准程序如用于在肽合成中偶联氨基酸的那些，可以进行酰胺键的形成。后 者包括一个反应物的羧基与另一个反应物的氨基的脱水偶联而形成连接酰胺键。通过在偶 联剂的存在下使原料反应或者通过将羧基官能度转化为活性形式如活性的酯、混合酸酐或 羧基酰基氯或溴，可以进行酰胺键形成。这样的偶联反应和其中所用的试剂的概述可见于 关于肽化学的普通教科书中，例如，M. Bodanszky，“ Peptide Chemistry"，2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).使用酰胺键形成的偶联反应的实例包括叠氮化物方法、混合含碳_羧酸酸酐(氯 甲酸异丁酯)方法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性的碳二亚胺 如N-乙基-N' _[3-( 二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)方法、活性酯方法(例如对硝基苯基、 对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基丁二酰亚氨基和相似的酯)，Woodward试 剂K-方法、1，1_羰二咪唑(⑶I或N，N'-羰二咪唑)方法、磷试剂或氧化还原法。这些方 法中的一些可以通过添加合适的催化剂来增强，例如，在碳二亚胺方法中通过添加ι-羟基 苯并三唑或者4-DMAP。其它偶联剂是(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)六氟磷酸 鳞，单独地或者在1-羟基-苯并三唑或4-DMAP的存在下；或2-(1Η-苯并三唑-1-基)-N， N, N' ,N'-四甲基四氟硼酸脲鐺或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基 六氟磷酸脲鐺。这些偶联反应可以在溶液(液相)或固相中进行。使用N-乙氧基羰基-2-乙基-氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁氧基羰 基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)，进行优选的酰胺键形成。不同于传统的酸酐程序， EEDQ和IIDQ不需要碱，也不需要低反应温度。一般地，该程序包括在有机溶剂中使等摩尔 量的羧基和胺组分反应(可以使用各种溶剂)。然后过量添加EEDQ或IIDQ并且在室温下 搅拌混合物。偶联反应优选地在惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，偶极非质子溶剂如 乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，DMS0，HMPT，醚如四氢呋喃(THF)中进行。在许多情况中，偶联反应在合适的碱如叔胺，例如三乙胺，二异丙基乙胺(DIPEA)， N-甲基-吗啉，N-甲基吡咯烷，4-DMAP或1，8-二氮杂二环[5. 4.0] i^一碳_7_烯(DBU)的 存在下进行。反应温度可以是0°C -50°C，反应时间可以是15分钟至24小时。大环即式(I-a)的化合物的形成可以在合适的金属催化剂如Ru基催化剂(由以 下文献报道)例如Hoveyda-Grubbs催化剂的存在下通过烯烃复分解(metathesis)反应进 行Miller，S. J. , Blackwel 1, H. Ε. , Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 118，(1996)，9606-9614 ； Kingsbury, J. S. , Harrity, J. P. Α. , Bonitatebus, P. J. , Hoveyda, Α. H. , J. Am. Chem. Soc. 121，(1999)，791-799 ；和 Huang et al. , J. Am. Chem. Soc. 121，(1999)，2674-2678。可以使用空气稳定的钌催化剂如双(三环己基膦)-3-苯基-IH-茚-1-亚基氯化 钌(Neolyst Ml )或双(三环己基膦)_[(苯基硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)。可以使用的其它催化剂是Grubbs第一和第二代催化剂，分别即，苯亚甲基-双(三环己基膦)二 氯钌和(1，3_双(2，4，6_三甲基苯基)-2_四氢咪唑亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基 膦)钌。特别令人感兴趣的是Hoveyda-Grubbs第一和第二代催化剂，其分别是二氯(o_异 丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)-钌(II)和1，3_双(2，4，6_三甲基苯基)-2_咪唑烷 亚基)二氯-(ο-异丙氧基苯基亚甲基)钌。此外，含其它过渡金属如Mo的其它催化剂可 以用于该反应。该复分解反应可以在合适的溶剂例如醚，例如THF，二氧己环；卤代烃，例如二氯 甲烷，CHCl3,1，2_ 二氯乙烷等，烃，例如甲苯中进行。这些反应在提高的温度下在氮气气氛 下进行。或者，使用稀释条件通过偶联二酸(I_a3)与二胺可以获得式(I_a)的化合物。在一种实施方案中，根据方案II可以制备式(III-Ia)的化合物，如下所述，其中 i是等于a+Ι的整数，和b，η, R3，R6和R8具有与上文所限定的相同的含义。 方案II^(±.71% II Φ, itil Mitsunobu B.M (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28 ； Rano et al. ,Tetrahedron Lett. ,1995,36,22,3779-3792 ；Krchnak et al. ,Tetrahedron Lett. ,1995,36,5,6193-6196 ；Richter et al. , Tetrahedron Lett.，1994，35，27， 4705-4706)，式(ΙΙΙ-al)的化合物与式(III_a2)的化合物反应从而获得式(III_a3)的化 合物。该反应包括在三苯膦或三(叔丁基)膦和活性剂如偶氮二羧酸二烷基酯，例如偶氮 二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等的存在下用中间体(III-a2)处理中间体(ΙΙΙ-al)。用于该反应的合适的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)，反应 温度可以是_20°C至+50°C。或者，在合适的溶剂如DMF、THF或乙腈的存在下，通过用碱如碳酸钾、碳酸铯、氢 化钠或叔丁醇钾的烷基化，通过式(ΙΙΙ-al)的化合物与式(III-a2)的卤代衍生物，即，如 下所示的式(E)的化合物，其中Z是卤素，进行反应可以形成式(III-a3)的化合物。 式(III-a4)的化合物可以，通过在酸性介质中对式(III-a3)的化合物进行水解， 或者，在极性溶剂如水，醇如甲醇或乙醇，THF或其混合物中，使用氢氧化物，例如LiOH或 NaOH，通过皂化，来获得。如方案II所示，从中间体(III-a4)开始，其与烯基胺(I_a4)反应，通过酰胺形成 反应，可以制备式(III-a5)的化合物。使用标准程序如用于在肽合成中偶联氨基酸的那些(如以上对于方案I所述的)， 可以进行酰胺键的形成。如以上对于形成式(I-a)的大环所报道的，在合适的金属催化剂如例如Ru基催化 剂的存在下，通过烯烃复分解(metathesis)反应可以进行大环即式(Ill-la)的化合物的 形成。或者，使用稀释条件通过偶联二酸(III-a4)与二胺可以获得式(III-Ia)的化合 物。式(ΙΙΙ-al)的化合物可以根据方案III中所述的程序来形成，其中R3和R6具有 与上文所限定的相同的含义并且PG是合适的保护基。 方案III在合适的溶剂如乙醇、水、乙腈、甲苯或其混合物中，在20°C -100°C，在钯衍生物 的存在下，通过式⑶的2-溴吲哚和携带R6-取代的苯基的硼酸衍生物(包括酯衍生物)之 间的钯偶联反应，可以获得式(III-a7)的化合物。R6-取代的苯基是任选受保护的，如方案 III中所述，其中PG是羟基-保护基。羟基可以被保护为苄基或取代的苄基醚，例如4-甲氧基苄基醚，苯甲酰基或取代的苯甲酰基酯，例如4-硝基苯甲酰基酯，或者用三烷基甲硅 烷基(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保护。可以使用的其它合适的保护 基例如列于以下文献中:Greene, “ ProtectiveGroups in Organic Chemistry“ , John Wiley & Sons, New York(1999)and" The Peptides :Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, NewYork(1987)。在合适的溶剂如DMF、THF、乙腈等的存在下，在碱如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等的存 在下，使用卤乙酸酯(haloacetate)衍生物，通过在式(III-a7)的吲哚的1位烷基化可以 获得式(ΙΙΙ-aS)的化合物。通过在催化剂如Pd/C的存在下在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF或其混合物等 中使用加氢作用，并且通过施加在大气压力与SOpsi之间的压力，通过去屏蔽或去保护式 (ΙΙΙ-aS)的化合物中的羟基，可以获得式(ΙΙΙ-al)的化合物。可以使用本领域已知的其它 去屏蔽或去保护方法。在本发明的一个实施方案中，在式(III-a2)的化合物中 η是 1;R8是被一个Het取代的苯基，所述Het任选被1或2个取代基取代，所述取代基独 立地选自氧代、C1^6烷基磺酰基和CV6烷基；并且所述苯基同样任选被1或2个R15取代基 取代；R15 是卤素；氰基；硝基；C1^ 烷基；-OR12 ；-C ( = 0) OR12 ；-C ( = 0) R13「C ( = 0) NR9aR9b ；-NR9aR9b ；-NR9aC ( = 0) R13 ；-NR9aC ( = 0) -CH2-NR9aR9b ；-SRiq ；-SO2R11 ；-SO2NR9aR9b ；或任 选被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1^6烷基和 CV6烷氧基；Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基，和R9a，R9b, R10, R11, R12和R13，具有与上文所限定的相同的含义。式(III-a2)的化合物的实例，如式(J)的化合物，可以根据方案IV中所述的程序 制备，其中R15具有与上文所限定的相同的含义，Y是卤素，和Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉 基，或哌嗪基，其中Het任选地被氧代、C1^6烷基磺酰基或Cp6烷基取代。 方案IV将任选被取代的Het基团引入式(G)的化合物得到苯甲酸衍生物(H)可以通过在 合适的溶剂如DMF，THF或乙腈中，任选地在碱存在下，用亲核胺的2-卤代苯甲酸衍生物(G) 的芳族亲核取代来进行。明显地，亲核胺是指任选被取代的Het基团。式(G)的化合物是市售可得的。Y是式(G)的化合物中的卤代取代基。Het化合物，其可以是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或哌嗪基，并且任选地被氧代、 (V6烷基磺酰基或(V6烷基取代，也是市售可得的。式(H)的化合物的酸然后被酯化以便产生式⑷的化合物。酯化可以根据本领域 技术人员已知的多种方法进行，尤其包括，在合适的溶剂如DMF，THF或乙腈中在碱存在下 使用甲基碘。式(J)的化合物，其是式(III-a2)的化合物的特别的实施方案，然后可以通过在 合适的溶剂如THF中使用氢化物如LiAlH4的式⑷的酯的还原来获得。或者，化合物(G)可以首先被酯化以产生例如甲酯衍生物，然后引入Het基团。此 外，在转化(K)至(J)前，当R15是硝基时，可以进行催化加氢以便得到式(K)的化合物，其
中R15是氨基。这些氨基可以进一步转化为NR9aR9b基团。其中大环不包含双键的式(I)的化合物即例如式(II_2a)、(III-2a)、(IV_2a)的 化合物，可以由式(I-a)的化合物通过双键还原来制备。通过在贵金属催化剂，例如Pt，Pd， Rh，Ru或Raney镍的存在下用氢气进行催化加氢，可以进行这种还原。令人感兴趣的是Rh/ 氧化铝。加氢反应优选地在溶剂如，例如醇如甲醇，乙醇或醚如THF或其混合物中进行。水 可以被添加到这些溶剂或溶剂混合物中。制备本发明的化合物的备选方法包括如以下方案V中所描述的程序，其中i是等 于a+Ι的整数，和R3，b，和R4具有与上文所限定的相同的含义。 方案V通过如以上对于式(I_a2)的化合物所述的烷基化程序，可以由中间体⑶获得式 (I-a6)的化合物。式(I-a6)的化合物然后进行在酸性介质中的水解或者皂化，如对于式(I_a2)的 化合物所述的，以便形成式(I_a7)的化合物。式(I-a8)的化合物可以通过中间体(I_a7)与烯基胺(I_a4)反应通过酰胺形成 反应来制备，如对于式(I_a5)的化合物所述的。然后进行通过烯烃复分解(metathesis)反应的环闭合以便产生式(I_a9)的化合 物，其然后与携带R4基团的硼酸衍生物(包括酯衍生物)反应，根据对以上式(I-al)的化 合物所述的程序。然后获得式(I-a)的化合物。在一种实施方案中，根据方案VI可以制备式(III-Ia)的化合物，如下所述，其中 i是等于a+Ι的整数，和R3，b，η, R6，PG和R8具有与上文所限定的相同的含义。
35 方案VI按照以上对于式(III-a7)的化合物所述的程序，使式(I_a9)的化合物与携带 R6-取代的苯基的硼酸衍生物(包括酯衍生物)反应。然后获得式(III-a9)的化合物。在式(III-a9)的化合物中的羟基的去屏蔽或脱保护获得式(ΙΙΙ-alO)的化合物， 其然后分别通过Mitsimobu或烷基化反应偶联到中间体(III-a2)或(E)，如上所述。然后 获得式(III-Ia)的化合物。 式⑴的化合物和其盐和立体异构体，其中R1是二价链-X
。其中，携
带R5a* R5b取代基的碳原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的 碳原子通过式(I)的化合物的吲哚环的氮原子连接到分子的其余部分；h和g中的每一个独立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1所连接到的_C(= 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和碳原子m、C6、C7和C7'形成的大环具有14-17个成员原子；可以根据方案VII来制备，如下所述，其中R3，R4，和X具有与上文所限定的相同的含义。 方案VII如方案VII所述，可以获得磺酰胺化合物(I-b)。式(I-alO)的化合物，可以通过乙酸甲基酯部分的区域选择性(regioselective) 分裂，例如通过在低温，如0°C的皂化，由中间体(I_a2)获得。式(I-al2)的化合物可以通过中间体(I-alO)与烯基胺(I_all)的反应，如上对 于式(I_a5)的化合物所述的，通过酰胺形成反应来制备。式(I-al2)的化合物然后进行在酸性介质中的水解或者皂化，如对于式(I_a3)的 化合物所述的，以便形成式(I_al3)的化合物。式(I-al5)的化合物可以通过在偶联剂，如EDCI的存在下，在DMAP的存在下，中 间体(I_al3)与磺酰胺(I_al4)的偶联获得。然后进行通过烯烃复分解(metathesis)反应的环闭合以便产生式(I_b)的化合 物。式⑴的化合物可以彼此转化，按照本领域已知的官能团转化反应。例如，氨基可 以被N-烷基化，硝基还原为氨基，卤素原子可以交换为另一卤素。在上述的方案⑴中，式(L)的中间体可以用作代替式⑶的中间体的备选物。
这种化合物(L)可以如US2007270405 Al所述进行合成。当使用所述式(D)的中间体的备
选物时，如方案⑴，(II)，(III)，(V)和(VII)所述的中间体(I-al)，(I_a2)，(III-al),
(III-a3), (III-a7), (III-a8), (I_a6)，(I-alO)和(I_al2)中的甲酯替换为叔丁基基团。
对于这种叔丁基酯基的随后的水解来说，可以使用酸性条件，例如TFA/DCM，或者HCl/异丙醇或者另一合适的有机溶剂。
