新型1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物及其用于治疗早泄的药物组合物的制作方法

专利名称：新型1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物及其用于治疗早泄的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由下述式1表示的1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上 可接受的盐，还涉及包含上述物质作为有效成分的用于治疗或预防早泄的药物组合物。式1
背景技术：
早泄具有多种概念。并没有一种普遍认同的关于早泄的定义。根据 DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版，文本修订)，其将早泄定义为在进入以前、在进入期间或在进入后不久，在希望射精以前，在最低 的性刺激下发生持续性或反复性的高潮和射精。早泄被认为是最常见的男性性功能障碍，大约有30%的男性受到其影响。这一患 病率是勃起功能障碍的三倍(Int J Impot Res 200517 :39_57)。勃起功能障碍在中年人 和老年人中较为常见，而早泄则发生于全年龄段的人，并且对于生活质量具有有害影响。早 泄通常被分为原发性或继发性。原发性型早泄适用于自从其变得能够具有性功能(即后青 春期)即患有该病症的人。原发性早泄(PE)与涉及各种心理行为的神经递质的改变有关。 继发性PE被认为是一个人早先已经能够控制其射精且没有任何问题，但后来却由于精神 紧张、勃起功能障碍、前列腺炎、尿道炎或药物给予而无法做到这一点。造成早泄的两个主要原因为生物因素和心理因素。生物因素包括阴茎超敏、射精 反射的超兴奋性、性唤起能力升高、内分泌病、遗传易感性以及5-HT受体功能障碍。心理风 险因素包括忧虑、早期性经历、射精控制技术以及精神动力学(J Sex Med 20041 :58_65)。射精过程是由神经递质的复杂相互作用介导的，所述神经递质例如5-羟色胺 (5-HT)和多巴胺。胆碱能神经元、肾上腺素能神经元、GABA能神经元以及催产素能神经 元也被证明与射精的调控有关。其中，已知5-HT在射精的调控中起到主要作用(Urology 200361 :623-628)。已经证明，血清素(5-羟色胺，5-HT)对于射精的总体作用是抑制性 的(PhysiolBehav 2004 83:291-307)。5-HT从源于脑干中的旁巨细胞核(nPGi)头端区 (rostral region)的轴突末端在L3-L5脊髓节段处释放，其对于射精施加抑制性作用(Exp Brain Res 199288:313-320)。此外，当5-HT从内侧视前区(MPOA)中的血清素能神经元 释放时，对射精进行抑制，所述内侧视前区为下丘脑区域(Eur J Pharmacol 1992 210 121-129)。血清素从突触前神经元中释放，并作用于突触后神经元上的受体，其中5-HT2C 受体介导了血清素对于射精的作用。突触前5-HT1B和胞体树突5-HT1A自身受体对于5-HT的释放诱导负反馈控制，阻止突触后5-HT受体的过度刺激从而抑制射精。然后，存在于突 触处的5-HT分子通过5-HT转运体被再次带回到突触前神经元中，所述5-HT转运体位于突 触前神经元的细胞体上。通过这种方式，5-HT与射精的控制相关(European Urology2006 50 454-466)。对于早泄有非药物治疗和药物治疗两种方式。对于早泄的非药物治疗等同于所谓的行为疗法。最流行的方法为由 Masters&Johnson开发的挤压法(1970)和由Semans开发的停止-启动法(1956)。然而， 上述两种技术存在的问题在于，其较为耗时并且需要伴侣的适当参与，从而导致实践起来 较为困难，成功率较低(Contemp Uro 12001 13:51-59)。美国FDA没有批准过任何药物用于治疗早泄。然而，许多研究证明，抗抑郁剂的核 准标示外的使用(off-label use)以及表面麻醉剂等对于治疗早泄是有效的。使阴茎头降 低敏感度最常用的表面麻醉剂乳膏为含有利多卡因和丙胺卡因的EMLA乳膏或喷雾剂。所 述利多卡因_丙胺卡因制剂已经证明对于早泄部分有效，并且证明当在性交前30分钟使用 会提高性满足感，但该制剂造成女性伴侣的阴茎感觉降低以及阴道麻木(Int JImpot Res 2003 15 :277-281)。一种用九种中草药的提取物制备的、韩国国内开发的SS乳膏在临床试 验中显著延长了阴道内射精潜伏时间(IVELT)，然而由于其有效性低且具有包括局部灼热 和疼痛在内的副作用(Yonsei Med J 1997 38 :91_95)，目前尚未投入市场。目前，将三环类抗忧郁剂(TCA)以及选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)进行核准 标示外的使用。相比于SSRI，TCA对于抑制血清素再摄取的选择性更低，且具有更多的副作 用(Contemp Urol 2001 13 :51_59)。已经证明，SSRI例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明在治疗早泄 方面是有效的。特别地，USP 4，136，193公开了具有抗忧郁作用的1-二甲基氨基丙基-1-苯 基二氢异苯并呋喃(l-dimethylaminopropyl-1-phenylphthalans)，其包含类似于本发明 所述化合物的西酞普兰化合物。当对各种剂量和给药方案进行测试时，在2星期的时间段 内，连续每天给予SSRI使得IVELT延长了 3-10分钟，因而比在性交前单次给药对于早泄更 为有效(J Urol 1998 159:1935-1938)。然而，SSRI的长期使用增加了副作用的发生率，所述副作用例如呕吐、口干、嗜睡、 性欲下降以及不射精症(J Sex Marital Ther 199925 :89_101)。就有效性而言，SSRI的另 一个决定性的缺点在于将其用于早泄治疗时没有指征(indication)。此外，SSRI专供慢性 使用而非随需使用，这是因为其具有较长的半衰期和较长的达到最大血浆浓度的时间Tmax， 同时SSRI发挥其治疗学效果或功效也需要较长时间，而这些作用难以预测。当SSRI药物与单胺氧化酶抑制剂(例如锂、舒马普坦和色氨酸)组合使用时，血 清素综合征的风险会增加，同时产生包括发烧、谵妄(delirium)、昏迷、出汗和眩晕在内的 副作用(N Eng J Med 2005352 :1112_1120)。就此，本申请的发明者进行了大量彻底的研究来开发一种具有良好的射精延迟作 用的化合物，其半衰期为三分之一且更为安全，因而适于在早泄治疗中随需使用。所述研究 结果发现，新型1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的盐具有良好的射 精延迟作用，且半衰期短，从而实现了本发明。
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发明内容
因此，本发明的目的在于提供新型1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学 上可接受的盐，并提供制备上述物质的方法。本发明的另一个目的在于提供用于治疗或预防早泄的药物组合物，所述组合物具 有短的半衰期和良好的射精延迟作用。为实现上述目的，本发明提供了新型1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药 学上可接受的盐。本发明所述1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通过存在 于突触前神经元中的血清素再摄取转运体选择性地抑制血清素的再摄取，从而抑制射精过 程。因此，本发明可用于早泄的治疗或预防。
具体实施例方式在下文中将对本发明进行详细描述。一方面，本发明提供了 1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的 盐，所述1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物由下述式1表示式1 本发明包括下列衍生物。(1)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η为1至3的整数。(2)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；对于R1含有取代基的情况，所述取代基为C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6 二烷基氨基或卤素；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η为1至3的整数。
(3)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、 嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷 基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2为C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且η为1至3的整数。(4)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为被C1-C6烷氧基取代的苯基；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η为1至3的整数。在本发明优选的实施方式中，所述R1为甲氧基苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、 异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。在本发明更优选的实施方式中，所述R1为甲氧基苯基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。(5)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为未取代的苯基；或被C1-C6烷基取代的苯基；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且η为1至3的整数。在本发明优选的实施方式中，所述R1为未取代的苯基或甲苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、 异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。在本发明更优选的实施方式中，所述R1为未取代的苯基或甲苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。(6)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为被C1-C6 二烷基氨基取代的苯基；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且
η为1至3的整数。在本发明优选的实施方式中，所述R1为二甲基氨基苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、 异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉 基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。在本发明更优选的实施方式中，所述R1为二甲基氨基苯基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。(7)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为噻吩基；R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。在本发明优选的实施方式中，所述R1为噻吩基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。(8)由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐R1为被卤素取代的苯基；R2为取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、 茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩 基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且η为1至3的整数。在本发明优选的实施方式中，所述R1为被卤素取代的苯基；所述R2为吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。式1化合物的药学上可接受的盐包括其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。无机 酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、 草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸。此类药学上可接受的盐的实例包 括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、 偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、 氯化物、二氯化物、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二 酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4- 二酸盐、己炔-1，6- 二酸盐、苯甲酸盐、氯 苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、 苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲 磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及扁桃酸盐。药学上可接受的酸加成盐 优选与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸和氢溴酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸 草酸和马来酸。
本发明中式1的化合物特别优选的实例包括下述化合物J
1-{3"(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲氧基苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
苗贿±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基} "I" (4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈早阪兑
；t卜而翁±卜 1-{3-(二甲基氨基)丙基} "I" (4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二-氢-5-异苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二-氢-5-异苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-{2-(咪唑-1-基)乙基} -1- (4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈
1-(4-甲氧基苯基)-1- {3-(吡唑-1-基)丙基}-1，3-二-氢-5-异苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-(4-甲氧基苯基)-1- {3-(吡唑-1-基)丙基}-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈
1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3-二-氢-5-异苯并呋喃甲腈；
；t卜而翁±卜1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈M.HXM.
