专利名称：一种(r)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法
技术领域：
本发明属合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)中间体的制备领域，特别是涉及一种 (R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法。
背景技术：
(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和 充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。特别是用于依那普利(Enalapril)、苯那普利 (Benazepril)、地拉普利(Delapril)、喹那普利(Quinapril)、赖诺普利(Lisinapril)、西拉普利 (Cilazapril)、雷米普利(Ramipril)、莫西普禾U(Moexipril)、咪达普利(Imidapril)、螺普利 (Spirapril)、喷哚普利(Indolapril)、阿拉普利(Alacepril)等血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 的合成。
1992年日本专利(JP04200391)报道消旋的4-苯基-2-羟基丁酸经脂肪酶拆分可得到 (R)-4-苯基-2-羟基丁酸和(S)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酉旨，收率19%，光学纯度达97Xe.e。 1995 年Chadha, A.等人在Tetrahedron Lett. 1995， 6(3)， 651页也报道了消旋的4-苯基-2-羟基丁酸 经脂肪酶拆分可得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸和(S)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯，光学纯度达到99 %e.e。 1992年日本专利(JP05335886)用由L. Dextranicum IFO 27310产生的酶Leuconostoc 在NADPH存在下，于磷酸盐缓冲溶液中不对称还原4-苯基-2-氧代丁酸为(R)-4-苯基-2-羟 基丁酸，收率68%。同年日本专利(JP0471494)也用酶法还原4-苯基-2-氧代丁酸为(R)-4-苯 基-2-羟基丁酸，光学纯度达100%e.e，收率95%。 1993年，世界专利(W09313215)用乳酸 脱氢酶还原4-苯基-2-羟基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，光学纯度达97^e.e。同年日本 专利(JP05192190)用微生物水解消旋的4-苯基-2-羟基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，光 学纯度95%e.e。 1989年的欧洲专利(EP329156)用光学纯的1-对甲基苯基乙胺和N-羟乙基 苯乙胺分别拆分消旋的4-苯基-2-羟基丁酸，收率61%，光学纯度99^e.e。 1991年西班牙 专利(ES2019241)和1993年的西班牙专利(ES2035800)都用廉价的氯霉素中间体拆分消旋的 4-苯基-2-羟基丁酸得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。但该方法很难重复。2000年，Bachvall, J-E 等人在Org. Lett. 2000， 2(8)， 1037页报道了用手性钌络合物动力学拆分a -羟基酸酯，但该 法不适合4-苯基-2-羟基丁酸的拆分，光学纯度仅18%e.e。 1987年，Yamamoto,H.等在J. Med. Chem. 1987， 30(11), 1984页报道了将4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸制成手性的孟醇，再经钯碳不 对称诱导还原合成(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，三步总收率25%。但孟醇价格很贵。1993年， Pedrosa，R.等人在Tetrahedron Lett. 1993， 34(51)， 8325叶也报道了用手性诱导合成(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，收率64%，光学纯度94^e.e。同年，汽巴公司的Blaser, H.U.等在Stud. Surf. Sci. Catal. 1993, 78,139页报道用非均相催化剂氢化还原4-苯基-2-氧代丁酸乙酯得至!](11)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯，光学纯度只有80^e.e。 1992年日本专利(JP0418050)在L-脯氨酸的 存在下，用硼氢化钠还原4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸得到(R)-4-苯基-2-羟基-3-丁烯酸，收率 73%，光学纯度94%.进一步催化氢化得到(11)-4-苯基-2-羟基丁酸。