在方案(VIII)和(IX)中，基团A被定义为包括在二价链R1的羰基和磺酰基之间 的链，如以下所示的。 这样的形成酰基磺酰胺的二价链通常如下所述 用于合成带有上述酰基磺酰胺链的式(I)的化合物的示意性概述在方案(VIII) 中给出。该方法起源于式(I_al6)的化合物，其中Ra和Rb可以是甲基或叔丁基基团，前提 是化合物(I_al6)仅仅具有一个叔丁基基团(如果Ra是叔丁基那么Rb是甲基，和反之亦 然)并且R3和R4具有与上文或者本文中所说明的式(I)的化合物的任何子集中所限定的 相同的含义。式I-al7的化合物可以在碱性条件下，使用氢氧化物如LiOH或NaOH，在极性溶剂 如水，醇如甲醇或乙醇，四氢呋喃(THF)或其混合物中，和在低温，例如0°C，通过带有Ra基 团的酯的区域选择性(regioselective)水解来制备。当Ra是甲基时，可以使用这种方法。 带有Ra基团的酯的区域选择性(regioselective)水解还可以在酸性条件下进行，当Ra是 叔丁基基团时，例如，使用例如HCl/合适的有机溶剂如异丙醇或TFA/DCM。式PG-A-H的单保护的双官能源的试剂，然后可以偶联到化合物I_al7的羧酸而形 成酰胺键，获得化合物I_al8。如本文中使用的“PG”是合适的胺保护基，选自本领域已知的 那些。优选地PG是叔丁氧羰基(Boc)保护基或2-硝基苯磺酰基(nosyl)基团。使用标准程序如用于在肽合成中偶联氨基酸的那些，可以进行酰胺键的形成。后 者包括一个反应物的羧基与另一个反应物的氨基的脱水偶联而形成连接酰胺键。通过在偶 联剂的存在下使原料反应或者通过将羧基官能度转化为活性形式如活性的酯、混合酸酐或 羧基酰基氯或溴，可以进行酰胺键形成。这样的偶联反应和其中所用的试剂的概述可见于 关于肽化学的普通教科书中，例如，M. Bodanszky，“ Peptide Chemistry 〃，2ndrev. ed.， Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).使用酰胺键形成的偶联反应的实例包括叠氮化物方法、混合含碳_羧酸酸酐(氯 甲酸异丁酯)方法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或水溶 性的碳二亚胺如N-乙基-N' _[3-( 二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC))方法、活性酯方 法(例如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基丁二酰亚氨基和相 似的酯)、Woodward试剂K-方法、1，1_羰二咪唑(⑶I或N，N'-羰二咪唑)方法、磷试剂 或氧化还原法。这些方法中的一些可以通过添加合适的催化剂来增强，例如，在碳二亚胺方 法中通过添加1-羟基苯并三唑或者4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)。其它偶联剂是(苯并三 唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)六氟磷酸鳞，单独地或者在1-羟基-苯并三唑或4-DMAP 的存在下；或2-(1Η-苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲基四氟硼酸脲鐺或0-(7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基六氟磷酸脲鐺。这些偶联反应可以在溶液(液 相)或固相中进行。偶联反应优选地在惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷(DCM)，氯仿，偶极非质子溶 剂如乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，DMS0，HMPT，醚如四氢呋喃(THF)中进行。在许多情况中，偶联反应合适的碱如叔胺，例如三乙胺，二异丙基乙胺(DIPEA)， N-甲基-吗啉，N-甲基吡咯烷，4-DMAP或1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] i^一碳_7_烯(DBU)的 存在下进行。反应温度可以是0°C -50°C，反应时间可以是15分钟至24小时。按照本领域已知的方法进行保护基的脱除可以获得化合物I_al9。这些方法包括 当PG是Boc-保护基时，化合物I-al8与三氟乙酸(TFA)在合适的溶剂如DCM中的反应，或 者当PG是nosyl时，化合物I_al8与硫醇如巯基乙酸或苯硫酚在溶液中或在固相中在碱如 碳酸铯或LiOH存在下在合适的溶剂，如DMF、THF中的反应。
化合物I-al9然后在合适的溶剂，例如二氧己环中，在加热条件下，例如100°C，与 磺酰胺反应。这种反应可以在微波辐照下发生并且产生化合物I_a20。引入磺酰胺部分的 另一方法可以是在合适的碱，如三乙胺，DIPEA，或吡啶的存在下，在合适的溶剂，如氯化溶 剂如同DCM，或DMF，THF中，化合物I_al8与氨基磺酰氯的反应。化合物I-a20的酯功能然后可以被水解，使用本领域已知的条件，并且包括如上 所述的在碱性介质中的皂化，产生化合物I_a21。可以需要加热来完成这种反应。当Rb是 叔丁基基团时，还可使用酸性条件，如TFA/DCM或HCl/异丙醇。通过在加热下，在偶联剂，如CDI (其将羧酸基团转化为活性组分酰基咪唑)的存 在下，形成分子内酰基磺酰胺键，通过大环化作用，可以获得带有酰基磺酰胺链的化合物 (I)。这种酰基咪唑然后可以进行提纯，然后添加合适的碱如DBU，以便进行环闭合，后者可 以在加热条件下发生。用于这些反应的溶剂可以包括乙腈或THF。其它偶联剂，如本领域已 知的那些，还可用于实现所述环闭合。方案IX 如方案(IX)中所述的获得化合物I_al9的备选方法可以是在化合物I_al7和对 称的二价链(相比于化合物I_al7过量使用的)之间的酰胺键的形成。如上所述可以合 成这种酰胺键，特别地使用偶联剂如[二甲基氨基_([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基 氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵(HATU)，在碱如DIPEA存在下并且在合适的溶剂如 DCM，DMF，或更优选THF中。如上方案(VIII)中所述，化合物I_al9然后可以反应以便制备 带有酰基磺酰胺链的化合物(I)。 式(I)的化合物，其中R1是
,〈其中，R5a, R5b, a, b，c, d，e, f 和 R2
具有与前述限定的相同含义，可以按照方案(X)来合成，其中B代表以下链中的任一个 方案X 式(I-a22)的化合物，通过用基团B替换基团A类似于方案(VIII)中所述的路线 获得的，可以使用标准程序如以上对于方案(I)所述的用于在肽合成中偶联氨基酸的那些 通过形成分子内的酰胺键来环化。优选地，大环化作用是使用偶联剂如HATU，在碱如DIPEA 存在下，在合适的有机溶剂如DMF、THF、CH3CN或DCM中，在高稀释条件下进行的。那些条件 可以通过向上述试剂的溶液中滴加化合物(I_a22)的溶液而获得。式⑴的化合物，其中R1是二价链 其中R5a，R5b，a，b，g和h具有与先前所定义的相同含义，可以按照本领域已知的方 法如催化加氢，使用例如Pd/c作为催化剂，在合适的溶剂如甲醇，乙醇，THF,乙酸或其混合 物中被还原，而得到式I_2a或I-2b的化合物，其中二价链R1的烯烃被还原成相应的烷烃。式(I)的化合物，按照本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的程 序，可以被转化为相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应可以通常通过式(I)的原料与 合适的有机或无机过氧化物的反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金 属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸， 例如苯过氧羧酸(carboperoxoic acid)或卤素取代的苯过氧羧酸(carboperoxoic acid), 例如3-氯苯-过氧羧酸(carboperoxoic acid)，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧 化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是，例如，水，低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯， 酮，例如2- 丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这样的溶剂的混合物。通过使用本领域已知的程序可以获得式(I)的化合物的纯的立体化学异构形式。 通过物理方法如选择结晶和色谱技术，例如，逆流分配、液相色谱等，可以分离非对应异构 体。式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式获得，后者可以按照本 领域已知的拆分程序彼此分离。式(I)的外消旋化合物，其是足够碱性或酸性的，通过分别 与合适的手性酸、手性碱反应，可以被转化为相应的非对映的盐形式。所述非对映的盐形式 随后例如通过选择性或分级结晶被分离并且对映异构体通过碱或酸而从中被释放。分离 对映体形式的式(I)的化合物的备选方式包括液相色谱，特别地使用手性固定相的液相色 谱。所述纯的立体化学异构形式还可源自于合适的原料的相应纯的立体化学异构形式，条 件是反应立体专一性发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物可以通过立体 特异性的制备方法来合成。这些方法可以有利地使用对映体纯的原料。在进一步的方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的如本文中 所规定的式⑴的化合物，或如本文中所规定的式⑴的化合物的任何子集的化合物，和药学上可接受的载体。在这方面治疗有效量是足以预防地抵抗的量，从而稳定或降低在被感 染的受试者或处于被感染危险的受试者中的病毒感染，和特别地HCV病毒感染。在更进一 步的方面中，本发明涉及一种制备如本文中所规定的药物组合物的方法，其包括紧密混合 药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文中所规定的式(I)的化合物或者如本文中所 规定的式(I)的化合物的任何子集的化合物。因此，本发明的化合物或其任何子集可以被配制成各种用于给药目的的药物形 式。作为合适的组合物，可以援引通常用于全身给药药物的全部组合物。为制备本发明的 药物组合物，有效量的特定的化合物，任选地盐或金属络合物形式的，作为活性成分，与药 学上可接受的载体以紧密混合的方式合并，所述载体可以采取各种形式，这取决于给药所 期望的制剂的形式。在特别适合于口服、直肠给药、经皮给药或通过肠胃外注射的单一剂 型中，这些药物组合物是令人期望的。例如，在制备口服剂型中的组合物中，可以使用任何 通常的药物介质，例如水，二醇，油，醇等，在口服液体制剂的情况下如悬浮液，糖浆，酏剂， 乳液和溶液；或在粉末，丸剂，胶囊，和片剂的情况下，固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂， 粘结剂，崩解剂等。因为其容易给药，片剂和胶囊代表了最有益的口服剂量单元形式，在该 情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外的组合物来说，载体将通常包括无菌水，至少在 很大程度上，然而其它成分，例如，用于有助于溶解度，可以被包括在内。例如可以制备可注 射的溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可 注射的悬浮液，在该情况下，可以使用合适的液体载体，悬浮剂等。还包括固体形式制剂，其 意图在使用之前不久，被转化为液体形式的制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选 地包括穿透提高剂和/或合适的润湿剂，任选地结合以较小比例的任何性质的合适的添加 剂，所述添加剂没有引入对皮肤的显著的有害作用。本发明的化合物还可通过口腔吸入或吹入通过本领域中用于通过这种方式给药 的方法和制剂来给药。因此，一般说来，本发明的化合物可以以溶液、悬浮液或干燥粉末的 形式给药于肺，溶液是优选的。为通过口腔吸入或吹入输送溶液、悬浮液或干燥粉末而开发 的任何系统适于本发明的化合物的给药。因此，本发明还提供一种适应于通过经口腔吸入或吹入给药的药物组合物，其包 括式(I)的化合物和药学上可接受的载体。优选地，本发明的化合物通过溶液的吸入以雾 化(nebulized)或雾化(aerosolized)的剂量给药。特别有益的是以单位剂型的方式配制上述的药物组合物以便容易给药和剂量的 一致性。如本文中使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每一个单 位包含预定数量的活性成分，其适于产生期望的治疗效果，以及所需要的药物载体。这样 的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或糖衣片剂)，胶囊，丸剂，栓剂，粉末袋，糯米纸囊剂 (wafer)，可注射的溶液或悬浮液等，和其分离的多重体(segregated multiples)。式⑴的化合物显示出如以下实验部分中所示的抗病毒性能。一些式⑴的化合 物还已经在体内大鼠模型中进行了测试并且显示出有利的药物动力学性能。特别地，其中 R4是苯基或被取代的苯基的式(I)的化合物显示了良好的药物动力学性能。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染和其相关的疾病包括由HCV及其 他致病的黄热病病毒所引起的那些感染，例如黄热病、登革热(1-4型)，圣路易斯脑炎，日 本脑炎，墨累河谷脑炎，西尼罗河病毒和库京病毒。与HCV有关的疾病包括进行性肝纤维化，导致硬化的炎症和坏死，晚期肝病，和HCC;和对于其它致病的黄热病病毒来说，疾病包 括黄热病，登革热，出血热和脑炎。由于它们的抗病毒性能，特别地它们的抗HCV性能，式(I)的化合物或其任何子 集，它们的N-氧化物，盐，季铵类，金属络合物和立体化学异构形式，可用于治疗经历病毒 感染，特别地HCV感染的个体，以及用于预防这些感染。一般说来，本发明的化合物可用于 治疗感染上病毒，特别地黄热病病毒如HCV的温血动物。本发明的化合物或其任何子集因此可以用作药物。作为药物或治疗方法的所述用 途包括对感染病毒的受试者或者对病毒感染敏感的受试者全身给药用于对抗与病毒感染、 特别地HCV感染有关的状况的有效量。本发明还涉及本发明的化合物或其任何子集在制备用于治疗或预防病毒感染、特 别地HCV感染的药物中的用途。本发明还涉及治疗被病毒感染的或者处于被病毒、特别地被HCV感染危险的温血 动物的方法，所述方法包括给药抗病毒有效量的如本文中所规定的式(I)的化合物，或如 本文中所规定的式(I)的化合物的任何子集的化合物。本发明还涉及如本文中所规定的式(I)的化合物或其任何子集与其它抗HCV药剂 的组合。在联合治疗中先前已知的抗HCV化合物如干扰素-a (IFN_ α )、聚乙二醇化干扰 素-α或利巴韦林和式(I)的化合物的组合可以用作药物。术语“联合治疗”涉及一种产 品，其包含强制性的(a)式⑴的化合物和(b)至少一种其它抗HCV化合物，在治疗HCV感 染中，特别地在治疗具有HCV的感染中，作为用于同时、单独或顺次使用的组合制剂。抗HCV化合物包括选自以下的药剂HCV聚合酶抑制剂，R1626，R7128，MK-0608, VCH759, VCH916, PF-868554 和 GS91-90 ；NM283, JTK109, JTK003, HCV371, HCV086, HCV796, XTL2125, GSK625433, ANA598, IDX184, MK3281, MK1220, A831, A689, ABT333, HCV 蛋白 酶(NS2-NS3和NS3-NS4A)抑制剂，W002/18369的化合物(参见例如第273页，第9-22 行和第 274 页第 4 行至第 276 页第 11 行)，BI-1335, TMC435350, VX-950, SCH 503034， MK70009 和 ITMN-191 ；GS9132, TMC493706, BILN-2065，BMS605339, R7227, VX500, HCV 生 命周期中的其他目标(包括解螺旋酶)的抑制剂，NS5A如BMS790052和金属蛋白酶抑制 剂，ISIS-14803 ；免疫调节药剂如，α-，β-和Y -干扰素，聚乙二醇衍生的干扰素-α化 合物，刺激细胞中干扰素合成的化合物，白细胞间介素，Toll样受体(TLR)激动剂，提高1 型辅助性T细胞响应的发展的化合物，和胸腺素；其他的抗病毒药如利巴韦林，金刚烷胺和 替比夫定(Telbivudine)，内部核糖体输入的抑制剂，广谱的病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂 (例如 US5, 807，876，US6, 498，178，US6, 344，465，US6, 054，472，W097/40028, W098/40381, W000/56331的化合物，和麦考酚酸和其衍生物，和包括但不限于VX-950，VX-497，VX-148和 /或VX-944)；或任何上述的组合。因此，为对抗或治疗HCV感染，式(I)的化合物可以与例如以下的组合来共同给 药干扰素_ α (IFN- α )，聚乙二醇化干扰素-α，利巴韦林或其组合，以及基于对HCV表位， 小干扰RNA (Si RNA)，核糖酶，脱氧核酶，反义RNA，例如NS3蛋白酶，NS3解螺旋酶和NS5B聚 合酶的小分子拮抗剂靶定的抗体的疗法。本发明的组合可以用作药物。因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何子集用于制造可用于在感染HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药物的用途，其 中所述药物用于联合治疗，所述联合治疗优选包括式(I)的化合物和至少一种其它HCV抑 制化合物，例如IFN-α，聚乙二醇化IFN-α或利巴韦林。此外，众所周知大多数感染人类免疫缺陷性病毒I(HIV)的患者也感染HCV，即它 们是HCV/HIV同时感染的。HIV感染不利地影响HCV感染的整个阶段，导致提高的病毒持续 感染和HCV-有关的肝病的加速的发展。反过来，HCV感染可影响HIV感染的管理，这提高 了由抗病毒药物治疗所引起的肝中毒的发生率。本发明因此还涉及式(I)的化合物或其任何子集与抗HIV药剂的组合。此外，作 为药物，可以使用一种或多种另外的抗HIV化合物与式(I)的化合物的组合。术语“联合治疗”还包括一种产品，其包含(a)式⑴的化合物，和(b)抗HIV化 合物，和(c)任选地另一抗HCV化合物，在治疗HCV和HIV感染中，特别地在治疗具有HCV 和HIV的感染中，作为用于同时、单独或顺次使用的组合制剂。因此，本发明还涉及一种产品，其包含(a)式⑴的化合物或其任何子集，和(b) 一种或多种另外的抗HIV化合物，作为在抗HCV和抗HIV治疗中用于同时、单独或顺次使 用的组合制剂。在单个制剂中与药学上可接受的载体一起可以合并不同的药物。