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1_苯基-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1_苯基-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1_苯基-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1_苯基-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-苯基-1，3-:二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-苯基-1，3-:二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-苯基-1，3-:二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-苯基-1，3-:二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；
1-苯基-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-苯基-1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1，3_:二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸rm ；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1-(4_甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(二甲基氨基)乙基}-1-(4_甲苯基)-1,3二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸
14^rt.；
1-{3-(吡唑-ι-基)丙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(吡唑-ι-基)丙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{2-(吡唑-ι-基)乙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(吡唑-ι-基)乙基}-ι-4-甲苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸^Tt-
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_一-甲基氨基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸^Tt-
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_咪唑-1-基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_咪唑-1-基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸^Tt-
1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸rm ；
±卜1-{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸ΠΤΤ.；
±卜1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
±卜1-{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸ΠΤΤ.；
1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸
^rt.；
1-(4-氟苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
1-(4-氟苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
1-(4-氟苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
l-(4-氟苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
l-(4-氟苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-氟苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
l-(4-氯苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
l-(4-氯苯基)-卜{3-(咪唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
l-(4-氯苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；i-0146] 1-(4-氯苯基)-卜{2-(咪唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
1-(4-氯苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；
1-(4-氯苯基)-卜{3-(吡唑-卜基)丙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐
l-(4-氯苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；以及[Ol 50] l-(4-氯苯基)-卜{2-(吡唑-卜基)乙基}-l，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐。
支应图式l
如反应图式1所示，本发明式1所述的化合物可由式2的5-氰基苯酞 (5-cyanophthalimide)化合物通过一系列步骤进行制备。在反应图式1中，R1、R2和η的 定义与在式1中的定义相同。所述方法包括(1)通过将式2的5-氰基苯酞化合物与R1MgBr反应，制备式3化合物(步骤1)；(2)通过式3化合物的还原反应制备式4化合物(步骤2)；(3)通过式4化合物的环化反应制备式5化合物(步骤3)；(4)通过在式5化合物的1位引入烷基，制备式6化合物(步骤4)；(5)通过将式6化合物脱保护，制备式7化合物(步骤5)；(6)通过将式7化合物与甲磺酰氯反应，制备式8化合物(步骤6)；(7)通过将式8化合物用R2基团进行取代反应，制备式1化合物，并进行成盐处理 (用HCl或草酸)(步骤7)。所述方法的每个步骤将在下文中进一步详细描述。在步骤1中，用作起始化合物的式2的5-氰基苯酞可用已知的方法进行制备(II Farmaco 2001，56，715)。在步骤1中，用R1MgBr进行格氏反应。用于所述反应的溶剂的实 例包括四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷和二氯甲烷。其中优选二氯甲烷。 所述反应在0°C和室温之间进行10-20h。在步骤2中，可使用硼氢化钠作为还原剂进行所述还原反应。所述还原剂使用量 的范围为0. 5-3当量，优选2当量。在步骤3中，式4的环化反应在酸性条件下进行。有用的酸的实例包括盐酸、硫酸 和磷酸，其中优选磷酸。在步骤4中，可使用碱例如二异丙基胺锂、氢化钠、正丁胺、甲醇钠和叔丁醇钾。其 中优选氢化钠。适当的溶剂的实例包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四 氧呋喃和1，4_ 二氧六环。其中优选二甲亚砜。所述反应在50°C -110°C进行12-36h。在步骤5中，可使用氟化氢、氟化钾、四丁基氟化铵、盐酸或硫酸等，除去式6的保
护基团。其中优选四丁基氟化铵。所述脱保护反应用四氢呋喃作为溶剂在室温下进行约 lh。在步骤6中，可使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氯甲磺酰氯等将离去基团引入 式8化合物。其中优选甲磺酰氯。所述反应在存在二氯甲烷作为溶剂的情况下在0°C进行 约lh。在步骤7中，适用于R2取代反应的碱包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾和 碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化钾。其中优选碳酸钾。适用于所述反 应的溶剂的实例包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃和1，4-二 氧六环，其中优选二甲基甲酰胺。所述反应在50°C -110°C进行12-36h，从而得到式1的目 标化合物1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物。任选所述化合物与盐酸或草酸反应10-60 分钟，从而得到以盐酸盐或草酸盐的盐形式的1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物。另一方面，本发明提供了用于治疗或预防早泄的药物组合物，所述药物组合物包 含由下述式1表示的新型1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的盐作 为有效成分，所述组合物的半衰期短并且对于射精具有良好的抑制效果。本发明所述1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通过存在 于突触前神经元中的血清素再摄取转运体选择性地抑制血清素的再摄取，从而抑制射精过 程。因此，本发明的化合物可用于早泄的治疗和预防。包含本发明所述新型1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的 盐作为有效成分的所述药物组合物可以按照普通的药物剂型进行使用。也就是说，本发明 所述的化合物可在临床应用中以多种口服剂型和胃肠外剂型进行给予，本发明中优选口服 给予。可使用常用的稀释剂或赋形剂制备制剂，所述赋形剂例如填充剂、增稠剂、粘合剂、湿 润剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服给药的固体制剂可包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂，所述固体制 剂通过将1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形 剂进行混合而制备，所述赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶。除单一的赋形剂外， 所述固体制剂还可包含润滑剂例如硬脂酸镁或滑石。用于口服给药的液体制剂可包括悬浮 剂、内服溶液剂(internal solutions)、乳剂和糖浆剂。除常用的单一稀释剂(例如水和液 体石蜡)外，所述液体制剂可包含各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于 胃肠外给药的制剂可包括灭菌水溶液剂、非水溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂和栓剂。非水溶 液剂和悬浮剂可用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用酯(例如油酸乙酯) 制备。作为用于栓剂的基质，可使用Wit印sol、聚乙二醇(maCr0g0l)、Tween 61、可可油、月 t圭油(laurin oil)禾口甘油明月交(glycerinated gelatin)。包含所述1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的盐作为有 效成分的本发明所述药物组合物的剂量可进行变化，其取决于患者的体重、年龄、性别和 饮食、给药的时间和模式、排泄率以及疾病的严重程度。本组合物给予的有效量范围为 0. Ι-lOOOmg，优选日剂量10-50mg。所述日剂量可以单剂服用，或是分为若干剂服用。实施例通过下述实例可以更好地理解本发明，对所述实施例进行的阐述是说明性的，而 不应被视为对本发明进行限定。
18
通过红外光谱学、紫外-可见光谱学、核磁共振波谱学、质谱学以及将代表性化合 物元素分析的计算值和实验值进行对比，对式1的本发明化合物的分子结构进行鉴定。实施例1 :1- (4-甲氧某苯某)-1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1，3- 二氢_5_异苯并 呋喃甲腈(化合物1)的制备1 :3-羟甲某-4-(4-甲氧,某苯甲酰某)苯甲腈的制各将20. Og (125. 6mmol)的5_氰基苯酞溶解于200ml的无水二氯甲烷。将所得溶液 冷却至_78°C，然后滴加188ml的4-甲氧基苯基溴化镁(1M的THF溶液，188mmol)。将所得 混合物升至室温并搅拌16h，然后加入饱和氯化铵溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥并过 滤。在减压下蒸去溶剂，从而产生由式3表示的黄色化合物。将所得化合物不经进一步纯 化而用于下一反应。1H NMR(400MHz, CDCl3) 3. 89(s，3H)，4· 60 (d, J = 6. OHz, 2H) ,6. 95 (d, J = 7. 2Hz, 2H)，7. 48(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 65(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 75(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 86 (s, 1H).步骤2:4-丨羟某(4-甲氧,某苯某)甲某丨-3_(羟甲某)苯甲腈的制各将在步骤1中制备的3-羟甲基-4-(4_甲氧基苯甲酰基)苯甲腈 33. 6g(125. 6mmol)溶解于200ml 二氯甲烷和IOOml甲醇。将所得溶液冷却至0°C，然后缓 慢加入9. 5g(251. Immo 1)硼氢化钠。将所得溶液升温至室温并搅拌3h，然后加入饱和氯化铵溶液。将有机层用无水硫 酸镁干燥并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而产生由式4表示的黄色化合物。将所得化合物 不经进一步纯化而用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 3. 70(s,3H) ,4. 28 (dd, J = 14. 8Hz,5. 4Hz, 1H), 4. 57(dd, J = 14. 8Ηζ，5· 4Hz, 1Η)，5. 37(t, J = 5. 4Ηζ· 1Η)，5. 83(d, J = 4. 2Hz, 1Η)，5. 94 (d, J = 4. 2Hz, 1Η) ,6. 85 (d, J = 8. 8Hz，2Η)，7. 15 (d，J = 8. 8Hz，2Η)，6. 69-7. 73 (m，2Η)， 7. 75 (s，1Η).步骤3 1-(4-甲氧基苯基)-1, 3- 二氢_5_异苯并呋喃甲腈的制备将在步骤2中制备的4_{羟基(4-甲氧基苯基)甲基}-3_(羟甲基)苯甲腈
