专利名称：美洛西林酸的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种美洛西林酸的制备 工艺。
(二)
背景技术：
美洛西林酸是一种新型广谱半合成青霉素类抗生素美洛西林钠 的原料药，有关美洛西林酸的合成，目前报道了两种合成路线，即以
6-氨基青霉垸酸为起始原料和以氨苄三水酸为起始原料的两种路线。 其中，由于前一种路线的合成复杂、合成路线长、成本投资较高，国 家大部分企业均采用第二种路线进行生产。
在以氨苄三水酸为起始原料的原始合成工艺为氨苄三水酸、水、
乙酸乙酯加入四口瓶中，降温至16-19°C，加入碳酸氢钠，在PH值 7.0左右的条件下加入l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反 应，加完后继续反应30分钟左右，再滴加稀盐酸调PH值到2.0左右， 降温至0"C、过滤洗涤、烘干。
但是该合成路线所得产品存在以下缺点产品晶形差，杂质较高， 含量偏低，溶媒残留偏高，质量稳定性差。
(三)
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品含量高且质量 稳定的美洛西林酸的制备工艺。
本发明是通过如下技术方案实现的
一种美洛西林酸的制备工艺，由氨苄三水酸和l-氯甲酰基-3-甲磺 酰基-2-咪唑烷酮在碱性条件下进行酰化反应，再经萃取、酸化、结晶
而制得，其特殊之处在于酰化反应时，反应溶媒为水和丙酮，酰化
反应完毕后，加入醚类萃取剂进行萃取，酸化时加入乙酸甲酯进行酸 化结晶。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述反应溶媒水和丙酮的质量份数比为1: 0.4-0.6。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述氨苄三水酸和1-氯甲
酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮的摩尔比为1: 1-1.2
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，酰化反应后进行一次醚类 溶剂萃取，加入的醚类萃取剂为异丙醚。
本发明所述的美洛西林酸的制备工艺，所述结晶晶形为针状。
本发明包括如下工艺步骤 (1)室温下，将水、碳酸氢钠和丙酮加入四口瓶中，溶清后搅
拌下加入氨苄三水酸，降温至15-2(TC，在慢慢加入l-氯甲酰基-3-甲 磺酰基-2-咪唑垸酮，加完后继续反应30分钟；
(2)反应结束后，加入异丙醚进行一次萃取，水相过滤，加入乙 酸甲酯升温至20-25°C，慢慢滴加稀盐酸调PH值在2.0-2.3,控温搅 拌30分钟，缓慢降温至0-5'C，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，真空 烘干得针状结晶。
本发明的反应方程式为
产品质量指标及稳定性比较
本发明工艺由于在酰化反应时改变了反应体系，反应进行彻底， 同时酰化反应完毕后又用异丙醚把反应液里的有关杂质萃取一次，使
有关物质降低了很多，单一杂质由原来的0.3%降低至0.1%以下、总 杂质由原来的0.8%降低至0.25%以下、含量由原来的95%提升至 99.0%以上，在酸化结晶前又把结晶溶剂乙酸乙酯改换成乙酸甲酯，溶媒残留由原来的0.6%降低至0.3%以下。
产品的稳定性比较半年的高温40'C稳定性考察结果为产品的
平均含量降低2.5%，总杂质、单一杂质平均分别上升了 1.2%、 0.6%。 而采用本发明工艺生产的产品含量平均降低了 0.8%，总杂质、单一杂 质平均分别上升了 0.5%、 0.15%。
从质量指标和稳定性考察结果来看，本发明所得产品含量高、杂 质低、结晶晶形好、溶媒残留低、稳定性好，合成工艺优势明显，为 合成高品质的美洛西林钠盐提供了有力的保障，具有较大的实施价值 和深远的社会经济效益。 具体实施例方式
实施例1:
2(TC下，水100mL，碳酸氢钠6g和丙酮40mL加入到250mL四 口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g,降温至16°C，溶清后慢慢加 入l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.6g，再继续反应30分钟。完 全反应后，加入异丙醚60mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结晶 釜。
加入乙酸甲酯50mL，降温至2(TC缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶， 调节PH-2.0，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至0。C养晶 搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.08， 4(TC减压烘干4h得针状 结晶16.0g。
质量指标含量99.5% 、单一杂质0.09%、总杂质0.25%、溶媒 残留0.28%。 实施例2:
25。C下，水110mL，碳酸氢钠6g和丙酮45mL加入到250mL四 口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g，降温至17°C，溶清后慢慢 加入l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.5g，再继续反应30分钟。 完全反应后，加入异丙醚50mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结 晶釜。
加入乙酸甲酯55mL,降温至22"C缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶， 调节PH^2.2，控温搅拌40分钟，结晶完全后，缓慢降温至3"C养晶
5搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.09， 35。C减压烘干5h得16.3g 针状结晶。
质量指标含量99.56% 、单一杂质0.1°/。、总杂质0.26%、溶媒 残留0.25%。 实施例3:
25'C下，水120mL，碳酸氢钠6g和丙酮50mL加入到250mL四 口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林12.5g，降温至16°C，溶清后慢慢 加入l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.8g，再继续反应30分钟。 完全反应后，加入异丙醚50mL进行萃取，分层后水相进行过滤至结 晶釜。
加入乙酸甲酯40mL，降温至23'C缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶， 调节PH:2.2，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至0。C养晶 搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.08, 50。C减压烘干3h得针状 结晶16.0g。
质量指标含量99.2% 、单一杂质0.08%、总杂质0.27%、溶媒 残留0.29°/。。 实施例4:
22'C下，水110mL，碳酸氢钠6g和丙酮55mL加入到250mL四 口瓶中，搅拌下依次加入氨苄西林三水酸12.5g,降温至19°C，溶清后 慢慢加入l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮6.8g，再继续反应30分 钟。完全反应后，加入异丙醚60mL进行萃取，分层后水相进行过滤 至结晶釜。
加入乙酸甲酯35mL,控温在2(TC缓慢滴加稀盐酸，进行酸化结晶， 调节Pf^2.0，控温搅拌30分钟，结晶完全后，缓慢降温至2'C养晶 搅拌2h，进行离心过滤，洗涤。真空-0.09， 45i:减压烘干3h得针状 结晶16.1g。
质量指标含量99.8% 、单一杂质0.1°/。、总杂质0.28%、溶媒 残留0.3%。
权利要求
1.一种美洛西林酸的制备工艺，由氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性条件下进行酰化反应，再经萃取、酸化、结晶而制得，其特征在于酰化反应时，反应溶媒为水和丙酮，酰化反应完毕后，加入醚类萃取剂进行萃取，酸化时加入乙酸甲酯进行酸化结晶。
2. 根据权利要求1所述的美洛西林酸的制备工艺，其特征在于所述 反应溶媒水和丙酮的质量份数比为1: 0.4-0.6。
3. 根据权利要求1所述的美洛西林酸的制备工艺，其特征在于所述 氨苄三水酸和l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮的摩尔比为1:1-1.2 。
4. 根据权利要求1所述的美洛西林酸的制备工艺，其特征在于酰化 反应后进行一次醚类溶剂萃取，加入的醚类萃取剂为异丙醚。
5. 根据权利要求1所述的美洛西林酸的制备工艺，其特征在于所述 结晶晶形为针状。
6. 根据权利要求1所述的美洛西林酸的制备工艺，其特征在于包括 如下工艺步骤(1)室温下，将水、碳酸氢钠和丙酮加入四口瓶中，溶清后搅拌下加入氨苄三水酸，降温至15-2(TC，在慢慢加入l-氯甲酰基-3-甲 磺酰基-2-咪唑烷酮，加完后继续反应30分钟；(2)反应结束后，加入异丙醚进行一次萃取，水相过滤，加入乙 酸甲酯升温至20-25°C，慢慢滴加稀盐酸调PH值在2.0-2.3，控温搅 拌30分钟，缓慢降温至0-5'C，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，真空 烘干得针状结晶。
全文摘要
本发明属于药物化合物的制备技术领域，特别涉及一种美洛西林酸的制备工艺。该美洛西林酸的制备工艺，由氨苄三水酸和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性条件下进行酰化反应，再经萃取、酸化、结晶而制得，其特征在于酰化反应时，反应溶媒为水和丙酮，酰化反应完毕后，加入醚类萃取剂进行萃取，酸化前加入乙酸甲酯进行酸化结晶。本发明合成工艺优势明显，为合成高品质的美洛西林钠盐提供了有力的保障，具有较大的实施价值和深远的社会经济效益。
文档编号C07D499/68GK101550144SQ20091001563
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月22日 优先权日2009年5月22日
发明者鹏 孙, 郭合广, 韩振玉 申请人:菏泽睿昌化工有限责任公司