所述其 它抗HIV化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒的化合物如苏拉明，喷他脒，胸腺喷丁， 澳粟精胺，葡聚糖(硫酸葡聚糖)，foscarnet-钠(膦甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs)，例如齐多夫定(AZT)，去羟肌苷(ddl)，扎西他滨(ddC)，拉米夫定(3TC)，司他夫定 (d4T)，恩曲他滨(FTC)，阿巴卡韦(ABC)，amdoxovir (DAPD)，elvucitabine (ACH-126，443)， AVX 754((-)-d0TC)，福齐夫定替酯(FZT)，phosphazide, HDP-990003，KP-1461，MIV-210, racivir(PSI-5004), UC-781等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如地拉韦啶(DLV)，依 法韦仑(efavirenz) (EFV)，奈韦拉平(NVP)，dapivirine (TMC120), etravirine (TMC125), rilpivirine(TMC278), DPC-082，(+)-Calanolide A, BILR-355 等；核苷酸逆转录酶抑制 剂(NtRTIs)，例如替诺福韦((R)-PMPA)和富马酸替诺福韦酯(TDF)等；核苷酸-竞争 逆转录酶抑制剂(NcRTls)J^UnNcRTI-I等；转移活化蛋白质的抑制剂如TAT-抑制剂， 例如R0-5-3335，BI-201等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂例如利托那韦(RTV)，沙奎那韦 (SQV)，洛匹那韦(ABT-378或LPV)，茚地那韦(IDV)，安普那韦(VX-478)，TMC126，奈非那 韦(AG-1343)，atazanavir(BMS232，632)，地瑞拉韦(TMC114)，fosamprenavir (GW433908 或 VX-175)， brecanavir(GW-640385， VX-385)， P-1946， PL-337， PL-100，替拉那韦 (PNU-140690), AG-1859，AG-1776，Ro_0334649等；输入抑制剂，其包括融合抑制剂(例 如恩夫韦地(T-20))，连接抑制剂和共同受体抑制物，后者包括CCR5拮抗剂(例如安瑞 维罗(ancriviroc)，CCR5mAb004, maraviroc (UK-427, 857), PRO-140, ΤΑΚ-220，ΤΑΚ-652， vicriviroc (SCH-D，SCH-417, 690))和 CXR4 拮抗剂(例如 AMD-070，KRH-27315)，输入抑制 剂的实例是 PR0-542，TNX-355, BMS-488, 043，BlockAide/CR , FP21399, hNMOl, nonakine, VGV-I ；成熟抑制剂例如是PA-457 ；病毒整合酶的抑制剂例如雷特格韦(MK-0518)， elvitegravir(JTK-303, GS-9137)，BMS-538, 158 ；核酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因疗 法；疫苗；siRNAs ；反义RNAs ；杀微生物剂；锌-手指抑制剂。因此，可以便利地用本发明组合物治疗还遭受与HIV或者甚至其它致病的反向病 毒有关的状况如AIDS，AIDS-有关的综合征(ARC)，进行性全身淋巴结病(PGL)，以及由反向病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介导的痴呆和多发性硬化。组合物可以配制成合适的药物剂型，如上述的剂型。每一活性成分可以单独地配 制并且该制剂可以共同给药或者可以提供一种包含两者和如果期望的话其它活性成分的 制剂。如本文中使用的，术语“组合物”意图包括一种产品，其包括所说明的成分，以及直 接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。如本文中使用的术语“治疗有效量”是指根据本发明，由研究人员、兽医、医学博士 或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人中引出生物学或医学响应(其包括减轻所 治疗的疾病的症状)的活性化合物或组分或药剂的量。因为本发明还涉及包括两种或更多 种药剂的组合，因此，在组合的范围内的“治疗有效量”也是结合在一起的药剂的数量，使得 所结合的效果引出了期望的生物学或医学响应。例如，包括(a)式⑴的化合物和(b)另 一抗HCV药剂的组合物的治疗有效量将是式(I)的化合物的量和其它抗HCV药剂的量，当 结合在一起时，具有治疗有效的结合效果。一般说来，预计抗病毒有效的每日用量将是0. 01mg/kg至500mg/kg体重，更优选 0. lmg/kg至50mg/kg体重。可能合适的是在1天中在合适的时间间隔以2个、3个、4个或 更多个子剂量的形式给药所需的剂量。所述子剂量可以配制成如单位剂型，例如每一单位 剂型包含1至IOOOmg和特别地5至200mg的活性成分。确切的剂量和给药频率取决于所用的特定的式(I)的化合物，被治疗的特定的状 况，被治疗的状况的严重程度，特定患者的年龄、重量、性别、病症程度和一般物理状态以及 个体可能在采取的其它药物治疗，如本领域技术人员众所周知的。此外，显然所述有效的每 日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物 处方的医生的评估。因此，在上文提及的有效的每日用量仅仅是原则。在本发明的一个实施方案中，提供了 一种制品，其包括有效治疗HCV感染或者抑 制HCV的NS5B聚合酶的组合物；和包括标签的包装材料，所述标签指出该组合物可用于治 疗由丙型肝炎病毒造成的感染；其中所述组合物包括式(I)的化合物或其任何子集，或者 如本文中所获的组合。本发明的另一实施方案涉及一种试剂盒(kit)或容器，其包括式(I)的化合物或 其任何子集，其数量有效地用作在测定潜在药物抑制HCVNS5B聚合酶、HCV生长或两者的能 力的测试或分析中的标准物或试剂。本发明的这一方面可将其用于药物研究程序中。本发明的化合物和组合可被用于高_通过量目标_分析物分析如用于测量HCV治 疗中所述组合的功效的那些中。
实施例以下实施例意图举例说明本发明而非对其进行限制。实施例1 合成17-环己基-18-(呋喃-3-基)_1，4，11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16’ 19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(1)。 步骤A.环己酮(18.2g,186mmol)被添加到吲哚 _6_ 羧酸 1_1 (10. 0g，62. Ommol)/ 甲醇 (IOOml)溶液。然后，滴加甲醇钠(20.4g，378.5mmol)/甲醇(50ml)的溶液。加热所得的 溶液至回流。在5天后，反应混合物被蒸发并且添加冰冻水(250ml)。滤出沉淀物，用水洗 涤，在真空条件下干燥而得到12. Og(80. 1% )的目标化合物1-2 :m/z = 242 (M+H)+。步骤B. 在55psi压力下在室温下在氢化装置中摇动l-2(14.0g，58mmol)和20^Pd(OH)2/ C(600mg)/甲醇(50ml)和THF(50ml)的混合物3小时。过滤除去催化剂并且用甲醇洗涤。 浓缩滤液至干燥。在己烷中研磨残余物，然后通过过滤收集米色固体，用己烷洗涤并且在真 空条件下干燥而得到12. 3g(87% )的目标产物1-3 :m/z = 244 (M+H)+.步骤C. 亚硫酰氯(135yL,1.85mmol)被添加到3_环己基吲哚_6_羧酸(1-3，1. 80g， 7.4mmol)/甲醇(20ml)溶液。加热所得的溶液至回流1小时，然后使其冷却至室温。反应 混合物在真空条件下浓缩。然后，在CH2Cl2和冰冻水之间分配残余物，干燥和蒸发而得到 1. 05g(55. 2% )的目标产物 1-4 :m/z = 258 (M+H)+.步骤D. 3-环己基-6-吲哚甲酸甲酯(1-4,8. OOg, 31. Immol)被溶解在THF (20ml)和 CHCl3(20ml)的混合物中。然后，在0°C冷却溶液并且添加三溴吡啶(8. OOg, 31. lmmol) 0 在0°C在1. 5小时后，用CHCl3(40ml)稀释反应混合物，用IN NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水 洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)和蒸干。通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1 1)提纯得到 7. 70g(73. 7% )的目标化合物 1-5 :m/z = 337 (M+H)+·步骤E. Na2CO3 溶液(1M，31. 2mmol)被添加到 2_ 溴吲哚 1-5(5. OOg, 14. 8mmol)，3_ 呋喃 硼酸(2. 50g，22. 3mmol)和 LiCl (1. 26g，29. 7mmol)/ 乙醇(50ml)和甲苯(50ml)的混合物 溶液。用氮气使反应混合物脱气。然后，添加四(三苯膦)钯(0) (1. 72g，1. 49mmol)。在 80°C在惰性气氛下搅拌所得的反应混合物。在12小时后，将反应混合物冷却至室温并且在 减压移去挥发物。在NaHCO3 0.5N和乙酸乙酯之间分配残余物。有机层被干燥(Na2SO4)， 蒸发，通过柱色谱法提纯(乙酸乙酯/CH2Cl2的梯度1 9至1 1)。从异丙醇结晶得到 4. 12g(85. 6% )的目标产物 1-6 :m/z = 324(M+H)+.步骤F. 在0°C向酯1-6和溴乙酸甲酯(615mg，4. 02mmol) /无水二甲基甲酰胺(DMF ；5ml) 溶液中添加NaH/矿物油的分散体。在0°C 10分钟后，使反应混合物升温至室温1小时。然 后，将溶液倒入冰冻水并且用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙 酯/CH2Cl2/庚烷，1 4 5)提纯粗制材料而得到目标产物1-7，其在醚中研磨，过滤并且 用石油醚洗涤。获得目标产物1-7(1. 0g，82% )，为淡黄色粉末m/z = 396 (M+H)+.步骤G. 氢氧化锂(1.54g，63. Immo 1) / 水(50ml)溶液被添加到二酯 1-7 (1. Og, 2. 53mmol) / 甲醇(IOOml)和四氢呋喃(THF;50ml)溶液。在室温搅拌所得溶液48小时。然后，在降低 的压力蒸发挥发物。将残余物溶解在水(IOOml)中并且用IN HCl水溶液将溶液的pH值调 节至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物在醚中研磨，然后 滤出，得到680mg(73. 2% )的目标二酸1-8，淡黄色的粉末:m/z = 368 (M+H)+.步骤H. 2-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷酸甲铵[2_(1
H-7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3—tetramethyl uronium hexafIuorophosphate
methanaminium](HATU)(466mg,1. 22mmol)被添加到 二 酸 1-8(150mg，0. 408mmol)和 丁-3-烯基胺(116mg，1.63mm0l)/DMF(5ml)的搅拌溶液。然后，滴加二异丙基乙胺(284yL， 1.63mm0l)。12小时后，反应混合物依次在乙酸乙酯和冰冻水之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸 发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1 1)提纯残余物而得到161mg(83. 3% )的目标产 物 1-9，白色粉末m/z = 474 (M+H)+.步骤I. 在80°C 加热 l-9(150mg，0. 317mmol)和 Hoveyda-Grubbs 第一代催化剂(19mg， 0.032mmol)/脱气的二氯乙烷(200ml)溶液12小时。然后，添加另外的催化剂(20mg, 0. 034mmol)并且在80°C加热反应混合物又3小时。然后，在真空条件下浓缩反应混合物， 通过柱色谱法(梯度CH2Cl2/乙酸乙酯/庚烷，2 2 1至0 1 0)提纯残余物。由 乙酸乙酯结晶得到35mg(22% )的目标产物1，白色粉末:m/z = 446 (M+H)+·实施例2 :17-环己基-18-(呋喃-3-基)-l，4，ll-三氮杂-三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-13 (20)，14，16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(2)。 在55psi压力下在室温下在氢化装置中摇动l(30mg，0.067mmol)和10 % Pd/ C(20mg)/甲醇(IOml)和THF(IOml)的混合物1小时。过滤除去催化剂并且用甲醇洗涤。 浓缩滤液至干燥。在硅胶上过滤得到24mg(80% )的目标产物2 :m/z = 448 (M+H)+.实施例3 制备17-环己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_硝基节 氧基]苯基]_1，4，11-三氮杂三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7,13(20),14,16(19), 17-五烯-3，12-二酮(3)。 步骤A. 在100°C在氮气下加热2-氯-5-硝基苯甲酸3-l(101mg，0. 503mmol)、N-甲基磺 酰基哌嗪 3-2(110mg，0. 673mmol)和碳酸铯(335mg，1. 03mmol)/DMF (5ml)溶液。12 小时后， 反应混合物依次在室温下被冷却并且用6N HCl水溶液酸化至pH5。通过过滤收集沉淀物而 得到75mg(45. 3% )的目标产物3-3 :m/z = 330 (M+H)+·在较大规模(4. 53g的31)，获得目 标产物3-3，总收率为87. 1%0步骤B. 在室温搅拌酸3-3(508mg，l. 54mmol)、甲基碘(120 μ L，1. 93mmol)和 NaHCO3 (220mg，2. 61mmol)/无水DMF (IOml)溶液12小时。然后，用水(400ml)稀释反应混合 物。通过过滤收集沉淀物，用水和异丙醚洗涤，然后在真空条件下干燥而得到491mg(93% ) 的目标产物 3-4 :m/z = 344 (M+H)+.步骤C. 在0°C在氮气下向硝基衍生物3_4(491mg，1. 43讓01)/无水11冊(201111)的悬浮液添 加LiAlH4(113mg，2. 99mmol)。在室温搅拌所得的橙色悬浮液3天。然后，添加LiAlH4 (57mg， 1.45mm0l)。在室温下搅拌所得的反应混合物又1 2小时。然后，反应混合物依次用冰冻水 稀释，并且用乙酸调节PH至5。用乙酸乙酯萃取所得的溶液，干燥(Na2SO4)和蒸干。通过柱 色谱法(乙酸乙酯/CH2Cl2,15 85)提纯残余物而得到目标产物3-5 :m/z = 316 (M+H)+.步骤D. IM K2CO3溶液(IOml)被添加到溴吲哚1-5 (1. 83g，5. 43mmol)、4_苄氧基苯硼酸 (1. 86g,8. 15mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II) (420mg，0. 599mmol)/ 乙醇(20ml)和甲苯 (20ml)溶液。在80°C加热所得的反应混合物12小时。然后，在真空条件下蒸发挥发物。残 余物依次在乙酸乙酯和稀NaHCO3之间分配，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。在甲醇中 研磨残余物，然后滤出而得到1. 55g(65% )的目标产物3-6 :m/z = 440 (M+H)+.步骤Ε· 在0°C向酯3-6和溴乙酸甲酯(703mg，4. 59謹ol)/无水DMF(12ml)溶液中添加 NaH/矿物油的分散体(60%，180mg，4. 50mmol)。在0°C 20分钟后，使反应混合物升温至 室温1小时。然后，将溶液倒入冰冻水(200ml)。滤出沉淀物，用水和石油醚洗涤而得到1. 45g(80. 5% )的目标产物 3-7，黄色粉末m/z = 512 (M+H)步骤F. 在55psi压力下在室温下在氢化装置中摇动3-7(1.45g，2.84mmol)和10% Pd/ C(200mg)/甲醇(IOOml)和thf (IOOml)的混合物2小时。过滤除去催化剂并且用甲醇洗 涤。浓缩滤液至干燥。在硅胶上过滤得到1. llg(92% )的目标产物3-8 :m/z = 422 (M+H)+.步骤G. 在0°C 在氮气下向磺酰胺 3-5(107mg,0. 338_ο1)、吲哚 3_8(139mg，0. 328mmol) 和三苯膦(162mg，0. 618mmol)/ 无水 THF(IOml)溶液搅拌添加 DIAD (100 μ L, 0. 507mmol)。 然后，使反应混合物升温至室温。12小时后，蒸发挥发物并且通过柱色谱法(乙酸乙酯/ CH2Cl2,15 85)提纯残余物而得到138mg的期望的产物3-9 :m/z = 719 (M+H)+.步骤H. 通过添加氢氧化锂/水溶液至3-9/甲醇和THF，制备中间体3-10，收率99. 9%。 在室温搅拌所得溶液48小时。然后，在降低的压力蒸发挥发物。将残余物溶解在水中并且 以IN HCl水溶液将溶液的pH值调节至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4) 和蒸发。残余物在醚中研磨，然后滤出，得到目标二酸3-10 :m/z = 691 (M+H)+.步骤Ι·
51 通过向二酸3-10和丁 -3-烯基胺/DMF的搅拌溶液添加HATU，制备中间体.3-11， 收率69.7%。然后，滴加二异丙基乙胺。12小时后，反应混合物依次在乙酸乙酯和冰冻水 之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1 1)提纯残余物而得 到目标产物 3-11 :m/z = 797 (M+H)+.步骤J. 通过在80°C加热3-11和Hoveyda-Grubbs第一代催化剂/脱气的二氯乙烷溶液12 小时制备中间体3收率70%。然后，添加另外的催化剂并且在80°C加热反应混合物又3小 时。接下来，在真空条件下浓缩反应混合物，通过柱色谱法(梯度CH2Cl2/乙酸乙酯/庚烷， 2 2 1至0 1 0)提纯残余物。由乙酸乙酯结晶得到目标产物3:111/2 = 769^+!1)+.实施例4:17-环己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_氨基苄氧基] 苯基]-1，4，11-三氮杂三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa) -7,13 (20), 14,16 (19), 17- i 烯-3，12-二酮(4)。 氯化锡(II)二 水合物(400mg，1. 77mmol)被添力卩到 3(55mg,0. 0715mmol)/ THF(Iml)和乙醇(1.5ml)溶液。在回流下加热反应混合物3天，然后使其冷却至室温。然 后，在真空条件下蒸发挥发物并且并且残余物依次分配在NaHCO3稀溶液和乙酸乙酯之间， 干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(CH2Cl2/甲醇，97. 5 2.5)提纯得到标题化合物4， 淡黄色的粉末m/z = 740 (M+H)+.实施例5 17-环己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪基)_5_乙酰氨基苄氧基]苯基]_1，4，11-三氮杂三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7,13(20),14,16(19),