33.82g(125. 6mmol)溶解于150ml乙酸乙酯，然后在室温下加入85%的磷酸水溶液150ml。 将所得混合物升温至80°C并搅拌3h。然后将所得反应混合物再次冷却至室温，并用水和饱 和NaCl溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下蒸去溶剂。将所得 残留物用2-丙醇进行处理，得到18. Og白色固体(产率57% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 73 (s，3H)，5. 10 (d，J = 13. OHz, 1H), 5. 27 (dd, J = 13. 0Hz，lH)，6. 17(s，lH)，6. 91(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 17-7. 24(m，3H)，7. 70 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 87 (s，1H).步骤4 1-(3-叔丁基二甲基硅氧基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，3- 二氢异 苯并呋喃甲腈的制备将在步骤3中制备的1-(4_甲氧基苯基)-1，3_ 二氢_5_异苯并呋喃 甲腈23. 0g(91. 3mmol)溶解于200ml 二甲亚砜。在室温下向所得溶液中缓慢加 入5.5g(137.0mmOl)氢化钠。将所得溶液搅拌0.5h。然后向所得混合物中加入
34.7g(137. Ommol)溴(叔丁基二甲基硅烷基)丙烷。将所产生的混合物升温至80°C并 搅拌12h，然后再次冷却至室温。将所得反应混合物与水混合，再用乙酸乙酯萃取，然后用水
19和饱和NaCl溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下蒸去溶剂。用 柱色谱纯化所得残留物，得到34. Ig(产率88% )浅黄色目标化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) :0· 06 (s，6H)，0. 89 (s，9H)，1. 34 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，
1.95 (m, 1H)，2. 21 (m, 1H)，3. 57 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，3. 65 (t, J = 6. 2Hz, 1H)，3. 76 (s, 3H)， 5. 16 (m, 2H)，6. 85 (d, J = 8. 2Hz,2H)，7. 33-7. 35 (m, 3H)，7. 49 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H).5 1-(3-羟某丙某)-1-(4-甲氧,某苯某)，3_ 二氢异苯并甲腈的 制备将在步骤4中制备的1-(3_叔丁基二甲基硅氧基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)_1， 3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈34. Ig(80. Smmol)溶解于200ml四氢呋喃。在室温下向所得 溶液中滴加IM的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液121. Iml (121. lmmol)，然后将所得混合物搅 拌2h。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和NaCl溶液进行洗涤。将有机层 用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下蒸去溶剂。用柱色谱纯化所得残留物，得到15. Og(产 率60%)浅黄色目标化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 46 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 18 (m，1H)，2. 30 (m，1H)， 3. 59(m，2H)，3. 76(s，3H)，5. 15(m，2H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 31-7. 38 (m，3H)，7. 48 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz，1H).6 1-(3-甲磺酰氧,某丙某)-1-(4-甲氧,某苯某)，3_ 二氢_5_异苯并 甲腈的制备将在步骤5中制备的1-(3_羟基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)_1，3_ 二氢_5_异苯 并呋喃甲腈15. Og(48. 5mmol)溶解于200ml 二氯甲烷，然后在0°C滴加7. 4g(72. 7mmol)三 乙胺和6.7g(58.2mol)甲磺酰氯。然后将所得溶液搅拌lh。将所得反应混合物用水和饱 和NaCl溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下蒸去溶剂，从而产生 18. 2g黄色目标化合物(产率79%)。将所得化合物不经进一步纯化而用于下一反应。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 64 (m，1H)，1. 71 (m，1H)，2. 19 (m，1H)，2. 30 (m，1H)，
2.94(s，3H)，3. 76(s，3H)，4· 20 (m，2H)，5. 15(m，2H)，6· 84 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 32 (d, J = 8. 8Hz，2H) ,7. 37 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H).步骤7 1-13-( 二甲基氨基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)_1，3-二氢-5-异苯并呋 喃甲腈(化合物1)的制备将在步骤6中制备的1-(3_甲磺酰氧基丙基)-1-(4_甲氧基苯基)-1， 3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈18. 2g(47. Ommol)溶解于300ml 二甲基甲酰胺 (dimethylformimide)，然后在室温下加入13. Og(94. Ommol)碳酸钾和2M 二甲胺的四氢呋 喃溶液94. Oml (188. Ommol)。将溶液温度升至80°C并搅拌12h。将所得反应混合物用乙酸 乙酯稀释，再用水和饱和NaCl溶液进行洗涤。将所产生的有机层用无水硫酸镁干燥并过 滤。在减压下蒸去溶剂后，用柱色谱纯化所得残留物，得到8. 3g(产率53%)浅黄色目标 化合物1- (4-甲氧基苯基)-1-{3- ( 二甲基氨基)丙基} -1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈。1H NMR(400MHz, CDCl3) :1· 42 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 11-2. 31 (m，7H)，2. 42 (m，2H)，
3.75(s，3H)，4· 20(m，2H)，5· 15(m，2H)，6· 83 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 34 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)， 7. 40 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 46 (s, 1Η)，7. 59 (d, J = 7. 8Hz, 1Η).
实施例2 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1- (4-甲氧某苯某)，3_ 二氢_5_异苯并 呋喃甲腈草酸盐的制备将在实施例1中制备的1-{3_( 二甲基氨基)丙基}-1-(4_甲氧基苯基)-1， 3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈8. 3g(24. 7mmol)溶解于85ml乙醇，然后在室温下缓慢加入 3. 4g(27. 2mmol)草酸。将所得溶液在室温下搅拌0. 5h，然后冷却至0°C并进一步搅拌lh。 将所得溶液过滤并回收沉淀。将所得沉淀用己烷洗涤，然后进行干燥，得到白色固体状目标 化合物7. Ig(产率67% )01H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 49 (m，1H)，2. 18 (m，2H)，2. 61 (s，6H)， 2. 95 (t, J = 7. 8Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 19 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 12 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，
6.88 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 42 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 68 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 77 (d, J =
7.6Hz, 1H), 7. 78 (s，1H).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 3,36. 9,42. 2,55. 0,56. 6,70. 9, 90. 2, 110. 2, 113. 6，118. 6，122. 8，125. 5，125. 9，131. 8，135. 5，139. 6，149. 2，158. 1，164. 1.实施例3 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1- (4-甲氧某苯某)，3_ 二氢_5_异苯并 呋喃甲腈盐酸盐的制备将在实施例1中制备的1- {3- ( 二甲基氨基)丙基} -1- (4-甲氧基苯基)-1，3- 二 氢-5-异苯并呋喃甲腈8. 3g (24. 7mmol)溶解于50ml 二氯甲烷，然后在室温下滴加2M盐酸 的二乙醚溶液24.7ml (49. 4mmol)。然后将所得混合物搅拌0. 5h。弃去溶液后，将所得沉淀 用二乙醚进行洗涤，再进行干燥，得到8. 7g浅黄色目标化合物(产率95% )。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 45 (m，1H)，1. 56 (m，1H)，2. 24 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)，
2.59 (s，3Η)，2. 61 (s, 3H)，2. 98 (m, 2H)，3. 70 (s, 3H)，5. 12 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 21 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 87 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 70 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)， 7. 77 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，7. 78 (s, 1Η)，10. 62 (brs, 1Η).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) 19. 0,36. 9,41. 8,41. 9,55. 0,56. 3,70. 6,90. 2,110. 2, 113. 6，118. 6，122. 9，125. 5，125. 8，131. 7，135. 6，139. 6，149. 2，158. 1.根据与实施例1-实施例3中所描述的相同的方法，用与实施例4-实施例68中化 合物的每个取代基对应的格氏试剂、胺和酸制备下述实施例4-实施例68中的化合物。实施例4 1-13-(咪哔-1-基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1，3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 69 (m，1H)，1. 78 (m，1H)，1. 98 (m，1H)，2. 14 (m，1H)，
3.72(s，3H)，3· 94 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 13(m，2H) ,6. 78-6. 85(m，3H)，7· 05 (s，1H)，
7.23-7. 29 (m, 3H)，7. 45 (s, 1H)，7. 54-7. 57 (m, 2H).实施例5 1-13-(咪哔-1-基)丙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1，3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 67 (m，1H)，1. 71 (m，1H)，2. 14 (m，2H)，3. 69 (s，3H)，
4.17 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 09 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5· 17 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6· 86 (d, J =
8.8Ηζ，2Η)，7· 39 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 64-7. 67 (m，2Η)，7. 73-7. 77 (m, 3Η) 9. 18 (s，1Η) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 24. 9,36. 7,48. 3,55. 0,70. 9,90. 1,110. 2, 113. 6, 118. 0，119. 5，121. 7，122. 9，125. 4，125. 8，131. 7，134. 9，135. 5，139. 6，149. 1，158. 1.