2002年中国专利(CN1370767)报道了用D-苹果酸为原料，经羟基保护脱水成酸酐，经 傅克反应得到(R)-4-苯基-4-氧代-2-羟基丁酸，再经氢化还原得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。 但D-苹果酸价格昂贵。
但迄今为止简单通用、操作便利、成本低、选择性高的合成技术路线，便于工业化生 产(R)-4-苯基-2-羟基丁酸还有待进一步研究。
发明内容
本发明所要解决得技术问题是提供一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，本方法简 单实用，操作简便，所用原材料来源广泛，成本低，收率高，产品光学纯度达到99%e.e 以上，具有很好的工业化前景。
本发明的一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的合成路线，如下
本发明上述合成路线具体为
1.对4-苯基-1-丁烯进行氧化，溴化生成1-溴-4-苯基-2-丁醇； 2.1-溴-4-苯基-2-丁醇在碱性条件下关环生成4-苯基-1,2-环氧丁垸;3. 领用环氧水解酶将消旋4-苯基-l，2-环氧丁垸拆分得到(R)-4-苯基-l，2-丁二醇；
4. 用硝酸对(R)-4-苯基-l,2-丁二醇氧化，得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。 本发明的一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，包括
(1) 将4-苯基-l-丁烯、氯酸钠(NaC103)、适量的水加入反应瓶，搅拌，加热至50 IO(TC，然后滴加溴化钠的和浓硫酸的混合水溶液，在1 5小时滴加完毕，继续反应1 5 小时，自然冷却至室温后倒入分液漏斗，分出下层油状物，得到产物4-苯基-卜溴-2-丁醇，
其物料的重量配比为4-苯基-1-丁烯氯酸钠(NaC103):溴化钠浓硫酸=1~5 : 1 3: l 3: 1 4;
(2) 上述所得的4-苯基-l-溴-2-丁醇不需纯化，直接加入20%的烧碱水溶液，在30 6(TC下搅拌反应2 8小时，冷却至室温，静置分层，分出上层产品，得到产物4-苯基-1,2-环氧丁烷，高真空蒸馏纯化，产品纯度达到98%以上，其物料摩尔配比为4-苯基-1-溴-2-
丁醇烧碱=1 3: 1;
(3) 4-苯基-l,2-环氧丁烷按中国专利ZL2005 1 0023852.3方法，进行适当修改后拆分 得到(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇。具体操作过程是将4-苯基-l,2-环氧丁垸，环氧水解酶 ECU1040 (保藏号:CGMCC No 1292 ，保藏日期2005年1月17日)投入反应瓶，0 l(TC下加入水，反应10 40小时后，停止反应，减压蒸馏出未水解的4-苯基-l,2-环氧丁 烷后，继续高真空蒸熘出(R)- 4-苯基-1,2-丁二醇；其反应的物料重量配比为4-苯基-1,-2-
环氧丁烷环氧水解酶水二l: 0.5 2: 1 4;
(4) 在反应瓶中加入浓硝酸，0 6(TC下，分批加入(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇，加毕， 保温反应30 72小时，高压液相色谱分析原材料反应完全后终止反应；减压蒸馏出过量 的硝酸，瓶底残留物用水稀释后用乙酸乙酯提取3-5次，再减压蒸馏回收乙酸乙酯溶剂， 瓶底固体用甲苯重结晶得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，反应的物料重量配比是(R)-4-苯基-l，2-丁二醇浓硝酸=1: 4 10。
有益效果
本方法简单实用，操作简便，所用原材料来源广泛，成本低，收率高，产品光学纯度
达到99%e.e以上，具有很好的工业化前景。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定
5的范围。
实施例1