17-五烯-3，12-二酮(5)。 在氮气下向4(38mg，0. 051mmol)和 N，N ‘ - 二异丙基乙胺(DIPEA ;8· 7 μ L， 0.062謹ol)/CHCl3(2ml)溶液中添加乙酰氯(4 μ L，0. 057mmol)。12小时后，反应混合 物依次分配在CHCl3和稀NaHCO3之间，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法提纯残余 物而得到25mg (61.7%)的标题产物5，白色粉末m/z = 782 (M+H) +.匪R(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 19-1. 35 (m, 4H)，1. 68-1. 77 (m, 4H)，1. 90 (m, 2H)，2. 02 (s,3H, COCH3)，2. 18 (m, 2H)，2. 33 (m, 2H)，2. 50 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)，2. 92 (s, 3H, SO2CH3)，2. 96 (m, 2H)，3. 33 (m, 8H)， 4. 43 (s，2H, CH2CONH)，5. 22 (s, 2H, OCH2)，5. 35 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，7. 17-7. 20 (m, 3H)， 7. 39-7. 60 (m, 5H)，7. 69-7. 79 (m, 2H)，7. 86 (宽峰 s, 1H, NH)，8. 33+8. 56 (m, 1H, NH)，9. 95 (s, 1H, NH) ·实施例6 =N-[3-[4-(17-环己基-3,12- 二氧-1,4,11"三氮杂三环[11.5.2. O16'19] 二十碳(icosa)-13 (20)，14，16 (19)，17-四烯-18-基)苯氧基甲基]-4- (4-甲烷磺酰基哌 嗪-1-基)_苯基]乙酰胺(6)。 通过在氢化装置中在55psi压力下在室温下摇动5，10% Pd/C/甲醇，和THF的混 合物1小时制备标题产物6。过滤除去催化剂并且用甲醇洗涤。浓缩滤液至干燥。在硅胶 上过滤得到目标产物6 :m/z = 784 (M+H)+.实施例7 :18-(4-苄氧基苯基)-17-环己基-1，4，11-三氮杂三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(7)。 步骤A,
通过在0°C向酯1-5和溴乙酸甲酯/无水DMF溶液中添加NaH/矿物油的分散体， 由1-5制备中间体7-1，收率90%。在0°C 10分钟后，使反应混合物升温至室温1小时。然 后，将溶液倒入冰冻水并且用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙 酯/CH2Cl2/庚烷，1 4 5)提纯粗制材料而得到目标产物7-1，其在醚中研磨，过滤并且 用石油醚洗涤。m/z = 409 (M+H)+.步骤B. 通过向二酯7-1/甲醇和THF溶液中添加氢氧化锂/水溶液，由7_1制备中间体 7-2，收率88 %。在室温搅拌所得溶液48小时。然后，在降低的压力蒸发挥发物。将残余物溶 解在水中并且用IN HCl水溶液将溶液的pH值调节至3。所得的溶液依次用乙酸乙酯萃取， 干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物在醚中研磨，然后滤出，得到目标二酸7-2 :m/z = 381 (M+H)+.步骤C. 通过向二酸7-2和丁 -3-烯基胺/DMF的搅拌溶液添加HATU，由7_2制备中间体 7-3，收率78%。然后，滴加二异丙基乙胺。12小时后，反应混合物依次在乙酸乙酯和冰冻 水之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1 1)提纯残余物而 得到目标产物7-3 :m/z = 487 (M+H)+.步骤D.
通过在80°C加热7-3和Hoveyda-Grubbs第一代催化剂/脱气的二氯乙烷溶液12 小时，由7-3制备中间体7-4，收率58%。然后，添加另外的催化剂并且在80°C加热反应混 合物又3小时。接下来，在真空条件下浓缩反应混合物，通过柱色谱法(梯度CH2Cl2/乙酸 乙酯/庚烷，2 2 1至O 1 0)提纯残余物。由乙酸乙酯结晶得到目标产物7-4 :m/ ζ = 459 (Μ+Η) +·步骤Ε· 按照为合成中间体3-6而报道的程序由7-4制备目标产物7，收率54% :m/z = 562 (Μ+Η) +·实施例8 18-[4-(2-溴-5-甲氧基苄氧基)苯基]_17_环己基_1，4，11-三氮杂 三环[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13(20)，14，16(19)，17-四烯-3，12-二酮(9)。 通过在氢化装置中在55psi压力下在室温下摇动7，10% Pd/C(20mg)/甲醇，和 THF的混合物1小时由7制备中间体8，收率95%。过滤除去催化剂并且用甲醇洗涤。浓缩 滤液至干燥。在硅胶上过滤得到目标产物8 :m/z = 474 (Μ+Η)+.步骤B. 步骤A, 在氮气下在801加热苯酚8(201^，0.042讓01)、2-溴-5-甲氧基苄基溴(13mg， 0. 0465mmol)和碳酸钾(6. 42mg，0. 0465mmol)/DMF(2ml)溶液。12小时后，将反应混合物冷 却至室温。使用IN HCl水溶液将所得的溶液酸化至pH4并且通过过滤收集沉淀物，然后在 高真空泵下干燥。通过柱色谱法(CH2Cl2,甲醇，96. 5 3. 5)提纯得到93mg(51 % )的目标 产物9，白色粉末m/z = 673 (M+H)+.实施例9 18-[4-(4 ‘-氯_4_甲氧基联苯_2_基甲氧基)苯基]_17_环己基_1， 4，11-三氮杂三环[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-13(20)，14，16(19)，17-四烯-3，12-二 酮(10)。 NaHCO3 的饱和溶液(Iml)被添加到 9 (20mg，0. 029mmol)、4_ 氯苯硼酸(llmg， 0. 068mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II) (4mg，0. 0063mmol)/ 二甲氧基乙烷(DME ；6ml)溶 液。在73°C加热所得的溶液8小时。然后，反应混合物被依次冷却到室温，在水和乙酸乙 酯之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法(CH2Cl2/甲醇，97 3)提纯得到目标产 物，其受杂质污染。产物进一步通过在甲醇中研磨提纯，然后滤出而得到目标产物10 :m/z =704 (M+H)+. NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1· 23-1. 33 (m，6Η)，1· 42-1. 53 (m，8Η)，1· 67-1. 77 (m， 2H)，1. 87-2. 02(m，2H)，2· 80 (m, 1Η, CH 环己基)，3· 15 (m，4Η，2xCH2NHC0)，3. 83(s，3H，OCH3)， 4.44(s，2H，CH2CONH)，5· 00 (s，2H，CH2O)，7· 04—7. 09 (m，3H)，7· 23 (d，J = 2·6Ηζ，1Η)， 7. 29 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7. 40-7. 47 (m, 7Η)，7. 76 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 93 (s, 1Η)，8· 30 (宽 峰 s，1Η, NH)，8. 51 (宽峰 s，1Η, NH).实施例10 17-环己基-18-[4-[2-吗啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)_苄氧 基]-苯基]-1，4，11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)， 17-五烯-3，12-二酮(11) 步骤A, 向2-氟-5-硝基苯甲酸10-l(5.22g，28.2mmol)/甲醇(30ml)溶液中添加三甲基 氯硅烷10-2(6. OOg, 1. 96eq.)。在回流条件下在16小时期间搅拌反应混合物，然后冷却至 室温，浓缩和滤出所得的沉淀物，用少量的甲醇、然后庚烷洗涤，而得到4. 36g(78%收率) 的2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯10-3，白色粉末；m/z = 200 (M+H)+.步骤B. 向 10-3(4. 36g，22mmol)/二甲基亚砜(DMS0 ；30ml)溶液中添加吗啉(2. 5g， 1. 3eq)和碳酸钾(3. 98g，1. 3eq)。在80°C在1小时期间加热反应混合物，然后冷却至室温， 倒入300ml的水并且滤出所得的黄色固体，用一些水然后石油醚洗涤，得到5. 8g(98%收 率)的2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸甲酯10-4 ；m/z = 267 (M+H)+.步骤C. 用Pd/C对10-4(5. 72g，21. 5mmol)/甲醇溶液进行催化加氢，然后过滤并且浓缩至 干燥，得到期望的产物5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酸甲酯10-5(4. 94g，97%收率)；m/z =237 (M+H)+.步骤D.在队下以一部分(inone portion)向 10-5(4. 94g, 21mmol)/thf (100ml)的冰-冷 却的悬浮液中添加LiAlH4(4. 0g,5eq)。使反应混合物升温至室温并且在16小时期间搅 拌。然后将反应混合物倒入冰-水中并且在降低的压力蒸发THF。用乙酸酸化水层直到 PH5并且用乙酸乙酯萃取若干次。然后用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥， 得到3. 5g(80%收率)的期望的产物(5-氨基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲醇10-6 ；m/z = 209 (Μ+Η) +·步骤Ε·
在0 °C 向 10-6 (3. 22g, 15. 5mmol)、乙酸钠(13. 44g, 10. 6eq)和乙酸(7. 80g, 8. 40eq) /THF的混合物中慢慢地添加4_氯丁酰氯(5. 04g, 2. 2eq)。然后移走冰浴并且在室 温下搅拌反应混合物4小时，然后用水稀释。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫 酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥而得到4. 84g (定量的收率)的期望的产物4-氯-N-(3-羟 甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丁酰胺 10-7 ；m/z = 313 (M+H) +.步骤F. 向 10_7(4· 84g，Ιδ. 47mmol)/ 乙醇(5Oml)溶液中添力Π KOH(3. 47g,4eq)/ 水 (50ml)。在80°C在2小时期间加热反应混合物，然后在降低的压力蒸发乙醇。水层用水 (IOOml)稀释，用HCl IM酸化直到pH 3并且用CH2Cl2(3次)萃取。用硫酸钠干燥合并的 有机层，过滤并且浓缩至干燥。残余物再溶于最低量的CH2Cl2中并且用异丙醚萃取而除去 杂质。然后浓缩异丙醚溶液并且残余物在醚中研磨，然后滤出，得到2. 27g(53%收率)的 期望的产物1-(3-羟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮10-8，米色固体；m/z = 277 (M+H) +.步骤G. 按照为合成中间体3-9而报道的程序并且使用10-8代替中间体3-5由中间体 3-8合成中间体3-环己基-1-甲氧基羰基甲基-2-[4-[2-吗啉-4-基-5-(2-氧-吡咯 烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯10-9，收率76%。m/z = 680 (M+H) +.步骤H. 向中间体 10-9(260mg，0. 191mmol)/THF/ 甲醇 1 I(IOml)溶液中添加 Na0H(1.00g，131eq)/水(2ml)。在室温下搅拌反应混合物直到完成，然后用HCl 3M酸 化直到PH 4，用水稀释并且在减压浓缩而除去有机溶剂。所得的水层随后用THF萃取并 且分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥，得到150mg(60%收率)的期望的 中间体[1-羧甲基3-环己基-2-[4-[2-吗啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧 基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸10-10。这种中间体用于下一步而无需进一步提纯；m/z = 652 (M+H) +.步骤I. 按照为合成中间体3-11而报道的程序和使用中间体10-10代替中间体3-10，合成 目标产物1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-环己基-2- [4- [2-吗啉-4-基-5- (2-氧-吡 咯烷-1-基)_苄氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰胺10-11，收率38% ；m/z =758 (M+H) +.步骤J. 按照为合成化合物3而报道的程序和使用中间体10-11代替中间体3-11，合成 目标产物17-环己基-18-[4-[2-吗啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷基)-苄氧基]-苯 基]_1，4，11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa) -7,13 (20), 14,16 (19), 17- i 烯-3，12- 二酮 11，收率 25% ；m/z = 730 (M+H) +.实施例11 17-环己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪基)_5_ (2_氧-吡 咯烷-1-基)_苄氧基]-苯基]_1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7, 13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(12) 用Pd/C对3-4 (5. 72g，16. 66mmol) /甲醇溶液进行催化加氢，然后过滤并且浓缩至 干燥，得到期望的产物5-氨基-2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯11-1 (5. 15g， 99% 收率)；m/z = 314 (M+H) +. 步骤A,