实施例6 1-{2-(咪唑-1-基)乙基丨-1-(4-甲氧基苯基)-1, 3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 62 (m，1H)，2. 77 (m，1H)，377 (s，3H)，4. 00 (t，J = 7. 8Hz， 2H) ,5. 17 (m, 2H)，6. 84-6. 88 (m, 3H)，7. 05 (s, 1H)，7. 36 (d, J = 7. 2Hz,2H)，7. 45 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 59 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 92 (s, 1H).实施例7 :1-{2_(咪唑-1-基)乙基丨-l-(4-甲氧基苯基)-1, 3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 85 (m，2H)，3. 71 (s，3H)，4. 10 (m，2H)，5. 13 (d，J = 13. 4Hz, 1H)，5· 22 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，6· 89 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. 2Hz，2H)， 7. 56 (s，1H)，7. 65-7. 75 (m, 3H)，7. 79 (s, 1H)，8. 95 (s, 1H)，14. 23 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 7,55. 1,71. 1,89. 1,110. 4,113. 7,118. 5, 119. 3，121. 8，122. 8，125. 5，125. 7，131. 8，135. 0，135. 1，139. 3，148. 2，158. 2.实施例8 :1-(4_甲氧基苯基)-1-{3_(吡唑-1-基)丙基丨, 3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 85 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，
3.74(s，3H)，4. 09(m，2H)，5· 12 (m，2H)，6. 20 (s，1H)，6. 34 (s，1H)，6. 81 (d，J = 7·6Ηζ，2Η)，
7.23-7. 29 (m, 3H)，7. 45 (s, 1H)，7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 61 (s, 1H).实施例9 1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨-1, 3_ 二氢异苯并 呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 54 (m，1H)，1. 63 (m，1H)，2. 09 (m，2H)，3. 69 (s，3H)，
4.04 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 07 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 14 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，6· 16 (m, 1H)， 6. 29 (m, 1H)，6. 85 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 36 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 59-7. 75 (m, 4H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 25. 3,37. 2,50. 9,55. 1,70. 9,90. 3,105. 1, 110. 2, 113. 6，118. 7，122. 9，125. 5，125. 9，130. 3，131. 8，135. 7，137. 6，139. 7，149. 4，158. 1.实施例10 1-(4~甲氧基苯基)-1-12-(吡哔-1-基)乙基丨_1，3_ 二氢_5_异苯 并呋喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 78 (m，2H)，4. 14 (m，2H)，5. 18 (m，2H)，6. 10 (s，1H)，
6.84 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，7· 16 (s，1Η)，7· 34—7. 37 (m，3Η)，7· 44—7. 46 (m，2Η)，7· 52 (d，J =
8.OHz，1H).实施例11 1-(4~甲氧基苯基)-1-12-(吡哔-1-基)乙基丨_1，3_ 二氢_5_异苯 并呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 72 (m，2H)，3. 71 (s，3H)，3. 97 (m，2H)，5. 15 (d，J = 13. 4Hz, 1H) ,5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H) ,6. 11 (s，1H)，6. 88 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7. 32 (s，1H)，
7.47 (d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 59 (s, 1H)，7. 68-7. 74(m，2H)，7. 78 (s, 1H)，11. 82 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) :40. 4,47. 1,55. 1,71. 2,89. 2,105. 0,110. 3,113. 7, 118. 6，122. 9，125. 5，125. 8，130. 2，131. 8，135. 3，137. 7，139. 4，148. 6，158. 2.实施例12 :1- {3- ( 二甲基氨基)丙基丨-1-苯基，3- 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 40 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 10—2. 48 (m，10H)，5. 17 (m，
222H)，7. 22-7. 33 (m, 4H)，7. 43-7. 47 (m, 3H)，7. 57 (d, J = 8. OHz，1H).实施例13 1- {3- ( 二甲某氨某)丙某丨-1-苯某，3- 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 盐酸盐的制各1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 43 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 25 (m，2H)，2. 56 (s，6H)，
2.96 (m, 2H)，5. 16 (m, 2H)，7. 20 (m, 1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 53 (m, 2H)，7. 65-7. 85 (m, 3H)， 10. 69(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz, DMS0_d6) :18· 8,36. 8,41. 7,41. 8,56. 1,71. 0,90. 2, 110. 1， 118. 3，122. 8，124. 3，125. 3，126. 8，128. 0，131. 6，139. 3，143. 3，148. 5.实施例141-{2-( 二甲某氡某)乙某1 -1-苯某，3- 二氢_5_异苯并呋_甲腈 的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 22 (s，6H)，2. 29 (m，2H)，2. 41 (m，2H)，5. 14 (m，2H)， 7. 23-7. 42 (m, 6H)，7. 47 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 7. 8Hz, 1H).实施例15 1- {2- ( 二甲某氨某)乙某丨-1-苯某，3- 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 盐酸盐的制各1H NMR (400MHz, DMS0_d6) :2· 66-2. 70 (m，4H)，2· 71 (s，3H)，2· 87 (s，3H)，5· 17 (d，J =13. 4Hz, 1Η)，5. 24 (d, J= 13. 4Hz, 1Η)，7. 27 (m, 1Η)，7. 36 (m, 2H)，7. 57 (d, J = 7. 6Hz,2H)， 7. 77-7. 82 (m, 2H)，7. 94 (s, 1H)，10. 75 (brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 35. 0,42. 8,42. 9,53. 4,72. 2,89. 9,111. 5, 119. 3, 123. 9，125. 3，126. 6，128. 3，129. 3，132. 9，140. 2，143. 6，148. 7.实施例16 :1-{3-(咪哔-1-基)丙基丨苯基_1，3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 68 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 16 (m，1H)，
3.91 (m，2H)，5· 28 (m，2H)，6. 80 (s，1H)，7. 02 (s，1H)，7· 23-7. 39 (m，6H)，7· 47 (s, 1Η)， 7. 59 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 99 (s, 1Η) ·实施例17 :1-{3-(咪哔-1-基)丙基丨苯基_1，3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 17 (t，J = 7·4Ηζ，2Η)，
4.15 (t，J = 7. 2Ηζ，2Η)，5· 13 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 21-7. 34 (m, 3H) ,7. 51 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 64 (s, 1H)，7. 71-7. 79 (m, 4H)，9. 08 (s, 1H)，14. 44 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 1,36. 0,47. 9,70. 6,89. 3,109. 2,117. 5,118. 9, 121. 3，122. 4，123. 7，124. 8，126. 2，127. 5，131. 1，134. 3，138. 5，142. 5，147. 6.实施例18 :1-{2-(咪哔-1-基)乙基丨苯基_1，3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 69 (m，1H)，2. 79 (m，1H)，4. 02 (m，2H)，5. 16 (d，J = 12. 8Hz, 1H)，5· 23 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6· 86 (s, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz，2H)， 7. 42-7. 44(m，3H)，7. 51(s，lH)，7. 54 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 61 (d，J = 7. 8Ηζ，1Η)，8. 29 (s, 1H).实施例19 :l-{2-(咪哔-1-基)乙基丨苯基_1，3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 盐酸盐的制备
23
1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 80 (m, 1H) , 2. 93 (m, 1H) , 4. 22 (m, 2H) , 5. 17 (d, J =13. 4Hz, 1H) ,5. 26 (d, J = 13. 4Hz，1H)，7. 41 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 56-7. 61 (m，3H)， 7. 68-7. 78 (m, 4H)，7. 82 (s, 1H)，9. 00 (s, 1H)，14. 80 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 38. 1,44. 5,71. 3,88. 9,110. 7,118. 4,119. 2,121. 8, 122. 9，125. 6，126. 4，128. 3，131. 9，132. 0，135. 0，139. 3，142. 3，147. 3.实施例20 :1-苯基-1-{2-(吡唑基)乙基丨, 3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) 2. 74 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 10 (t，J = 6. 8Ηζ，2Η)，5· 15 (d, J = 13. OHz, 1Η)，5· 23 (d, J = 13. OHz, 1Η)，6· 06 (s, 1Η)，7· 12 (s，1Η)，7· 27 (d, J = 8. OHz, 2Η)，7. 32-7. 40 (m, 5Η)，7. 46 (s, 1Η)，7. 51 (d, J = 7. 6Hz, 1Η).实施例21 :1-苯基-1-{2_(吡唑基)乙基丨, 3_ 二氢_5_异苯并呋喃甲腈 盐酸盐的制各1H NMR(400MHz, DMS0_d6) :2· 75 (m，2H)，3· 99 (t，J = 7. 6Ηζ,2Η) ,5. 18 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，5. 28 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6. 11 (s, 1Η)，7. 25 (m, 1Η)，7. 32-7. 36 (m，3H)， 7. 58-7. 60 (m, 3Η)，7. 74-7. 78 (m, 3Η)，12. 00 (brs, 1H).实施例221-{3-( 二甲某氡某)丙某1 (4-甲苯某)-1，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 51 (m，1H)，1. 64 (m，1H)，2. 17 (m，1H)，2. 29 (s，3H)， 2. 32 (m, 1H), 2. 37(s，6H)，2. 56(s，2H)，5. 14 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 2Hz, 1H)， 7. 12 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 33 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 43-7. 46 (m, 2H)，7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 1H).实施例23 :1-{3-( 二甲基氨基)丙基丨_1_(4_甲苯基)_1，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 46 (m，1H)，1. 55 (m，1H)，2. 14—2. 31 (m，5H)，2. 59 (s， 6H)，2. 99 (m, 2H)，5. 12 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 21 (d, J = 13. OHz, 1H)，7. 