(1) 将4-苯基-l-丁烯66g(0.5mo1)、氯酸钠(NaClO3)26.6g(0.5mo1)、 100g水加入反应 瓶，搅拌，加热到85 90°C，然后滴加51.4g溴化钠(0.5mol)和浓硫酸25ml,水200ml的混 合溶液。3.5小时滴加完毕。继续反应1.5小时，自然冷却至室温后倒入分液漏斗，分出下 层油状物，得到产物4-苯基-l-溴-2-丁醇粗品约110g。产品不用纯化，直接使用到下部反 应。
(2) 上述所得的110g4-苯基-l-溴-2-丁醇粗品，直接加入到120克20%的烧碱水溶液， 在30 35。C下搅拌反应4小时，冷却至室温，静置30分钟分层。分出上层产品。高真空 蒸馏纯化，得到无色透明液体产物4-苯基-1,2-环氧丁烷63克，产品纯度达到98%以上。 两部收率约85% (对4-苯基-l-丁烯)。
(3) 将74克4-苯基-l，2-环氧丁烷与1克环氧水解酶ECU1040 (保藏号:CGMCC No 1292 ，保藏日期2005年1月17日)投入反应瓶，冰水浴冷却到0 5"下，滴加50克 水。控制温度不超过5。C。滴毕，撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应30小时，停止 反应。减压蒸馏出未水解的低手性的(S)-4-苯基-l,2-环氧丁烷后，继续高真空蒸馏出(R)-4-苯基-l,2-丁二醇32克，冷却后结为白色固体。化学纯度96%,光学纯度99Me.e。收率77 %。
(4) 浓硝酸360克，投入500ml的反应瓶，室温搅拌下，分批加入32克(11)-4-苯基-1,2-丁二醇。控制反应温度不超过35'C。加毕，保温反应48小时。高压液相色谱分析原材料 反应完全后终止反应。减压蒸馏出过量的硝酸，瓶底残留物用50ml水稀释后用30ml乙酸 乙酯提取3次。合并提取液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏回收乙酸乙酯溶剂。瓶底固 体用601111甲苯重结晶得(11)- 4-苯基-2-羟基丁酸31克，化学纯度98以上％，光学纯度99 %e.e。收率88.5%。
权利要求
1. 一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，包括(1)将4-苯基-1-丁烯、NaClO3、水加入反应瓶，搅拌，加热至50～100℃，然后滴加溴化钠和浓硫酸的混合水溶液，在1～5小时滴加完毕，继续反应1～5小时，自然冷却至室温后倒入分液漏斗，分出下层油状物，得到产物4-苯基-1-溴-2-丁醇，其物料的重量配比为4-苯基-1-丁烯NaClO3溴化钠浓硫酸＝1～51～31～31～4；(2)上述所得的4-苯基-1-溴-2-丁醇不需纯化，直接加入20％的烧碱水溶液，在30～60℃下搅拌反应2～8小时，冷却至室温，静置分层，分出上层产品，得到产物4-苯基-1，2-环氧丁烷，高真空蒸馏纯化，产品纯度达到98％以上，其物料摩尔配比为4-苯基-1-溴-2-丁醇烧碱＝1～31；(3)将4-苯基-1，2-环氧丁烷，环氧水解酶ECU1040投入反应瓶，0～10℃下加入水，反应10～40小时后，停止反应，减压蒸馏出未水解的4-苯基-1，2-环氧丁烷后，继续高真空蒸馏出(R)-4-苯基-1，2-丁二醇；其反应的物料重量配比为4-苯基-1，-2-环氧丁烷∶环氧水解酶水＝10.5～21～4；(4)在反应瓶中加入浓硝酸，0～60℃下，分批加入(R)-4-苯基-1，2-丁二醇，加毕，保温反应30～72小时，高压液相色谱分析原材料反应完全后终止反应；减压蒸馏出过量的硝酸，瓶底残留物用水稀释后用乙酸乙酯提取3-5次，再减压蒸馏回收乙酸乙酯溶剂，瓶底固体用甲苯重结晶得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，反应的物料重量配比是(R)-4-苯基-1，2-丁二醇浓硝酸＝14～10。
全文摘要
本发明涉及一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，包括将4-苯基-1-丁烯进行溴醇化反应得到4-苯基-1-溴-2-丁醇，然后在碱性条件下关环得到4-苯基-1，2-环氧丁烷，利用环氧水解酶ECU1040对4-苯基-1，2-环氧丁烷进行拆分得到(R)-4-苯基-1，2-丁二醇；最后用浓硝酸对(R)-4-苯基-1，2-丁二醇氧化得到目标产物(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。本方法简单实用，操作简便，所用原材料来源广泛，成本低，收率高，产品光学纯度达到99％e.e以上，具有很好的工业化前景。
文档编号C07C59/48GK101462947SQ20091004486
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月5日 优先权日2009年1月5日
发明者敏 方, 李海林, 王世运 申请人:上海柏鼎医药技术有限公司