步骤B, 在N2下以一部分(in one portion)向5_氨基_2-(4_甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)_苯甲酸甲酯11-1 (4. 63g，14. 78mmol)/THF(100ml)的冰-冷却的悬浮液中添加 LiAlH4(2. 92g,5. 2eq) 0使反应混合物升温至室温并且在16小时期间搅拌。然后将反应混 合物倒入冰_水中并且在降低的压力蒸发THF。用乙酸酸化水层直到pH5并且用乙酸乙酯 萃取若干次。然后用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥，得到4. 22g(57%收 率)的期望的产物[5-氨基-2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲醇11-2 ；m/z = 286 (M+H) +.步骤C. 在0°C 向 ll-2(1.0g，3.51mmol)、乙酸钠(2. 14g，7.4eq)和乙酸(2. lg，10eq)/无 水THF(20ml)的混合物中，慢慢地添加4_氯丁酰氯(1. 07g，2. Ieq)。然后移走冰浴并且在 室温下搅拌反应混合物4小时，然后用水稀释。水层用CH2Cl2萃取若干次并且将合并的有 机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥而得到1. 36g (定量的 收率)的期望的产物4-氯-N-[3-羟甲基-4-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-丁 酰胺 11-3 ；m/z = 390 (M+H) +.步骤D. 向 11-3(1. 37g,3. 51mmol)/ 乙醇(30ml)溶液中添加 KOH(0. 804g,4eq)/ 水(30ml)。在80°C加热反应混合物2小时，然后在降低的压力蒸发乙醇。水层用水(IOOml) 稀释并且用HCl IM酸化直到pH 3。滤出所得的褐色沉淀物，用水然后石油醚洗涤并且在 真空中干燥，得到873mg(60%收率)的期望的产物1_[3-羟甲基-4-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-I-基)_ 苯基]_ 吡咯烷-2-酮 11-4 ；m/z = 354 (M+H) +.步骤E. 按照为合成中间体3-9而报道的程序并且使用11-4代替中间体1_16，由中间体 3-8，合成目标产物3-环己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)_5_(2_氧-吡咯 烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-1-甲氧基羰基甲基-IH-吲哚-6-甲酸甲酯11-5，收率57%。 m/z = 757 (M+H) +.步骤F. 向中间体 ll-5(291mg，0. 385mmol)/THF/ 甲醇 1 I(IOml)溶液中添加 NaOH(l. 00g，32eq)/水(5ml)。在室温下搅拌反应混合物直到完成，然后用HCl 3M酸化直到 PH 4，用水稀释并且在减压浓缩而除去有机溶剂。所得的水层随后用乙酸乙酯和THF的混 合物萃取，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物在石油醚中研磨并且滤出，得 到280mg(99%收率)的期望的中间体[1_羧甲基3-环己基_2-[4-[2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5_(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸11-6 ；m/z = 729 (M+H) +.步骤G. 按照为合成中间体3-11而报道的程序和使用中间体11-6代替中间体3-10，合 成目标产物1 _ 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-环己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰 胺 11-7，收率 87% ；m/z = 836 (M+H) +.步骤H. 按照为合成化合物3而报道的程序和使用中间体11-7代替中间体3-11，合 成目标产物17-环己基-18-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-7, 13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12-二酮 12，收率 32%;m/z = 808 (M+H)+. WR (DMS0_d6) δ δ ( 口!11)1.21-1.27(111，4!1，环己基)，1.66-1.94(111，6!1，环己基)，2.06(9仏 J = 7·6Ηζ，2Η， CH2 口比咯烷酮)，2. 30 (m, 4H, 2xCH2CH = CH)，2. 48 (m, 2H, CH2 口比咯烷酮)，2. 60 (m, 1H, CH 环 己基)，2. 92(s，3H，SO2CH3)，2. 99(m，4H，哌啶)，3. 28(m，4H，哌啶)，3. 36 (m, 2H, CH2NHCO)， 3. 43 (m, 2H, CH2NHCO)，3. 82 (t，J = 7. IHz，2H，CH2 吡咯烧酮),4. 39 (s, 2H, CH2CONH)，5. 23 (s, 2H, CH2O)，5. 37 (m, 1H, CH = CH)，5. 46 (m, 1H, CH = CH)，7. 21 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 26 (d, J =8. 7Hz, 1H)，7· 40(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 6Hz，2H)，7· 58(dd, J = 2. 6Ηζ，8· 7Hz, 1H)，7· 67 (s，1H)，7· 77(d, J = 8. 3Hz, 1Η)，7· 86(d, J = 2. 6Hz, 1Η)，8· 27 (m, ΙΗ,ΝΗ)，8· 46 (宽 峰 t，J = 5. 9Hz, NH). 实施例12 :17-环己基-18-[4_[2-吗啉-4-基-5_(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄 氧基]-苯基]-10，10-二氧-10 λ 6-硫杂-1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳 (icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(13)向中间体10-9(1. 02g，1. 50mmol)/THF/甲醇1 1 (20ml)的冰-冷却的溶液中 添加LiOH(40mg, 1. Ieq)//K (2ml)。在0°C在5小时期间搅拌反应混合物，然后用水稀释， 用HCl IM酸化直到pH 4，在减压下浓缩而除去有机溶剂并且用乙酸乙酯和THF的混合物 萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获得的残余物在石油醚中研磨而得到 746mg(73%收率)的期望的产物[1_羧甲基3-环己基_2-[4-[2_吗啉-4-基-5-(2-氧-吡 咯烷-1-基)_苄氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酯12-2，略黄色粉末；m/z = 666 (M+H) +.步骤B. 步骤A, 向中间体 12-3 (447mg，0. 622mmol)/THF/ 甲醇 1 1 (20ml)溶液中添加 NaOH(l. 24g，50eq)/水(10ml)。在室温下搅拌反应混合物直到完成，然后用HCl 3M酸 化直到PH 4，用水稀释并且在减压浓缩而除去有机溶剂。强烈搅拌后，黄色沉淀物出现 在水层中；将其滤出并且用少量石油醚洗涤，得到438mg(定量的收率)的期望的中间 体[1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-3-环己基-2-[4-[2-吗啉-4-基-5-(2-氧-吡口各 烧-1-基)-苄氧基]-苯基]-IH-吲哚]-6-甲酸 12-4 ；m/z = 705 (M+H) +.步骤D. 在室温下在N2 下向中间体 12_2(476mg，0. 716mmol)和 HATU(390mg，1. 4eq)/ 无水 DMF (7ml)溶液中添加丁 _3_ 烯基胺(68mg, 1. 35eq)和 Hunig 碱(145mg, 1. 5eq)。在室温下 搅拌反应混合物直到完成，然后倒入冰-水(150ml)并且滤出所得的白色沉淀物，用少量 的水然后石油醚洗涤，而得到447mg(87%收率)的期望的中间体[1_(3-丁烯基-氨基甲 酰基甲基)-3-环己基-2-[4-[2-吗啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯 基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酉旨 12-3 ；m/z = 719 (M+H) +.步骤C. 在室温下，在N2 下向中间体 12-4 (438mg, 0. 622mmol)和如 Journal ofEnzyme Inhibition，16 (6)，475，2001 所述合成的丙 _2_ 烯-1-磺酰胺(151mg，2eq)/ 无 /K DMF(IOml)溶液中添加1_乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI ； 193mg,2eq)和 4_ 二甲基氨基吡啶(DMAP ； 152mg,2eq)。完成后，将反应混合物倒入200ml的盐水，用乙酸 乙酯和THF的混合物萃取(若干次)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所获 得的残余物在二乙醚中研磨并且滤出，得到436mg(87%收率)的期望的产物N- 丁 -3-烯 基-2-[3-环己基-2-[4-[2-吗啉-4-基-5-(2-氧-吡咯烷基)_苄氧基]-苯 基]-6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰基)-吲哚-1-基]-乙酰胺12-5，灰白色固体；m/z = 809 (M+H) +.步骤E. 按照为合成化合物3而报道的程序和使用Hoveyda-Grubbs第二代催化 剂代替第一代催化剂，由中间体12-5，合成目标产物17-环己基-18-[4-[2-吗 啉-4-基-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-10，10- 二氧-10 λ 6-硫杂-1，4， 11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7,13(20)，14，16(19)，17-五烯-3，12-二 酮 13，收率 5% ；m/z = 780 (M+H) +.实施例13 17-环己基-18- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪基)_5_ (2-氧-吡口各 烧-1-基)-苄氧基]-苯基]-10，10-二氧-10 λ 6-硫杂-1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(14)
步骤A. 向中间体 11-5(0. 606g，0. 801mmol)/THF/ 甲醇 1 1 (20ml)的冰-冷却的溶液 中添加Li0H(21mg，l. Ieq)/水(2ml)。在0°C在5小时期间搅拌反应混合物，然后用水稀 释，用HCl IM酸化直到pH 4，并且在减压下浓缩而除去有机溶剂。所得的黄色沉淀物通过 过滤收集并且用水和石油醚洗涤而得到575mg(97%收率)的期望的产物[1_羧甲基3-环 己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯 基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酉旨 13-1 ；m/z = 743 (M+H) +步骤B. 按照为合成化合物12-3而报道的程序并且使用中间体13-1代替中间体12_2，获 得目标产物1_( 丁 -3-烯基_氨甲酰基甲基)-3-环己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯13-2，收 率 83%，白色粉末；m/z = 796 (M+H) +.步骤C. 按照为合成化合物12-4而报道的程序并且使用中间体13-2代替中间体12_3，获 得目标产物1- ( 丁 -3-烯基-氨甲酰基-甲基)-3-环己基-2- [4- [2- (4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2_氧-吡咯烷-1-基)_苄氧基]-苯基]-IH-吲哚-6-甲酸13-3，收率 99 %，黄色粉末；m/z = 782 (M+H) +.步骤D. 按照为合成化合物12-5而报道的程序并且使用中间体13-3代替中间体 12-4，获得目标产物N- 丁 -3-烯基-2-[3-环己基-2-[4-[2-(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰 基)-吲哚-I-基]-乙酰胺13-4，收率84%，黄色粉末；m/z = 886 (M+H) +.步骤E. 按照为合成化合物13而报道的程序并且使用中间体13-4代替中间体12_5，获得 目标产物 14，收率 1%，灰色粉末；m/z = 858 (M+H) +. NMR(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 12-1. 35 (m, 4H，环己基)，1. 65-1. 77(m，4H，环己基)，1. 86-1. 95(m，2H，环己基)，2. 06 (qt, J = 7. 4Hz, 2H, CH2-吡咯烧酮)，2. 31 (m，2H, CH2CH = CH)，2. 48 (m, 2H, CH2-吡咯烧酮)，2. 57 (m, 1H, CH 环己基)，2. 90 (s，3H, SO2CH3)，2. 99 (m, 4H,哌啶)，3. 22 (m, 2H, CH2NHCO)，3. 29 (m, 4H,哌啶)， 3. 40 (m，2H，CH2SO2)，3. 82 (t, J = 7. IHz，2H，CH2-吡咯烧酮),4. 38 (s，2H，CH2CONH)，5. 22 (s, 2H, CH2O), 5. 6 l(m, 2H, CH = CH)，7. 18 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 26 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 50 (d, J = 8. 35Hz, 1Η)，7. 59 (dd, J = 2. 5Ηζ，8· 7Hz, 1Η)，7. 63 (d, J = 8. 36Hz, 1Η)，7· 84 (d, J = 2. 5Hz, 1Η)，7· 96 (s, 1Η)，8· 53 (宽峰 t, J = 4. 9Hz, 1Η, NHC0) ·实施例14:17-环己基-18_[2-氟_4-[2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-1-基)-5-(2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基]-苯基]-1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16’ 19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(15) 步骤A 从溴吲哚1-5和4-苄氧基2-氟苯基硼酸(代替4-苄氧基苯硼酸)开始，按照实 施例3的步骤D，E和F，合成并且获得了中间体3-环己基-2- (2-氟-4-羟基-苯基)-1-甲 氧基羰基甲基-IH-B引哚-6-甲酸甲酉旨14-1，总收率为73%，黄色固体；m/z = 440 (M+H)+.步骤B. 从11-4和14-1 (代替中间体3_8)开始按照实施例11的步骤E，F，G和H合成并且获得了目标产物15，灰白色固体；m/z = 826 (M+H)+.实施例15 合成18-[2-(4 ‘-氯_4_甲氧基-联苯_2_基)-喹啉_6_基]_17_环 己基-1,4,11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五 烯-3，12-二酮(16) 步骤A. 在501在队下在3小时期间搅拌6-溴-2-(4'-氯_4_甲氧基-联苯_2_基)-喹 啉(200mg，0. 473mmol,如W02006/076529中报道所合成的)、联硼酸新戊二醇酯(127mg, 1.2eq)、乙酸钾(90mg，2eq)和四(三苯膦)钯(0) (0. lleq)/DMSO的混合物。然后反应 混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液(5M)和用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并 且浓缩。通过制备TLC提纯残余物，得到150mg(70%)的2-(4'-氯_4_甲氧基-联 苯-2-基)-6-(5，5-二甲基-[1，3，2] 二氧硼杂环己烷-2-基)-喹啉15-1 ；m/z = 458(M+H+) ·步骤B. 中间体 15-1 (150mg，0. 328mmol)、中间体 1-5 (llOmg，leq)、NaHC03 (55mg，2eq)和四 (三苯膦)钯(0) (0. Ileq)/甲苯的混合物在801在N2下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物， 用乙酸乙酯再溶，用NaHCO3-溶液(5M)和用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备TLC提纯残余物，得到100mg(50%)的2_[2_(4'-氯_4_甲氧基-联苯-2-基)-喹 啉-6-基]-3-环己基-IH-吲哚-6-甲酸甲酉旨15-2 ；m/z = 601 (M+H+).步骤C. 在0 °C 向中间体 15-2 (1. 024g, 1. 7mmol)和乙酸溴甲酯(388mg，1. 5eq) / 无水 DMF (30ml)的混合物中添加NaH(60%在矿物油中的分散体，122mg, 1. 8eq)。在这一温度搅 拌20分钟后，使反应混合物升温至室温。24小时后，将反应混合物倒入300ml的冰冻水。滤 出所形成的黄色固体，用石油醚洗涤并且通过柱色谱法(CH2Cl2)提纯而得到450mg(39%) 的2-[2-(4'-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-甲氧基羰基甲 基-IH-吲哚-6-甲酸甲酉旨 15-3 ；m/z = 674 (M+H+).步骤D. 向中间体 15-3(450mg，0. 669mmol)/THF/ 甲醇(1 l，20ml)溶液中滴加 Li0H(1.69g，59eq)/水(IOml)溶液。在室温下搅拌反应混合物直到完成(48小时)，然后 在减压下浓缩，用水稀释，用HCl 6M酸化直到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤 和蒸干，得到429mg(99% )的期望的双羧酸中间体，黄色固体，其用于下一步而没有更进一 步的提纯；m/z = 691 (M+H+).在N2 下在室温搅拌上述的中间体(350mg, 0. 544mmol)、HATU (641mg, 3. leq)、 丁 -3-烯基胺(86mg，2. 23eq)和 Hunig 碱(282mg，4eq)/ 无水 DMF(IOml)的混合物。 18小时后，反应混合物被倒入水中并且滤出黄色沉淀物，用一些水然后石油醚洗涤，得 到300mg (73 % )的1- 丁 -3-烯基氨基甲酰基甲基-2- [2- (4 ‘-氯_4_甲氧基-联 苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-IH-吲哚-6-甲酸丁 -3-烯基酰胺15-4，其用于下一 步而没有更进一步的提纯；m/z = 752 (M+H+).步骤Ε.