12 (d, J = 7. 6Hz, 2H)，7. 42 (d, J = 7. 6Hz,2H)，7. 70-7. 77 (m, 3H)，10. 82 (brs, 1H).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 0,20. 5,36. 9,41. 8,56. 2,71. 0,90. 4, 110. 2, 118. 6，122. 9，124. 5，125. 4，128. 8，131. 7，136. 1，139. 5，140. 6，149. 1.实施例24 :1-{2-( 二甲基氨基)乙基丨-l-(4-甲苯基)_1，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 26 (s，6H)，2. 29 (s，3H)，2. 32—2. 50 (m，4H)，5. 13 (d，J = 12. 8Hz, 1H)，5. 17 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 32 (d, J = 8. 0Hz，2H)， 7. 43 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 47 (s, 1Η)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1Η).实施例25 :1-{2-( 二甲基氨基)乙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz, DMS0_d6) :2· 24 (s，3H)，2· 67 (s，6H)，2· 70-2. 87 (m，4H)，5· 15 (d，J =13. 2Hz, 1Η)，5· 23 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，7. 16 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 45 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)， 7. 74-7. 81(m,3H),ll. 13 (brs, 1Η).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 20. 6,34. 1, 41. 8, 52. 5, 71. 1,89. 0, 110. 6, 118. 5,122. 9，124. 4，125. 6，129. 0，131. 9，136. 6，139. 3，139. 7，148. 2.实施例26 :1-{3_(咪唑-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 72 (m，1H)，1. 77 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 16 (m，1H)， 2. 29(s,3H) ,3. 97 (t, J = 7·0Ηζ，2Η)，5· 14 (m，2Η)，6· 84 (s，1Η)，7· 07 (s，1Η)，7· 11 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 25(d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 32 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 46 (s，1H)，7. 55 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7. 69 (s，1H).实施例27 :l-{3-(咪唑-1-基)丙基丨-1_(4_甲苯基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 61 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 16 (m，2H)，2. 20 (s，3H)，
4.19 (m, 2H)，5. 09 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 18 (d, J = 13. OHz, 1H)，7. 10 (d, J = 7. 6Hz,2H)，
7.37 (d, J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 64-7. 93 (m, 5H), 9. 24 (s，1H)，15. 17(brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 20. 7,25. 1,36. 9,48. 5,71. 1,90. 4,110. 4, 118. 7, 119. 6，121. 9，123. 1，124. 6，125. 6，129. 0，131. 9，135. 0，136. 3，139. 8，140. 7，149. 2.实施例28 :1-{2_(咪唑-1-基)乙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 31 (s，3H)，2. 57 (m，1H)，2. 74 (m，1H)，3. 96 (m，2H)，
5.16 (d, J = 13. 2Hz，lH)，5. 21(d，J = 13. 2Hz，1H)，6. 82 (s，1H)，7. 02 (s，1H)，7. 15 (d，J =8. 0Hz，2H)，7· 33 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 58 (d, J =
8.OHz, 1H)，7. 69 (s，1H).实施例29 :l-{2-(咪哔-1-基)乙基丨-1_(4_甲苯基)_1，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 23 (s，3H)，2. 80 (m，1H)，2. 95 (m，1H)，4. 11 (m，2H)， 5. 15 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 57 (s，1H)，7. 70-7. 77 (m，3H)，7. 78 (s, 1H) ,9. 08 (s, 1H)，14. 89(brs, 1H).13C NMR (1 OOMHz，DMS0-d6) :20. 6，40. 1，44. 7，71. 2，89. 2，110. 4，118. 6，119. 2， 121. 8，122. 9，124. 3，125. 5，128. 9，131. 8，134. 9，136. 5，139. 4，140. 2，148. 1.实施例30 :1-{3-(吡哔-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 79 (m，1H)，1. 88 (m，1H)，2. 05 (m，1H)，2. 20 (m，1H)， 2. 28(s,3H) ,4. 20 (t, J = 6·8Ηζ，2Η)，5· 14(m,2H) ,6. 26 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)， 7. 23-7. 35 (m, 4Η)，7. 45 (s, 1Η)，7. 52-7. 56 (m, 2Η).实施例31 :1-{3-(吡哔-1-基)丙基丨_1-(4_甲苯基)_1，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 57 (m，1H)，1. 66 (m，1H)，2. 09 (m，2H)，2. 18 (s，3H)， 4. 13(m，2H)，5· 06 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 13 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 29 (s, 1H)，7· 07 (d, J = 7. 4Ηζ，2Η)，7· 33 (d, J = 7. 4Ηζ，2Η)，7· 58-7. 70(m，4H)，7· 79 (s, 1Η)，13. 47(brs, 1Η) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 20. 6,25. 2,37. 1,50. 9,70. 9,90. 4,105. 3, 110. 2, 118. 7，122. 9，124. 5，125. 4，128. 8，130. 8，131. 8，136. 1，137. 3，139. 7，140. 7，149. 2.
实施例32 :1-{2_(吡唑-1-基)乙基丨_1-(4_甲苯基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 29 (s，3H)，2. 79 (m，2H)，4. 15 (m，2H)，5. 19 (m，2H)，
6.ll(s，lH)，7. 13 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)，7· 17 (s，1Η)，7· 34 (d，J = 8. 4Hz,2H) ,7. 39 (d, J =
7.6Hz, 1H)，7. 45-7. 53 (m, 3H).实施例33 :l-{2-(吡唑-1-基)乙基丨-1_(4_甲苯基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 21 (s，3H)，2. 77 (m，2H)，4. 05 (m，2H)，5. 13 (d，J =
12.8Hz, 1H)，5· 24 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6· 18 (s，1H)，7· 12 (d, J = 7. 0Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 7. OHz，2Η)，7. 51 (s，1Η)，7. 60-7. 80 (m，4Η)，11. 81 (brs, 1Η).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 20. 6,40. 2,47. 1,71. 2,89. 3,105. 2,110. 3,118. 6, 122. 9，124. 4，125. 4，128. 9，130. 6，131. 8，136. 3，137. 4，139. 4，140. 4，148. 4.实施例34 1-(4- 二甲某氨某苯某)-1-{3- (二甲某氨某)丙某丨，3_ 二氢异 苯并呋喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 32 (m，1H)，1. 50 (m，1H)，2. 08-2. 27 (m，10H)，2. 91 (s， 6H)，5. 29(m，2H)，6. 66(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 27(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 35(d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 47 (s，1H)，7. 55 (d, J = 8. OHz, 1H) ·实施例35 1-(4- 二甲某氨某苯某)-1- {3- (二甲某氨某)丙某丨，3_ 二氢_5_异 苯并呋喃甲腈草酸盐的制各1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 53 (m，1H)，2. 14 (m，2H)，2. 62 (s，6H)， 2. 83(s，6H)，2· 97 (t, J = 8. OHz, 2H) ,5. 08 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 17 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，
6.65 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 28 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 62 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 75 (d, J =
7.6Hz, 1H)，7· 77 (s，1Η).13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 19. 3,30. 7,36. 8,42. 1,56. 6,70. 8, 90. 3, 110. 0, 112. 0，118. 7，122. 8，125. 3，125. 4，130. 9，131. 7，139. 6，149. 3，149. 7，164. 1.实施例36 1-(4-二甲基氨基苯基)-1-13-(二甲基氨基)丙基丨_1，3_ 二氢异 苯并呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 44 (m，1H)，1. 52 (m，1H)，2. 23 (t，J = 7·2Ηζ，2Η)， 2. 69(s，3H)，2· 70(s，3H)，2· 94(s，6H)，3· 00 (m，2Η)，5· 13 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5· 21 (d, J =
13.4Hz, 1Η)，6· 64(d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，7· 25(d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，7· 70-7. 80(m，3H)，9· 91 (brs, 1Η).13C NMR(100MHz, DMS0-d6) :19· 3,36. 8,41. 8,41. 9,56. 2,71. 2,90. 2, 110. 5， 112. 0，118. 6，122. 9，125. 6，126. 0，130. 9，131. 9，139. 6，148. 4，149. 3.实施例37 1-(4- 二甲基氨基苯基)-1-13~ (咪哔基)丙基丨-1，3_ 二氢异 苯并呋喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 69 (m，1H)，1. 80 (m，1H)，2. 01 (m，1H)，2. 17 (m，1H)， 2. 92 (s, 6H), 3. 92 (m, 2H), 5. 30 (m, 2H), 6. 66 (d, J = 7. 4Hz，2H)，6. 83 (s，1H)，7. 04 (s，1H)， 7. 19-7. 23 (m, 3H)，7. 41 (s, 1H)，7. 48 (s, 1H)，7. 56 (d, J = 7. 6Hz, 1H).实施例38 1-(4- 二甲基氨基苯基)土|3~ (咪哔土基)丙基丨-1，3_ 二氢异
26苯并呋喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 72 (m，1H)，2. 12 (m，2H)，2. 88 (s，6H)，
4.15 (t，J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 09 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 15 (d, J = 13. 6Hz, 1Η)，6· 82 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 34 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 62-7. 94(m，5H)，9· 08 (s, 1Η) ·实施例391-{3-( 二甲某氨某)丙某1 (2-卩案吩某)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 56 (m，1H)，1. 73 (m，1H)，2. 25 (m，1H)，2. 35—2. 50 (m，7H)， 2. 62(m，2H)，5. 19(d, J = 13. 2Hz, 1H)，5. 24(d, J = 13. 2Hz, 1H)，6. 92-6. 95 (m，2H)，7. 19 (m, 1H)，7. 41 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ·实施例401-{3-( 二甲某氨某)丙某1 -1-(2-卩案吩某)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈草酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 41 (m，1H)，1. 59 (m，1H)，2. 26 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 62(s，6H)，2· 97 (t, J = 7. 8Ηζ，2Η)，5· 16 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，5· 21 (d, J = 13. 2Hz, 1Η)，
6.99 (m, 1Η)，7· 12 (d, J = 3. 6Hz, 1Η)，7· 40 (d, J = 5. 2Hz, 1Η)，7· 64 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，
7.80 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 83 (s, 1Η) ·13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 19. 2,37. 5,42. 1,56. 4,71. 4,89. 2,110. 7, 118. 6, 122. 7，122. 8，124. 9，125. 7，127. 4，132. 0，139. 3，148. 1，148. 7，164. 3.实施例41 1-{3-( 二甲某氨某)丙某1 -1-(2-卩案吩某)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 45 (m，1H)，1. 56 (m，1H)，2. 29 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 64(s，3H)，2. 65(s，3H)，3. 01(m，2H)，5. 17 (d, J = 13. 2Hz，lH)，5. 22 (d, J = 13. 2Hz，lH)， 7. 00 (m, 1H)，7. 13 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，7. 40 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 67 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，
7.82 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H) ,9. 92(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz, DMS0_d6) :18. 9,37. 5,41. 7,41. 8,56. 1,71. 4,89. 2, 110. 7， 118. 5，122. 7，122. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，139. 2，148. 1，148. 7.实施例42 1-{2- ( 二甲基氨基)乙基丨-1-(2-噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) :2· 58—2. 70 (m，8H)，2. 80 (m，2H)，5. 19 (d，J = 13. OHz, 1Η),
5.24 (d, J = 13. OHz，1Η)，6. 92-7. 00 (m, 2Η)，7. 22 (m, 1Η)，7. 47-7. 52 (m, 2H)，7. 63 (d, J =
8.OHz，1H).实施例43 1-{2- ( 二甲基氨基)乙基丨-1-(2-噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H WR(400MHz，DMS0-d6) :2· 60-2. 78 (m，8H)，2. 82 (m，2H)，5. 18 (d，J = 13. 4Hz, 1H)，5. 23 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 02 (m, 1H)，7. 25 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 82-7. 85 (m, 2H)，11. 21 (brs, 1H).13C NMR(IOOMHz，DMS0-d6) 34. 5,41. 8,41. 9,52. 3,71. 4,87. 8,111. 0, 118. 4, 122. 8，123. 0，125. 3，125. 8，127. 5，132. 2，138. 9，147. 4，147. 3.实施例44 1-{3-(咪哔-1-基)丙基丨-1-(2~噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 78 (m，1H)，1. 92 (m，1H)，2. 10 (m，1H)，2. 28 (m，1H)， 4. 07 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 18 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，6. 86 (m, 1H)， 6.91(s，lH)，6.95(m，lH)，7. 14 (s，1H)，7· 22 (m，1H)，7· 32 (d，J = 8· 2Hz，1Η)，7· 52 (s，1Η)， 7. 61 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 95 (s, 1Η) ·实施例45 1-{3-(咪唑-1-基)丙基丨-1-(2_噻吩基), 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈草酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 55 (m，1H)，1. 75 (m，1H)，2. 18 (m，2H)，4. 05 (t，J =
7.OHz，2H)，5. 16 (m, 2H) ,6. 98 (m, 1H)，7. 06 (d，J = 3. 2Hz，1H)，7. 25 (s，1H)，7. 38 (d，J = 4. 8Hz, 1H)，7. 41 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 80 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 81 (s, 1H)，
8.34 (s，1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 3,37. 6,47. 0,71. 4,89. 2,110. 7,118. 5,120. 4, 122. 6，122. 7，123. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，136. 0，139. 2，148. 1，148. 7，162. 7.实施例46 1-{3~(咪唑-1-基)丙基丨-1-(2_噻吩基), 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 61 (m，1H)，1. 79 (m，1H)，2. 21 (m，2H)，4. 02 (t，J = 7. OHz，2H)，5. 20 (m, 2H)，6. 98 (m, 1H)，7. 08 (d，J = 3. 6Hz, 1Η) ,7. 39 (d, J = 4. 8Hz，1H)， 7. 63 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 81 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 83 (s, 1H)，
9.09 (s，1H)，14. 42(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 8,37. 3,48. 2,71. 4,89. 1,110. 7,118. 5,119. 5,
121.7，122. 7，122. 8，124. 8，125. 7，127. 3，132. 0，134. 9，139. 2，148. 0，148. 6.实施例47 1-{2-(咪哔-1-基)乙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 66 (m，1H)，2. 84 (m，1H)，4. 07 (m，2H)，5. 22 (d，J =
13.2Hz, 1H) ,5. 28 (d, J = 13. 2Hz，1H)，6. 88 (s，1H)，6. 96—6. 99 (m，2H)，7. 07 (s，1H)， 7. 25 (m, 1H)，7. 43 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 55 (s, 1Η)，7. 63 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 90 (s, 1H) ·实施例48 1-{2-(咪哔-1-基)乙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 2. 95 (m, 2H) ,4. 16 (m, 2H) , 5. 21 (m, 2H) , 7. 00 (m, 1H) ,7. 22 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ,7. 41 (d, J = 4. 4Hz，1H)，7. 57—7. 75 (m，5H)，9. 12 (s，1H)，
14.94(brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 5,71. 5,88. 0,110. 8,118. 5,119. 1,121. 8,
122.8，123. 0，125. 1，125. 8，127. 5，132. 0，134. 9，139. 0，147. 2，148. 0.实施例49 1-{3-(吡哔基)丙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 82 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 14 (m，1H)，2. 29 (m，1H)， 4. 26 (t, J = 7. 0Hz, 2H) ,5. 18 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 24 (d, J = 13. OHz, 1H) ,6. 30 (s, 1H)，
6.86 (s, 1H), 6. 93 (m, 1H), 7. 20 (m, 1H), 7. 32 (d, J = 8. 0Hz，1H)，7. 40 (s，1H)，7. 51 (s，1H)，
7.57-7. 61(m,2H).实施例50 1-{3-(吡哔-1-基)丙基丨(2~噻吩基)，3_ 二氢异苯并呋
28喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 56 (m，1H)，1. 74 (m，1H)，2. 16 (m，2H)，4. 14 (m，2H)，
5.13(m，2H)，6· 26 (s，1H)，6· 94 (s，1H)，7· 03 (s, 1H) ,7. 33 (s，1H)，7· 53-7. 57 (m，2H)， 7. 73-7. 79 (m, 2H)，8. 27 (s, 1H)，13. 64 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 1,37. 8,50. 8,71. 4,89. 3,105. 3,110. 9,118. 6, 122. 6，122. 7，124. 8，125. 7，127. 3，130. 7，132. 0，137. 4，139. 3，148. 2，148. 8.实施例51 :1-{2_(吡唑-1-基)乙基丨_1_(2_噻吩基)-1,3- 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 87 (m，2H)，4. 22 (m，2H)，5. 26 (m，2H)，6. 13 (s，1H)， 6· 92-6. 96(m，2H)，7· 19-7. 22 (m，2H)，7. 34 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 47 (s，1H)，7· 51 (s，1H)， 7. 55 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ·实施例52 1- {2-(吡唑-1-基)乙基丨(2~噻吩基), 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :2. 83 (m，2H)，4. 11 (m，2H)，5. 20 (m，2H)，6. 19 (s，1H)，
6.95 (s，1H)，7· 15 (s，1Η)，7· 36 (s, 1H)，7· 50-7. 59(m，2H)，7· 68-7. 76(m，2H)，8· 23 (s，1Η)， 14. 18 (brs, 1H) ·13C NMR(100MHz，DMS0-d6) 40. 5,46. 9,71. 7,88. 1,105. 4,110. 7,118. 6,122. 8, 122. 9，125. 0，125. 7，127. 5，131. 1，132. 0，133. 3，139. 0，147. 5，148. 4.实施例53 1-(4-氟苯基){3~ (咪唑基)丙基丨, 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 68 (m，1H)，1. 76 (m，1H)，1. 99 (m，1H)，2. 14 (m，1H)， 3. 96 (t, J = 6. 8Hz，2H)，5. 12(m，2H)，6. 82 (s, 1H)，6. 98 (m，2H)，7. 05 (s, 1H)，7. 28-7. 38 (m, 3H)，7. 48 (s，1H)，7. 57 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 64 (s，1H).实施例54 1-(4-氟苯基)|3~ (咪哔基)丙基丨，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 17 (m，2H)，4. 15 (t，J =
7.OHz，2H)，5. 13 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5. 19 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，7. 15 (m, 2H)，7. 55 (m, 2H)， 7. 64-7. 80 (m, 5H), 9. 09 (s, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 9,36. 8,48. 3,71. 0,90. 1,110. 4,115. 0 (d, 2JCF =21Hz)，118. 5，119. 5，121. 7，123. 0，125. 5，126. 7(d，3JCF = 8Hz)，131. 9，134. 9，139. 6， 139. 7，148. 5，161. 0 (d, 1Jcf = 242Hz) ·实施例55 1-(4-氟苯基)|2~ (咪哔基)乙基丨，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 2. 79 (m, 1H) , 2. 91 (m, 1H) ,4. 13(m，2H) , 5. 15 (d, J = 13. 0Hz, 1H) ,5. 23 (d, J = 13. 0Hz，1H)，6. 93 (s，1H)，7. 03 (m，2H)，7. 18 (s，1H)， 7. 48-7. 51 (m, 3H)，7. 61-7. 68 (m, 2H)，9. 03 (s, 1H).实施例56 1-(4-氟苯基)-1-12~ (咪哔基)乙基丨，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2· 81 (m，1H)，2. 90 (m，1H)，4. 10 (m，2H)，5. 17 (d，J =13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，7. 18 (m, 2H)，7. 56-7. 62 (m, 3H)，7. 76-7. 78 (m, 3H)， 7. 81 (s，1H)，8. 95 (s, 1H)，14. 00 (brs, 1H).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :40· 1，44. 6，71. 3，89. 0，110. 6，115. 1 (d，2Jcf = 21Hz)， 118. 5,119. 2，121. 8，122. 9，125. 6，126. 6(d，3JCF = 8Hz)，131. 9，135. 0，139. 3，147. 6， 162. 2 (d，1Jcf = 242Hz).实施例57 1-(4-氟苯基){3~ (吡唑基)丙基丨, 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 90 (m，1H)，2. 04 (m，1H)，2. 15 (m，1H)， 4. 09 (m, 2H), 5. 10 (d, J = 13. OHz, 1H)，5. 16 (d, J = 13. OHz, 1H) ,6. 20 (s, 1H) ,6. 39 (s, 1H)， 6. 97 (m, 2H)，7. 23-7. 35 (m, 4H)，7. 46 (s, 1H)，7. 55 (d, J = 7. 6Hz, 1H).实施例58 1-(4-氟苯基){3~ (吡唑基)丙基丨, 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 55 (m，1H)，1. 62 (m，1H)，2. 12 (t，J = 7·6Ηζ，2Η)，