72 在室温在N2下搅拌中间体1-5 (4. 02g, 12mmol)、2_ (2，4_ 二甲基-噻唑_5_基)-喹 啉-6-硼酸 16-1 (4. 58g，l. 19eq，如 W02006/076529 所述合成的)、K2C03(5. 13g，3. Ieq)和二 氯-双(三苯基膦)-Pd(II) (0.86g，0. IOeq)/乙醇/甲苯(1 1，80ml)的混合物过夜。在 减压浓缩后，反应混合物再溶于乙酸乙酯中并且用5M NaHCO3溶液洗涤。滤出所获得的黄色 沉淀物，用水、然后异丙醇洗涤，而得到4. 13g(67%)的3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻
泡通过以N2。然后添加Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(101mg，0. 42eq)并且在80°C在N2 下加热反应混合物过夜。然后在减压浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(CH2Cl2/甲醇 97. 5 2. 5)提纯，得到 87mg(30% )的期望的产物 16 ；m/z = 724 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 18-1. 34 (m, 3H)，1. 65 (m, 1H)，1. 75 (m, 4H)，1. 92 (m, 2H)，2. 19 (m, 2H)，2. 33 (m, 2H)，2. 67 (m, 1H)，3. 25 (m, 2H)，3. 44 (m, 2H)，3. 88 (s,3H, OMe)，4. 47+4. 50 (s, 2H, 0. 2/0. 8)， 5. 36 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 16 (m, 2H)，7. 19 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 42+7. 57 (t, J = 5. 6Hz, NH)，7. 43 (d, J =8. 4Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 74+7. 92 (s, 1H, 0. 2/0. 8)，7. 84 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，
7.96 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 08+8. 143 (s, 1H, 0. 2/0. 8)，8. 17 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 21 (d，J =
8.4Hz，1H)，8. 30+8. 50 (m, 1H, NH).实施例16 合成17-环己基-18-[2_ (2，4_ 二甲基-噻唑_5_基)-喹啉_6_基]_1， 4，11-三氮杂-三环[11. 5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3， 12-二酮(17)
唑-5-基)-喹啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯16-2，黄色固体；m/z = 496 (M+H+).步骤B. 按照合成实施例15的步骤C中所报道的程序，从代替15-2的中间体 16-2(1. 134g，2. 29mmol)开始，合成中间体16-3，得到1. 3g(100% )的纯的产物3_环己 基-2-[2- (2,4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-甲氧基羰基甲基-IH-吲哚-6-甲 酸甲酯16-3，白色固体；m/z = 568 (M+H+).步骤C.
0. 917mmol)开始，合成中间体16_4，得到0. 5g(69% )的纯的产物1_ 丁 _3_烯基氨基甲酰 基甲基-3-环己基-2-[2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸 丁 -3-烯基酰胺16-4，黄色固体；m/z = 646 (M+H+).步骤D. 按照合成实施例15的步骤E中所报道的程序，从代替15-4的16_4 (0. 41g， 0. 636mmol)开始，合成最终的化合物17，得到0. 162g (41 % )的纯的产物17 ；m/z = 618 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 03-1. 27 (m, 3H)，1. 64 (m, 1H)，1. 074 (m, 4H)，1. 88 (m, 2H)，2. 19 (m, 1H)，2. 34 (m, 3H)，2. 61 (m, 1H)，2. 64 (s, 3H, Me)，2. 72 (s, 3H, Me)，3. 24 (m, 2H)， 3. 39 (m, 2H)，4. 48+4. 51 (s,2H, 0. 3/0. 7)，5. 36 (m, 1H)，5. 54 (m, 1H)，7. 44+7. 50 (d, J = 8. 4Ηζ, 1Η，0· 3/0. 7)，7. 45+7. 57 (t, J = 5. 8Hz, NH, 0. 3/0. 7 旋转异构体)，7. 73+7. 92 (s, 1H, 0. 3/0. 7)，7. 84 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 92 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，7. 92+7. 98 (dd, J=L 5Hz,8. 6Ηζ, ΙΗ,Ο. 3/0. 7), 8. 10 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 8. 31+8. 51 (m, 1H, 0. 7/0. 3), 8. 54 (d, J = 8. 8Hz,1Η).实施例17 合成17-环己基-18-[2_(2，4- 二甲基-噻唑_5_基)-喹 啉-6-基]-10，10-二氧-10λ6-硫杂-1，4，11-三氮杂-三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳 (icosa) -7，13 (20)，14，16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(18) 步骤A. 向在0°C用冰浴冷却的中间体16-3(1. 17g，2. 06Immo 1)/THF(100ml)溶液中滴加 Li0H(56%，107mg，1.2eq)/水(6ml)溶液。在0°C搅拌反应混合物直到完成(30小时)，接下 来用HCl 3M酸化至pH 4并且在减压浓缩。然后添加水至残余物，滤出黄色沉淀物，用石油 醚洗涤，得到1. 09g (95 % )的[1-羧甲基3-环己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-IH-吲哚]-6-甲酸甲酯17-1，其用于下一步而没有更进一步的提纯；m/z = 554(M+H+)·步骤B. 在室温在N2下搅拌上述的中间体 17-1 (506mg，0. 915mmol)、HATU(686mg，1. 97eq)、 丁 -3-烯基胺(83mg, 1. Ieq)和 Hunig 碱(352mg, 3eq) / 无水 DMF (5ml)的混合物。18 小时 后，反应混合物倒入水中并且滤出沉淀物，用水和庚烷洗涤，得到457mg(82% )的期望的产 物1- (3- 丁烯基-氨基甲酰基甲基)-3-环己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-IH-吲哚-6-甲酸甲酯17-2，黄色固体，其用于下一步而没有更进一步的提纯； m/z = 607(M+H+).步骤C. 在0°C在30分钟期间向丙-2-烯-1-磺酰氯17-3 (5g，35. 56mmol)/无水THF溶 液中鼓泡NH3气体。然后在减压浓缩反应混合物，添加乙酸乙酯并且在70°C加热反应混 合物，然后在二氧化硅(热)上过滤并且用热乙酸乙酯洗涤。有机层被浓缩并且从戊烷中 结晶残余物，而得到4g(93% )的期望的产物丙-2-烯-1-硫酰胺17-4，白色固体；m/z = 122(M+H+).步骤D.在室温下向中间体17-2 (457mg,0. 754mmol)/THF/甲醇(1:1，10ml)溶液中添加 Na0H(3.05g，100eq)/水(5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物直到完成(24小时)，然后 在减压下浓缩，用水稀释并且在强烈搅拌下用HCl 6M酸化直到pH 3。滤出所得的沉淀物， 用石油醚洗涤，得到409mg(91% )的期望的中间体，黄色固体，其用于下一步而没有更进一 步的提纯；m/z = 593 (M+H+).在室温在N2 下搅拌上述的中间体(404mg, 0. 682mmol)、EDCI (224mg, 1. 7eq)、 17_4(167mg，2eq)和 DMAP(150mg, 1. 8eq)/ 无水 DMF(IOml)的混合物。18 小时后，反 应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯和THF的混合物萃取产物若干次。有机层被合并， 用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。由CH2Cl2/二乙醚重结晶得到 268mg (56 % )的 N- 丁 -3-烯基-2- [3-环己基-2- [2- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]_6-(丙-2-烯-1-磺酰基氨基羰基)_吲哚-1-基]-乙酰胺17-5，黄色固体; m/z = 696 (M+H+).步骤Ε. 在2小时期间中间体17-5(260mg，0. 373mmol)/DCE (400ml)溶液鼓泡通过以N2。接
下来添加Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(45mg，0. 2eq)并且在801在队下加热反应混合物 过夜。然后在减压浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(CH2Cl2/甲醇95 5)提纯，在由 CH2Cl2/异丙醚重结晶后得到期望的产物18，灰色粉末；m/z = 668 (M+H+)，NMR(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 20-1. 30 (m, 3H)，1. 63-1. 93 (m, 9H)，2. 34 (m, 2H)，2. 66 (m, 1H)，2. 67 (s,3H)， 2. 73 (s，3H)，3. 23 (m, 2H)，4. 50 (s,2H)，5. 64 (m, 2H)，7. 45 (m, 1H)，7. 73-8. 12 (m, 6H)， 8. 47(宽峰 s, 1H, NHC0), 8. 54 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，11. 47 (宽峰 s, 1H, NHSO2).实施例18 合成17-环己基-18-(2-氟_4-(2_(4-甲烷磺酰基-哌 嗪-I-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基)_苯基)-9-甲基-10，10- 二氧-10 λ 6-硫 杂-1，4，9，11-四氮杂-三环[11. 5. 2. O16'19] 二十碳(icosa)-6，13 (20)，14，16 (19)，17-五 烯-3，12-二酮(19) 步骤A. 按照实施例11的步骤E，从11-4和14_1 (代替中间体3_8)开始，合成并且获得中 间体 18-1，收率 68% ；m/z = 775 (M+H) +.步骤B
滴加LiOH(40mg，1. Ieq)/水(6ml)溶液。在0°C在4小时期间然后在室温下搅拌反应混合 物，在减压下浓缩而除去有机溶剂，用水稀释，用HCl 3M酸化至pH 4并且用THF萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到1.04g(89% )的目标产物18-2，黄色泡沫； m/z = 761 (M+H+).步骤C 在冷却搅拌烧瓶中，甲酸(I. 626g，35. 3mmol)被添加到异氰酸氯磺酰酯18_3 (5g， leq)。然后添加无水甲苯(12ml)至反应混合物并且移走冷却浴。在室温下搅拌反应混合 物过夜，然后过滤并且浓缩滤液至干燥，得到4. 08g的目标产物18-4，白色固体。步骤D 在0°C向N-甲基丙-2-烯-I-胺(7. 53g, I06mmol)/THF (55ml)溶液中滴加氨磺酰 氯18-4(4. 08g，35. 3mmol)/THF(20ml)。在在0°C搅拌1小时后，移走冰浴并且在室温下搅 拌反应混合物3天，然后在减压下浓缩并且使用二氯甲烷/甲醇9 1作为洗脱液通过快 速色谱法提纯粗产物，得到2. 64g(50%)的期望的产物18-5，黄色固体；m/z = 151 (M+H+).步骤E
NH2
18-6 按照为合成化合物12-3而报道的程序，使用中间体18-2(407mg，0. 535mmol) 代替中间体12-2和烯丙胺(43mg)代替丁 _3_烯基胺，获得中间体1-烯丙基氨基甲酰 基甲基-3-环己基-2- (2-氟-4- (2- (4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯 烷-1-基)-苄氧基)-苯基)-IH-吲哚-6-甲酸甲酯18-6，收率82% (35Img)，白色粉末；
m/z = 800 (M+H) +.步骤F
78 按照为合成化合物12-4而报道的程序并且使用中间体18-6 (351mg, 0. 439mmol) 代替中间体12-3，获得中间体1-烯丙基氨基甲酰基甲基-3-环己基-2-(2-氟-4-(2-(4-甲 烷磺酰基_哌嗪-1-基)-5- (2-氧-吡咯烷-1-基)-苄氧基)-苯基)-IH-吲哚-6-甲酸 18-7，定量收率(351mg) ；m/z = 786 (M+H) +.步骤G 按照为合成化合物12-5而报道的程序，使用中间体18-7代替中间体12_4和中间 体18-5代替丙-2-烯-1-磺酰胺，合成中间体18-8，收率69% (200mg，0. 218mmol)。m/z =919 (M+H) +.步骤H 按照为合成化合物3而报道的程序和使用Hoveyda-Grubbs第二代催化剂代替第 一代催化剂，由中间体18-8合成目标产物19 ；m/z = 891 (M+H)+.实施例19 合成19-(4-氯-苯基)-1 8-环己基_10_甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 杂-1,4，10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-7，14(21)，15，17(20)， 18-五烯-3，13-二酮(20) 步骤A 按照用于实施例1中的步骤E和F，使用溴吲哚19_1(如US2007270405 Al所述合 成)代替化合物1-5，和4-氯苯基硼酸代替3-呋喃硼酸，合成并且获得化合物19-2，白色 粉末，m/z = 410(M+H) + (收率 60% ).步骤B 以类似于化合物19的方式合成化合物20，按照实施例18的步骤B至H，有下述区 别在步骤B中，使用化合物19-2代替化合物18_1 ；在步骤E中，使用丁-3-烯基胺代替烯丙胺；在步骤F中，使用TFA和DCM的混合物代替氢氧化锂。以比例为14/86的E/Z异构体的混合物的形式，获得化合物20。m/z = 570 (M+H) +. IH NMR CDC13 1. 25-1. 32(m，4H)，1. 75-1. 85 (m，6H)，2. 2 (s，2H)，2. 6-2. 75 (m, 1H)，3. 3 (s，3H)，3. 5 (s,2H)，3. 8 (s,2H)，4. 6 (s, 2H)，5. 65-5. 75 (m, 2H)，6. 75 (s, 1H)， 7. 5-7. 55 (m, 4H)，7. 65-7. 75 (m, 2H)，7. 8 (d，J = 8. 44Hz, 1H)，9. 6 (s，1H).实施例20 合成19- (4-氯-苯基)-18-环己基-10-甲基_11，11_ 二氧-11 λ6-硫 杂-1，4，10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(21)和18-环己基-10-甲基-11，11-二氧-19-苯基-11 λ 6-硫 杂-1，4，10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(22) 将化合物(20) (140mg,0. 246mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中并且在Pd/C上加 氢。然后浓缩反应混合物并且通过硅胶快速色谱法(DCM和乙酸乙酯的混合物作为洗脱 液)，然后通过制备HPLC提纯残余物，得到79mg的化合物(21)，m/z = 572 (M+H) +IH NMR CDC13 1. 25-1. 32(m，4H)，1. 4-1. 5(m，4H)，1. 75-1. 85(m，8H)，2· 5_2· 6 (m，1Η)，3· 2(s，3H)， 3. 25-3. 3(m，4H)，4· 6(s，2H)，6· 25 (t, J = 5. 84Hz, 1H)，7· 3(d，J = 8. 24Hz，2H)，7· 4 (d，J =8. 24Hz，2H)，7. 6(d，J = 8. 36Hz, 1H)，7. 8(s，1H)，7. 88 (d, J = 8. 36Hz, 1H)，10 (s，1H)，和 IOmg 的化合物(22)，m/z = 537 (M+H)+，IH NMRCDC13 1. 25-1. 32 (m, 4H), 1. 4-1. 5 (m, 4H), 1. 75-1. 85 (m, 8H)，2. 5-2. 6 (m, 1H) ,3. 2(s, 3H)，3. 25-3. 3 (m, 4H) ,4. 6(s, 2H)，6. 25-6. 3 (m, 1H)，7. 3-7. 5 (m, 3H)，7. 4-7. 5 (m, 2H) ,7. 6(d, J = 8. 44Hz, 1H) ,7. 8(s, 1H)，7. 88 (d, J = 8. 44Hz, 1H)，9· 7(s，1H)。实施例21 合成18-(4-氯-苯基)_17_环己基_4，9_ 二甲基-10，10- 二 氧-10 λ 6-硫杂-1，4，9，11-四氮杂-三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-6,13 (20), 14, 16 (19)，17-五烯-3，12- 二酮(23) 以类似于化合物19的方式合成化合物23，按照实施例18的步骤B至H，有下述区 别在步骤B中，使用化合物19-2代替化合物18_1 ；在步骤F中，使用TFA和DCM的混合物代替氢氧化锂。实施例22:合成18-(4_氯-苯基)-17-环己基_4，9_ 二甲基-10，10-二 氧-10 λ 6-硫杂-1，4，9，11-四氮杂-三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14, 16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(24) 步骤A 向吲哚衍生物1-5 (5g，14. 87mmol)/ 二氧己环/乙醇/水1/1/1的混合物(75ml) 的搅拌溶液添加4-甲氧苯基硼酸(3. 39g，1. 5eq)，碳酸钠(4. 73g,3eq)和双(三邻甲苯基 膦)二氯化钯(II) (1. 172g,0. leq)。在80°C在氮气下搅拌反应混合物。完成后，在真空条 件下浓缩反应混合物，然后添加乙酸乙酯。分别处理所得的沉淀物和滤液。滤出沉淀物， 再溶于热乙酸乙酯。过滤后，有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到1. 2g的目标化合 物23-1。第一个滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。从DCM 中再结晶残余物，得到目标化合物23-1的二次产物(second crop) (3. 33g)。合计，获得了 4. 53g(84% 收率)的目标化合物，m/z = 364 (M+H) +.步骤B 向中间体23-1 (3. 8g，10. 46mmol) /无水DMF (50ml)的搅拌溶液添加氢化钠 (0. 502g，1.2eq，60%，在油中)。在5分钟后，添加溴-乙酸叔丁基酯(2. 447g，1. 2eq)。2 小时后，在室温下，将反应混合物倒入200ml的冷水。滤出所得的沉淀物，用水洗涤，用乙酸 乙酯萃取水层。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩至干燥。将该残余物和前 按照实施例20中所报道的程序合成并且获得化合物(24)，收率12%，m/z = 572 (M+H)+。实施例23 合成17-环己基_18_(4-甲氧基-苯基)_9_甲基-10，10- 二 氧-10 λ 6-硫杂-1，4，9，11-四氮杂-三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14, 16 (19)，17-四烯-3，12- 二酮(25)
面的沉淀物合并而得到5g的目标化合物23-2，其用于下一步中而无需进一步提纯，m/z = 478 (M+H)+。步骤C 向中间体23-2 (5g，10. 46mmol)溶液中添加三氟乙酸(19. 29ml, 20eq)。在室温下 搅拌过夜后，在真空条件下将反应混合物浓缩至干燥。残余物再溶于DCM中，用水洗涤，硫 酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到4. 49g(82% )的目标化合物23-3，m/z = 422 (M+H)+。步骤D 在室温搅拌中间体23-3(0. 5g，l. 186mmol)，(4_氨基-丁基)-甲基-氨基甲酸 叔丁基酯(0. 312g, 1. 3eq)，HATU (0. 677g, 1. 5eq)和 DIPEA (0. 23g, 1. 5eq)/DCM 溶液。完成 后，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速色谱法 (DCM至DCM/乙酸乙酯1/1)提纯粗制品而得到0. 455g(64%收率)的目标产物23-4, m/z =606 (M+H) +.步骤E
CF3COOH1 DCM
23-423-5向化合物23-4(0. 455g，0. 735mmol)溶液中添加三氟乙酸(0. 55ml, IOeq)。在室温 下搅拌过夜后，在真空条件下将反应混合物浓缩至干燥。残余物再溶于DCM，用饱和碳酸钠 水溶液然后水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到0. 351g(94% )的目标化合物23-5， m/z = 506 (M+H)+。步骤F
在100°C在微波炉中在40分钟期间加热化合物23-5 (0. 351g，0. 694mmol)和磺酰 胺(0.200g，3eq)/二氧己环(7ml)的混合物。然后浓缩反应混合物再溶于DCM中。滤出过 量的磺酰胺沉淀物，并且浓缩滤液至干燥而得到0. 335g(83%收率)的目标产物23-6，其用 于下一步而没有更进一步的提纯，m/z = 585 (M+H)+.步骤G 在室温搅拌甲基酯23-6(0. 327g，0. 559mmol)和 Na0H(2mL,50% w/w 水溶液)/ THF的混合物过夜。然后浓缩反应混合物，用HCl 3N酸化，直到pH 0-1并且用DCM萃取。 有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到0.28g(88%收率)的目标产物23-7，m/z = 571 (M+H)+。步骤H 在室温搅拌化合物23-7 (0. 26g，0. 456mmol)和 CDI (0. 222g，3eq) /CH3CN 溶液直到 完全转化为酰基咪唑化合物23-8。然后浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(乙酸乙酯 至CH3CN的梯度)提纯残余物而得到77mg的23_8。随后，将该中间体再溶于CH3CN(IOml) 中并且添加DBU(41.5mg，2. 2eq)。在室温下30分钟后，添加乙酸(2滴)，并且浓缩反应 混合物。通过快速色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/CH3CN7/3的梯度)提纯得到16mg的目 标产物 25，m/z = 553 (M+H) +. NMR(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 10-1. 46 (5H, m)，1. 59-1. 82 (5H, m)，1· 82-2. 05 (4Η, m)，2. 63 (3H, s)，3. 00-3. 15 (2H, m)，3. 15-3. 24 (2H, m)，3. 82 (3H, s)， 4. 39 (2H, s)，7. 09 (2H, d, J = 8. 6 Hz)，7. 39 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 54 (1H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 67 (1H, d, J = 8. 6Hz)，7. 94 (1H, s)，8. 43 (1H, s (br))实施例24:合成18-环己基-19-(4-甲氧基-苯基)_10_甲基-11，11-二氧-11 λ 6_ 硫杂-1,4,10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二4^一碳(henicosa)-14 (21)，
15，17 (20)，18-四烯-3，13- 二酮(26) 步骤A 在室温搅拌化合物23-3(0. 5g，1. 186mmol)，N_(5_氨基-戊基)_N_甲基-2-硝 基-苯磺酰胺(0. 786g, 2. 2eq)，如实施例29所述合成的，HATU (1. 128g，2. 5eq)和 DIPEA(0. 537g，3. 5eq)/DCM(5ml)溶液。完成后，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，硫酸镁 干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷至DCM至乙酸乙酯的梯度)提纯粗制品 而得到0. 585g(70%收率)的目标产物24-1，m/z = 705 (M+H)+。步骤B 摇动化合物24-1 (0. 58g，0. 823mmol)，碳酸铯(0. 402g, 1. 5eq)和 PS-苯硫酚树脂 (1. 3eq, 1. 4mmol/g)/THF的混合物过夜。然后滤出树脂并且再添加碳酸铯(0. 402g, 1. 5eq) 和PS-苯硫酚树脂(1. 3eq, 1. 4mmol/g)。完成后，滤出反应混合物并且浓缩滤液。通过捕捉 和释放方法，使用MP-TsOH SPE柱，提纯所获得的残余物而得到0.3g(70%收率)的目标产 物 24-2，m/z = 520(Μ+Η)+ο步骤C
85
按照实施例23的步骤F中所报道的程序，使用化合物24-2(0. 290g，0. 558mmol) 代替化合物23-5，获得目标产物24-3，收率97%，m/z = 599 (M+H) +。步骤D 按照实施例23的步骤G中所报道的程序，使用甲酯24-3(0. 340g，0. 558mmol)代 替甲酯23-6，获得目标产物24-4，收率99%, m/z = 585 (M+H)+。步骤E 按照实施例23的步骤H中所报道的程序，使用中间体24-4(0. 328g，0. 558mmol)
Lu/ivj」 ！又只？、大刀UlPiU 乙J 口、J少孫 η Τ/7Ι JK退口、JT王/T, Χ/fl T I口JY+、乙咔 ^ K1J- o^og, W. υυοηιπιυι.