4.05 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，5· 10 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，5· 16 (d, J = 13. 4Hz, 1Η)，6· 17 (m, 1Η)，
6.38 (m, 1Η)，7. 14 (m, 2Η)，7. 37 (m, 1Η)，7. 52 (m, 2H)，7. 63-7. 78 (m, 3H).实施例59 1-(4-氟苯基){2~ (吡唑基)乙基丨, 3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) :2· 76 (m，2H)，4. 12 (m，2H)，5. 16 (d，J = 12·8Ηζ，1Η)，
5.23 (d, J = 12. 8Hz, 1Η)，6· 08 (s, 1Η)，7· 00 (m，2Η)，7· 14 (s，1Η)，7· 35 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，
7.40-7. 44 (m, 3Η)，7. 48 (s, 1Η)，7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1Η).实施例60 1-(4-氟苯基)-1- {2-(吡哔基)乙基丨，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 2. 77 (m, 2H) , 4. 02 (d, J = 7. OHz, 2H) ,5. 17 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，5. 25 (d, J = 13. 4Hz, 1H)，6. 15 (s，1H)，7. 14(m，2H)，7. 43 (s，1H)， 7. 59-7. 65 (m, 3H)，7. 73-7. 77 (m, 3H)，12. 03 (brs, 1H).13C 匪R(100MHz，DMS0-d6) :40· 4，47. 0，71. 3，89. 1，105. 0，110. 5，115. 1 (d，2Jcf = 20Hz)，118. 6，123. 0，125. 5，126. 7 (d, 3Jcf = 8Hz)，130. 1，131. 9，137. 8，139. 4，139. 6 (d, 4Jcf =3Hz), 148. 1,161. 1 (d, 1Jcf = 242Hz).实施例61 :l-(4~氯苯基)-1-13-(咪哔基)丙基丨_1，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 72 (m, 2H), 2. 00 (m, 1H) , 2. 11 (m, 1H) , 3. 97 (t, J =
7.0Hz, 2H) ,5. 14(m，2H)，6· 83 (s，1H)，7. 06 (s, 1H)，7. 24-7. 32 (m，5H)，7. 48 (s, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 0Hz, 1H) ,7. 66 (s，1H) ·实施例62 1-(4-氯苯基)|3~ (咪哔基)丙基丨，3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR(400MHz，DMS0-d6) 1. 62 (m，2H)，2. 16 (m，2H)，4. 14 (t，J = 7. OHz, 2H), 5. 13 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，5· 19 (d, J = 13. 6Hz, 1H)，7· 39 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J =
8.6Hz，2H)，7· 64 (s，1H)，7· 71-7. 80(m，4H)，9· 08 (s, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 24. 8,36. 6,48. 3,71. 1,90. 0, 110. 5,118. 5,119. 5,121.7，123. 0，125. 6，126. 6，128. 2，131. 8，131. 9，134. 9，139. 6，142. 5，148. 3.实施例63 :1-(4-氯苯基)-1-{2_(咪唑基)乙基丨, 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR(400MHz, CDCl3) 2. 60 (m, 1H), 2. 71 (m, 1H) , 3. 96 (m, 2H) , 5. 15 (d, J = 13. 0Hz, 1H) ,5. 22 (d, J = 13. 0Hz，1H)，6. 81 (s，1H)，7. 01 (s，1H)，7. 30-7. 41 (m，4H)， 7. 45 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 51 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 74 (s，1H).实施例64 :1-(4-氯苯基)-1-{2_(咪唑基)乙基丨, 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) :2. 81 (m，1H)，2. 91 (m，1H)，4. 12 (m，2H)，5. 17 (d，J =13. 4Hz, 1H) ,5. 25 (d, J = 13. 4Hz，1H)，7· 42 (d，J = 7. 2Hz，2H)，7. 57-7. 61 (m，3H)， 7. 68-7. 78 (m, 3H)，7. 82 (s, 1H)，8. 97 (s, 1H)，14. 00 (brs, 1H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 1,44. 6,71. 4,89. 0,110. 7,118. 5,119. 2,121. 8,
122.9，125. 6，126. 5，128. 3，131. 9，132. 1，135. 0，139. 3，142. 1，147. 3.实施例65 :1-(4-氯苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨, 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 74 (m，1H)，1. 83 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，
4.10(m，2H)，5. 10(d, J = 13. OHz, 1Η)，5. 15(d, J = 13. OHz, 1Η)，6. 20 (s, 1Η)，7. 24-7. 32 (m, 5Η)，7. 45-7. 46 (m, 2Η)，7. 55 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 73 (s, 1Η).实施例66 :1-(4-氯苯基)-1-{3-(吡唑基)丙基丨, 3_ 二氢异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR (400MHz，DMS0-d6) 1. 59 (m，2H)，2. 12 (m，2H)，4. 05 (d，J = 7·2Ηζ，2Η)，
5.ll(d，J= 13. 4Ηζ，1Η)，5· 17(d, J = 13. 4Ηζ，1Η)，6· 17 (m, 1Η), 7. 35-7. 38 (m，3Η)，7· 52 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η)，7. 63-7. 69 (m, 2Η)，7. 76-7. 78 (m, 2Η).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 25. 2,37. 1,50. 8,71. 1,90. 2,105. 0,110. 5,118. 6, 122. 9，125. 6，126. 6，128. 2，130. 1，131. 9，133. 3，137. 8，139. 6，142. 7，148. 5.实施例67 1-(4-氯苯基)|2~ (吡哔基)乙基丨，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈的制备1H NMR(400MHz,CDCl3) 2. 78(m,2H) ,4. 14(t, J = 7. 6Hz,2H) ,5. 16(d, J= 13. 2Hz, 1H)，5· 23 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，6· 09 (s, 1H)，7· 14 (s，1Η)，7· 27-7. 43(m，5H)，7· 44 (s, 1H)， 7. 47 (s，1H)，7· 53 (s，1Η).实施例68 1-(4-氯苯基)-1-12~ (吡哔基)乙基丨，3_ 二氢_5_异苯并呋 喃甲腈盐酸盐的制备1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :2· 75 (m，2H)，3. 98 (m，2H)，5. 18 (d，J = 14. OHz, 1Η), 5. 28 (d, J = 14. OHz，1Η)，6. 10 (m, 1Η)，7. 33-7. 41 (m, 3Η)，7. 58-7. 63 (m, 3H)，7. 52-7. 79 (m, 3H).13C NMR(1 OOMHz，DMS0-d6) 40. 3,46. 9,71. 4,89. 1,104. 9,110. 6,118. 6,122. 9, 125. 5，126. 5，128. 3，129. 9，131. 9，137. 9，139. 4，142. 4，143. 8，147. 8.在下表1和表2中对实施例1-实施例68的结构进行描述。表1
31 表2 试验例1 射精延迟作用的评价对在上述实施例中制备的化合物进行评价，以确定其是否具有射精延迟作用。根 据Yonezawa等人在Life Sci. 2000,67(25)p3031-9中描述的方法，使用动物模型进行所述 评价。使用体重240-260g的雄性Wistar大鼠。将每种化合物悬浮于1 %的HPMC中，然后口 服给予每只动物。60min后，将所述动物麻醉并固定。20min后，以5mg/kg的剂量腹膜内给 予对氯安非他明(P-PCA)以诱导射精。然后，在30min的时间段内，观察麻醉大鼠对于p-PCA 的射精响应。当球海绵体肌节律性收缩并出现精液排放时，认为诱发了射精响应。对于每 种化合物使用六只以上的动物。为测定治疗组和载体对照组之间差异的显著性，对有响应 大鼠(射精的大鼠)比例的对比进行Fisher' s精确检验(Fisher' s extract test)。 将达到射精的时间表示为平均值士标准差。发现在实施例1-实施例68中制备的化合物对于射精具有良好的抑制效果。代表 性化合物的射精抑制作用在下表3中给出。每种测试化合物以50mg/kg的剂量进行给予。 在对照组的全部七只动物中均诱发了射精。相反，在实施例1-实施例68中所制备化合物 的给予显著减少有响应大鼠的数目。这些结果表明，本发明的化合物在抑制射精方面非常 有效。用已知具有射精延迟作用的常规SSRI药物西酞普兰作为对照化合物。表3

实施例344/9807±304比例有响应动物的数目/动物总数目；潜伏时间显示出射 精响应的时间(sec); ND未检出试验例2 所述化合物在大鼠体内半衰期的测定按下述步骤测定本发明化合物的半衰期。将每种化合物以10mg/kg的剂量口服给予体重约270g的雄性Sprague-Dawley大鼠。将5mg/kg每种化合物悬浮于0. 5 %的甲基纤 维素，然后给予大鼠。在给予后0.017、0.083、0. 25,0. 5、1、2、3、5、7和24小时采集血样，然 后以1，OOOrpm离心3min以分离血浆。使用高效液相色谱测定每种化合物在血浆中的浓度， 所述高效液相色谱在下述条件下进行流动相为IOmM甲酸铵(pH3.0)和乙腈(50 50)； 使用 atlanis dC18 柱(2. 1 X 100mm, 3 μ m)；流速 0. 2ml/min。所得结果在下表4中给出。本发明的化合物显示出与已知具有射精延迟作用的常 规SSRI药物西酞普兰类似的Tmax(达到最大血浆浓度的时间)值，但所显示的半衰期是西 酞普兰的三分之一。这些结果表明，本发明的化合物迅速地被身体吸收并很快排出体外，因 此其发生副作用的风险更低，安全性也得以提高。表 4 试验例3 本发明化合物的机理的评价通过评价本发明的衍生物对于神经递质和配体结合至血清素受体的亲和力的抑 制作用，对本发明的衍生物的机理进行研究。首先，用人源CH0-1 ,MDCK和HEK-293细胞系评价本发明的化合物对于细胞吸收多 巴胺、去甲肾上腺素和血清素的作用。向每个细胞系给予10_5 μ M至IO4 μ M实施例2、35、40 和45的化合物，然后，在缓冲液中用[3H]多巴胺、[3H]去甲肾上腺素和[3H]血清素进行培 养。IOmin后，通过使用液体闪烁计数器(LSC)进行放射性计数，测定每种神经递质被吸收 进入细胞的量。所得结果在下表5中给出。发现本发明的化合物并不参与多巴胺或去甲肾上腺素 的再摄取，而是发现其选择性地对于抑制血清素的再摄取起作用。此外，使用人源重组CHO细胞、Wistar大鼠源大脑皮层细胞、人源重组CH0-K1细 胞以及人源重组ΗΕΚ-293细胞，对配体结合至5ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β和5-HT2C受体以及5-ΗΤ转运 体的情况进行评价。向每个细胞系给予10_5 μ M至IO4 μ M实施例2、35、40和45的化合物， 然后用进行竞争性结合的放射性标记配体进行培养。所使用的配体分别为[3H]8-0H-DPAT、 [125I]氰基吲哚洛尔、[3H]美舒麦角和[3H]帕罗西汀。在25°C或37°C于50mM Tris-HCl缓 冲液中进行60-90min的竞争性结合分析。放射性配体测定显示，本发明的化合物与5-HT2C受体和5_HT转运体高度相关。这 些结果表明，作为涉及射精的中枢神经系统的若干机理之一，所述1，3_ 二氢-5-异苯并呋 喃甲腈衍生物通过存在于突触前神经元中的血清素再摄取转运体对血清素的再摄取进行 选择性抑制，从而抑制射精响应。表 5 试验例4 急件毒件试骑为评价本发明衍生物相比对照药物的安全性，用5周龄的Sprague-Dawley (SD)大 鼠进行急性毒性试验。以单剂分别向SD大鼠分别口服给予以及静脉内给予本发明的衍生 物以及西酞普兰。然后，观察所述大鼠的死亡率。所得结果在下表6中给出。 如表6所示，实施例2、35、40和45的化合物的最低致死剂量高于西酞普兰的最低 致死剂量。这意味着实施例2、35、40和45的化合物比西酞普兰更为安全。特别地，发现实 施例2的化合物的安全性高于西酞普兰的两倍。试验例5 心脏毒件试骑为评价本发明的衍生物相比于对照药物的安全性，进行安全性医学试验的代表性 试验hERG (人类Ether-a-go-go相关基因)分析。这一测试应进行该测试的测试学会MDS Pharma.的要求进行。所得结果在下表7中给出。表 7 如表7所示，实施例2的IC5tl值是西酞普兰的约四倍。这意味着本发明衍生物的 钾通道抑制活性非常低，因而造成心脏毒性例如心律失常的可能性非常小。因此，本发明的衍生物比西酞普兰安全得多。试验例6 致突变件试骑为评价本发明衍生物的安全性，进行致突变性试验。用实施例2、35、40和45的化 合物进行艾姆斯试验和染色体畸变试验。所得结果在下表8中给出。表 8 如表8所示，实施例2、35、40和45的结果为阴性。另一方面，报道西酞普兰在相 同试验中的结果为阳性，从而发现本发明的衍生物比西酞普兰更为安全。