代替 23-7，获得目标产物 26，收率 31 % m/z = 567 (M+H)+。IH NMR( δ，DMS0_d6) 1. 10-1. 62 (9H, m)，1. 62-1. 82 (5H, m)，1. 82-1. 97 (2H, m)，2. 75 (3H, s)，3. 01-3. 20 (4H, m)， 3. 83 (3H, s)，4. 42 (2H, s)，7. 09 (2H, d, J = 8. 3Hz)，7. 40 (2H, d, J = 8. 3Hz)，7. 55 (1H, d, J ^ 8Hz)，7. 70 (1H, d, J ^ 8Hz)，7. 90 (1H, s)，8. 36 (1H, s (br)) 实施例25 合成18-环己基-19-(4-甲氧基-苯基)_7_甲基-11，11- 二 氧-11 入 6_ 硫杂-1,4,7,10,12-五氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20]
(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)，18-四烯-3，13- 二酮(27) 在室温搅拌化合物23-3(0. 5g，l. 186mmol),附-(2_氨基-乙基)-Ni-甲基-乙 烷-1,2-二胺(0. 695g，5. eq), HATU (0. 677g, 1. 5eq)和 DIPEA (0. 23g, 1. 5eq) /DCM(5ml)溶 液。在室温下2天后，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通 过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/(NH3/Me0H)8/2的梯度)提纯粗制品而得到 0. 120g(19% 收率)的目标产物 25-1，m/z = 521 (M+H) +.步骤B
按照实施例23的步骤F中所报道的程序，使用化合物25-1 (0. 240g，0. 461mmol)
代替化合物23-5，获得目标产物25-2，收率49%，m/z = 600 (M+H) +c步骤C
87 按照实施例23的步骤G中所报道的程序，使用甲酯25-2(0. 060g,0. lmmol)代替 甲酯23-6，获得目标产物25-3，收率21%，m/z = 586 (M+H)+。步骤D 按照实施例23的步骤H中所报道的程序，使用中间体25-3代替23_7，获得目 标产物(27)，收率 11 %，m/z = 568 (M+H)+。IH NMR( δ , DMS0_d6) :1· 10-1. 40 (4Η，m)， 1. 54-1. 82 (6Η, m)，1. 83-1. 99 (2Η, m)，2. 19 (3Η, s)，2. 61-2. 70 (2H, m)，2. 96-3. 10 (2H, m)， 3. 10-3. 22 (2H, m)，3. 57 (1H, s)，3. 83 (3H, s)，4. 40 (2H, s)，4. 99-5. 13 (1H, m)，7. 08 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 39 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 53 (1H, d, J = 8. IHz)，7. 64 (1H, d, J = 8. IHz)， 7. 96 (1H, s)，8. 46-8. 60 (1H, m)实施例26 合成17-环己基-18-呋喃_3_基_9_甲基-10，10- 二氧-10 λ 6-硫 杂-1，4，9，11-四氮杂-三环[11.5. 2. O16’19] 二十碳(icosa)-13 (20), 14,16 (19), 17-四 烯-3，12-二酮(28) 步骤A 按照实施例12的步骤A中所报道的程序，使用中间体1-7代替10_9，获得目标化 合物 26-1，收率 82%，m/z = 382 (M+H)+。步骤B 按照实施例23的步骤D中所报道的程序，使用中间体26-1代替中间体23-3，获得 目标化合物 26-2，m/z = 566 (Μ+Η)+ο步骤C 按照实施例23的步骤E、F和G中所报道的程序，使用中间体26_2代替中间体 23-4，获得目标化合物 26-3，m/z = 531 (M+H) +。步骤D 按照实施例23的步骤H中所报道的程序，使用中间体26-3代替23-7，获得 目标产物(28)，收率 9 %，m/z = 513 (M+H) +。IH 匪R，DMS0_d6 δ 1. 42-1. 21 (m, 5H)，1.82-1.62(m，5H)，2. 00-1.81(m，4H)，2. 58(s，3H)，2. 73-2. 62(m，lH)，3. 08(t，J = 7. 5Hz, 2H)，3. 25-3. 17(m，2H)，4. 53(s，2H)，6. 67 (s, 1H)，7. 59 (d, 8. 25Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 86 (s，2H)，8. 00 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 55 (br s, 1H) 实施例27 合成18-环己基-19-呋喃-3-基-10-甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 杂-1,4，10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-7，14(21)，15，17(20)， 18-五烯-3，13-二酮(29)以类似于化合物19的方式合成目标产物(29)，按照实施例18的步骤B至H，有下 述区别在步骤B中，使用中间体1-7代替化合物18-1在步骤E中，使用丁-3-烯基胺代替烯丙胺。以E/Z异构体的混合物的形式，获得化合物(29)，m/z = 525 (M+H) +.实施例28 合成18-环己基-19-呋喃-3-基-10-甲基-11，11-二氧-11 λ 6-硫 杂-1，4，10，12-四氮杂-三环[12. 5. 2. O17'20] 二^^一碳(henicosa)-14 (21)，15，17 (20)， 18-四烯-3，13-二酮(30) 按照实施例20中所报道的程序，获得目标产物(30)，收率81 %, m/z = 527 (M+H)+。实施例29 合成N- (5-氨基-戊基)-N-甲基_2_硝基-苯磺酰胺(31) 步骤A
29-1在室温下向(5-氨基-戊基)_氨基甲酸叔丁基酯(lg，4. 94mmol)/DCM (IOml)溶 液中添加2-硝基苯磺酰氯(1. 15g，1. 05eq)和DIPEA (0. 958g，1. 5eq)。1小时后，用水稀释 反应混合物，用柠檬酸水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩而得到1. 91g (定量收率)的 目标产物29-1，其用于下一步而没有更进一步的提纯，m/z = 388(M+H)+。步骤B 在室温下向中间体29-1 (1. 91g，4. 92mmol)和碳酸钾(0. 816g，1. 2eq) /丙酮 (IOml)溶液中添加甲基碘(0.733g，1.05eq)。完成后，用水稀释反应混合物和用DCM萃取。 有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在硅胶(洗脱液DCM)上通过快速色谱法提纯得到 1.29g(65% 收率)的目标产物 29-2，m/z = 402(M+H)+。步骤C 按照实施例23的步骤E中所报道的程序，使用中间体29-2(1. 29g，3. 21mmol)代 替中间体23-4，获得目标产物31，定量的收率，m/z = 302 (M+H)+。实施例30 式(I)的化合物的活性a)蛋白质提纯编码NS5B 氨基酸 1-570 的 cDNA (HC-J4，基因型 lb，pCV_J4L6S，genebank 登记号 码AF054247)被亚克隆到pET_21b的Nhe I和Xho I限制性位点。如下进行随后的His-标 记的C-末端21氨基酸删除的NS5B的表达NS5B表达结构被转化到大肠杆菌BL21 (DE3) (Novagen, Madison, WI)中。5毫升 的补充有氨苄西林(50yg/ml)的LB-培养基灌输一个菌落。当预培养物到达在600nm测 量的0.6的光密度时，其被转移到比例为1 200的补充有氨苄西林的新鲜的LB-培养基。 细胞生长至0. 6的在600nm下的光密度，其后，在分别用最终浓度为0. 4mM和10 μ M的异丙 基(isp0pr0pyl)-l-硫代-d-半乳吡喃糖苷(galactopyranoside)和MgCl2诱导后，表达培 养物变换到20°C的生长温度。在10小时的诱导后，通过离心作用收获细胞并且再悬浮于补 充有无 EDTA 的完全蛋白酶抑制剂(Roche，Basel ,Switzerland)的 2 OmM Tris-HCl、pH7. 5、 300mM NaCl、10%甘油、01%NP40、4mM MgCl2、5mM DTT中。细胞悬浮液通过声处理破坏并 且用 10-15mg/l 的 DNase I (Roche,Basel, Switzerland)培养 30 分钟。在 30，OOOXg 下通过超速离心法除去细胞碎片1小时并且在提纯前，澄清的细胞溶胞产物快速冷冻并且在提 纯前在-80°C存储。澄清的细胞溶胞产物被融化并且随后装载在5mL的预填装的HisTrap FF柱，后者 用 25mM HEPES，pH7. 5,500mM NaCl，10%甘油和 5mM DTT 平衡。在 lml/min 的流速下，蛋白 质用500mM咪唑洗脱。含令人感兴趣的蛋白质的级分被施加到预填装的26/10 HiPr印脱盐 柱上,后者用25mM HEPES，pH7. 5，150mM NaCl, 10%甘油和5mM DTT平衡。缓冲液-交换的 NS5B峰然后施加到20mL Poly-U S印harose柱。蛋白质用提高的盐梯度洗脱并且收集级分。 在Nu-PAGE预浇铸凝胶(Invitrogen，Carlsbad，CA)上评定蛋白质纯度。使用Centri-Pr印 浓缩器(Millipore，Billerica, MA，美国)浓缩提纯的NS5B样品并且通过Bradford分析 (Pierce, Rockford, IL，美国)测定蛋白质浓度。b)蛋白质序列PDB :lnb4，Apo 形式蛋白质序列是如WO 2007/026024中所述的。计算摩尔性能6494 1. 4g/molc)抑制分析通过使用杂聚的RNA模板/引物在新合成的RNA中评估由酶结合的放射性标记的 GTP的量，进行HCV NS5B聚合活性的测量。高-通过量RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)分 析是在 384-孔板中在 25mM Tris-HCl，pH7. 5,5mM MgCl2, 25mM KCl，17mM NaCl 和 3mM 的二 硫苏糖醇(DTT)中使用IOOnM酶，300nM 5'-生物素化的低聚(rG13)/聚(Re)引物-模 板，600nM的GTP，和0. 1 μ Ci的[3H]GTP进行的。将测试化合物溶解在DMSO中。测试化 合物被添加到预先形成的聚合酶-模板络合物，在室温下培养15分钟，然后添加三磷酸核 苷(NTP)。在添加 30 μ 1 PVT-SPA 粒(Amersham Biosciences RPNQ0009，5mg/ml，在 0· 5M EDTA中)后，在25°C，在2小时后，终止30 μ 1反应。在25°C培养30分钟后，使用Packard TopCount微板读取器(30秒/孔，1分钟计数延迟)对板进行计数并且计算IC50值。d)复制子分析在细胞分析中在HCV RNA复制的抑制方面测定式(I)的化合物的活性。分析表 明式(I)的化合物显示出在细胞培养物中对抗HCV复制子功能的活性。在多目标筛选策 略中，细胞分析是基于双顺反子(bicistronic)表达结构的，如由Lohmann et al. (1999) Science vol.285 pp. 110-113所述的，采用由Krieger et al. (2001)Journal of Virology 75 :4614-4624所述的变化。基本上，该方法是如下的。该分析利用稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo (此后称为Huh-Luc)。这种细胞 系隐藏了编码双顺反子(bicistronic)表达结构的RNA，其包括转译自来自脑心肌炎病毒 (EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)的HCV型Ib的野生型NS3-NS5B区域，之前是报告部 分(荧光虫荧光素酶)，和选择性标记部分(neoR，新霉素(neomycine)磷酸转移酶)。该结 构由来自HCV型Ib的5'和3' NTRs (非转译区域)限界。在G418(ne0R)的存在下复制 子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。表达HCV RNA(其自发地复制并且复制到高水 平，尤其编码荧光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。在以各种浓度添加的测试和对比化合物的存在下，将复制子细胞置于384孔板 中。在培养3天后，通过分析荧光素酶活性测量HCV复制(使用标准荧光素酶分析底物和 试剂以及Perkin Elmer VieWLuXTMultraHTS微板成像器)。在没有任何抑制剂的存在下，对比培养物中的复制子细胞具有高荧光素酶表达。对Huh-Luc细胞监控关于荧光素酶活性 的化合物的抑制活性，这使得对每一种测试化合物实现剂量响应曲线。然后计算EC50值， 该值是降低被检测的荧光素酶活性的水平达50%所需要的化合物的量，或者更具体地说， 遗传连接的HCV复制子RNA进行复制的能力。e)表 1以下表1列出了根据上述实施例中任一个制备的化合物。所测试的化合物的活性 描述在表3中。
f)表 2以下表2列出了根据上述实施例中任一个制备的化合物。所测试的化合物的活性 描述在表3中。
g)表 3以下表3列出了所测试的化合物的活性。
权利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物、立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，其中R1是选自以下的二价链其中，携带R5a和R5b取代基的碳原子通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分；或R1是选自以下的二价链其中磺酰基通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，和乙酰胺部分的碳原子通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分；X选自 CR5aR5b 或 NR5a ；a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独立地是选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是由二价链R1、R1所连接到的 C(＝O) NH 部分和吲哚环的氮和碳原子N1、C6、C7和C7′形成的大环具有14 17个成员原子；每个平行短划线(由表示的)代表任选的双键；R2是氢或C1 6烷基；R3是C3 7环烷基；R4是选自以下的基团R5a和R5b各自独立地选自氢；C1 6烷基；或卤C1 6烷基；n是0、1或2；R6选自氢、卤素、C1 6烷基或C3 7环烷基；R6a选自氢、卤素、C1 6烷基或C3 7环烷基；R7是苯基或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其中每个噻唑基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自独立地选自卤素；氰基；硝基；C1 6烷基； OR12； C(＝O)OR12； C(＝O)R13； C(＝O)NR9aR9b； NR9aR9b； NR9aC(＝O)R13； NR9aC(＝O) CH2 NR9aR9b； SR10； SO2R11； SO2NR9aR9b；任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基和 C(＝O)NR9aR9b；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、C1 6烷基磺酰基和C1 6烷基；R8是氢，苯基，或噻唑基，其中每个苯基任选地被1、2或3个取代基取代，其中每个噻唑基任选地被1或2个取代基取代；其中在苯基和噻唑基上的取代基各自独立地选自卤素；氰基；硝基；C1 6烷基； OR12； C(＝O)OR12； C(＝O)R13； C(＝O)NR9aR9b； NR9aR9b； NR9aC(＝O)R13； NR9aC(＝O) CH2 NR9aR9b； SR10； SO2R11； SO2NR9aR9b；任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每一个取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基和 C(＝O)NR9aR9b；和任选被1或2个取代基取代的Het，每一个取代基独立地选自氧代、C1 6烷基磺酰基和C1 6烷基；R9a和R9b各自独立地选自氢、C1 6烷基或芳基C1 6烷基；或R9a和R9b，与它们所连接到的氮一起，形成饱和、部分不饱和的或完全不饱和的5 8元单环，其中所述单环任选地包含一个另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中其余单环成员是碳原子；其中所述单环任选在任何碳原子上被1或2个取代基取代，每一个取代基独立地选自卤素、C1 6烷基、羟基或氧代，其中芳基是苯基或萘基；R10是C1 6烷基或C3 7环烷基；R11是C1 6烷基或C3 7环烷基；R12是氢，C1 6烷基或苄基；R13是C1 6烷基；Het是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。FPA00001165858300011.tif,FPA00001165858300012.tif,FPA00001165858300013.tif,FPA00001165858300014.tif,FPA00001165858300021.tif
2.权利要求1的化合物，其中 R1是选自以下的二价链 或 其中携带R5a和R5b取代基的碳原 子(所述R1链的左侧)通过酰胺基的氮原子连接到分子的其余部分，并且乙酰胺部分的碳 原子(所述R1链的右侧)通过式(I)的化合物的吲哚环的氮连接到分子的其余部分； 每个平行短划线(由_表示的)代表任选的双键； R4是选自以下的基团
3.根据权利要求1或2的化合物，其具有以下结构式之- 其中平行短划线^丄^^^^^和铲具有与权利要求丄中限定的相同含义.Rc
4.根据权利要求1或3的化合物，其中R4是.
5.根据权利要求1、3或4的化合物，其中R4是.
6.根据权利要求1、3、4或5的化合物，其中R1是
7.根据权利要求1或6中任一项的化合物，其中a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个独 立地是0、1、2或3，前提是由二价链R1、R1所连接到的_C( = 0)-ΝΗ-部分和吲哚环的氮和 碳原子m、C6、C7和C7'形成的大环具有14-16个成员原子。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2是氢或Cy烷基。
9.一种药物组合物，其包括载体和作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-4中任 一项的化合物。
10.根据权利要求9的药物组合物，进一步包括其它抗HCV化合物。
11.用作药物的根据权利要求1-8中任一项的化合物或者根据权利要求9或10中任一 项的药物组合物。
12.用于抑制HCV复制的根据权利要求1-8中任一项的化合物或者根据权利要求9或 10中任一项的药物组合物。
13.用于抑制HCV和HIV复制的根据权利要求9或10的药物组合物。
14.根据权利要求1-8中任一项的化合物用于制造抑制HCV复制的药物的用途。
15.(i)根据权利要求1-8中任一项的化合物和(ii)可用于治疗HCV感染的另一化合 物的组合。
全文摘要
本发明涉及式(I)的HCV复制的抑制剂、其N-氧化物形式、药用可接受的加成盐、季铵类和立体化学异构形式，其中R1；R3；和R4具有权利要求中限定的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法，含其的药物组合物和其在HCV治疗中的用途。
文档编号C07D487/08GK101910177SQ200880122572
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月23日 优先权日2007年12月24日
发明者O·尼安吉尔, P·J-M·B·拉博伊森, S·文德维尔, 胡丽丽 申请人:泰博特克药品公司