39
权利要求
由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐式1其中，R1为取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；R2为C1 C6二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且n为1至3的整数。FPA00001162557300011.tif
2.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满 基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三 唑基、吡咯基和呋喃基；对于所述R1含有取代基的情况，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、C1-C6 二烷基氨基或卤素；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
3.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 取代或未取代的苯基；或杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满 基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩基、三 唑基、吡咯基和呋喃基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η为1至3的整数。
4.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 被C1-C6烷氧基取代的苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
5.如权利要求4所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为甲氧基苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
6.如权利要求5所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 甲氧基苯基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η为1至3的整数。
7.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 未取代的苯基；或被C1-C6烷基取代的苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
8.如权利要求7所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 未取代的苯基或甲苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
9.如权利要求8所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 未取代的苯基或甲苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η为1至3的整数。
10.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 被C1-C6 二烷基氨基取代的苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
11.如权利要求10所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为二甲基氨基苯基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且 所述η为1至3的整数。
12.如权利要求11所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1 为二甲基氨基苯基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且 所述η为1至3的整数。
13.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为噻吩基；所述R2为C1-C6 二烷基氨基；或取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁 唑基、噻唑基、嘧啶基、茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪 唑基、批咯烷基、噻吩基、三唑基、批咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。
14.如权利要求13所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1 为噻吩基；所述R2为二甲基氨基、吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。
15.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1为 被卤素取代的苯基；所述R2为取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、 茚满基、苯并噻唑基、吡唑基、噻二唑基、噁唑基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、噻吩 基、三唑基、吡咯基和呋喃基；并且所述η为1至3的整数。
16.如权利要求15所述的由式1表示的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1 为被卤素取代的苯基；所述R2为吡唑基或咪唑基；并且所述η为1至3的整数。
17.如权利要求1所述的由式1表示的衍生物的药学上可接受的盐，其中，所述盐用盐 酸或草酸形成。
18.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，所述物质选自于由下述化合 物所组成的组^rt.；^rt.；^rt.；^rt.；^rt.；1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-( 二甲基氨基)丙基}-1-{3-(咪唑-1-基)丙基}-1-{3-(咪唑-1-基)丙基}_1-{2-(咪唑-1-基)乙基}_ 1-{2-(咪唑-1-基)乙基}_1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-( 口 1-(4-甲氧基苯基)-1-{3-( 口1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-( 口 1-(4-甲氧基苯基)-1-{2-( 口-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)--(4-甲氧基苯基)-匕唑-1-基)丙基}_ 匕唑-1-基)丙基}_匕唑-1-基)乙基}_ 匕唑-1-基)乙基}_，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； ，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； ，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； ，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； ，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； ，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸草酸盐盐酸盐盐酸盐{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-苯基-1,3-:二氢--5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；苯基-1-{2-(吡_.-1-基)乙基}-1，3_:二氢--5-异苯并呋喃甲腈；苯基-1-{2-(吡_.-1-基)乙基}-1，3_:二氢--5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3-“—-氢-5-异苯并呋喃甲腈；{3-(二甲基氨基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3-“—-氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈；{2-(二甲基氨基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈；{3-(咪唑-1-基)丙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{2-(咪唑-1-基)乙基}-ι-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈；{2-(咪唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈；{3-(吡唑-1-基)丙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈；{2-(吡唑-1-基)乙基}-1-(4-甲苯基)-1,3--氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_(二甲基氨基)丙基}-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈;(4-二甲基氨基苯基)-1-{3_(二甲基氨基)丙基}-1，3_二氢-5-异苯并呋喃甲腈-(4-二甲基氨基苯基)-1-θ-α-二 甲基氨基苯基 )-1-θα-二 甲基氨基苯基 )-1-{3-二甲基氨基)丙基}-1，3_ 二氢-5-异苯并呋喃甲腈咪唑-1-基)丙基} -1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈； 咪唑-1-基)丙基}_1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草-{3-二甲基氨基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐 二甲基氨基)乙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈； 二甲基氨基)乙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草-{3-咪唑-1-基)丙基}_-(2-噻吩基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐1-{2-(咪唑--基)乙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-{2-(咪唑--基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-{3-(吡唑_-基)丙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-{3-(吡唑_-基)丙基}-ι-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-{2-(吡唑_-基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-{2-(吡唑_-基)乙基}-1-(2-噻吩基)-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氟苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氟苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氟苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氟苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氟苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氯苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{3-咪唑-1-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氯苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{2-咪唑-1-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氯苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；1-(4-氯苯基-l-{3-吡唑-ι-基)丙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐；1-(4-氯苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈；以及1-(4-氯苯基-l-{2-吡唑-ι-基)乙基}-1，3- 二氢-5-异苯并呋喃甲腈盐酸盐。
19.—-种包含权利要求1-18 任一项所述的衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
20.一种用于治疗或预防早泄的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-18任 一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐给予对这类治疗或预防有需要的患者。
21.一种制备权利要求1-18任一项所述的衍生物的方法，所述方法包括(1)步骤1通过将式2的5-氰基苯酞化合物与R1MgBr反应，制备式3的化合物；(2)步骤2通过式3化合物的还原反应制备式4化合物；(3)步骤3通过式4化合物的环化反应制备式5化合物；(4)步骤4通过在式5化合物的1位引入烷基，制备式6化合物；(5)步骤5通过将式6化合物脱保护，制备式7化合物；(6)步骤6通过将式7化合物与甲磺酰氯反应，制备式8化合物；(7)步骤7通过将式8化合物用R2基团进行取代反应制备式1化合物，并进行成盐处理式全文摘要
本文公开了由式1表示的新型1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物或其药学上可接受的盐。本文还公开了用于治疗或预防早泄的、包含上述化合物的药物组合物。所述1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈衍生物具有短的半衰期，并通过存在于突触前神经元中的血清素再摄取转运体选择性地抑制血清素的再摄取，从而抑制射精过程。因此，本发明的化合物可用于早泄的治疗和预防。
文档编号C07D307/87GK101910146SQ200880122443
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月31日 优先权日2007年11月2日
发明者刘武姬, 姜庆求, 安国俊, 安秉玉, 崔秀汀, 崔薛珉, 康泰京, 徐美贞, 李庚锡, 李英健, 沈贤珠, 申昌容, 金东成, 金东桓, 金容德 申请人:东亚制药株式会社