4-硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：4-硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类亲乏氧肿瘤的放射性核素标记的硝基咪唑类配合物 及其前体，还涉及它们的制备方法和在人或动物器官或组织的显像剂中的 应用，特别是在肿瘤显像剂中的应用，属于放射性药物及核医学领域。
背景技术：
组织乏氧是临床上多种重要疾病的一个主要特征，动物和人实体肿瘤中普 遍存在乏氧细胞，而乏氧细胞对放疗和化疗都不敏感，因而常成为肿瘤难以治 愈、容易复发的重要原因。对肿瘤患者治疗前后肿瘤的氧水平进行检测，可评价 疗效、有助于制定治疗方案。
采用非侵入性方法确定肿瘤乏氧一直受到广泛重视，核医学技术是利用乏 氧组织显像剂进行单光子发射计算机断层显像(SPECT)或正电子发射断层显 像(PET)，该技术简便易行。乏氧显像能在活体水平上整体、无创性地评价肿 瘤的乏氧程度，为临床选择合理的肿瘤治疗方案提供客观依据，非常适于临床 推广应用。因此，用肿瘤乏氧组织显像剂检测肿瘤组织乏氧成为这一领域研究的 热点。
1955年，Nakamura发现5-硝基咪唑能迅速抗厌氧感染。硝基咪唑类在厌氧 环境中的这种特性，己用于肿瘤乏氧组织放射增敏剂的研究。早在80年代初， Chapman等(Garrecht BM, Chapman JD. 5r乂 i ^fe /. 1983， 56, 745)就提出将这 些化合物用于体内乏氧组织显像(PET或SPECT)测定组织中氧水平的设想。碳-14 ("C)、氢画3 (3H)、氟-18 (18F)、溴-82 (82Br)以及放射性碘标记的2-硝基 咪唑已用于心肌和肿瘤的显像研究(Nunn A. et al. / 7Vwc/. 1995，22:265; Schneider RF et al. g麼&吟.J 7Vwc/. Med. 1995, 39: 41; Groshar D, et al. J iVwc/. MW. 1993, 34: 885;A1-Arafaj A， et al. J! A^c/. MW. 1994,21:1338; Yeh SH, et al.7Vwc/. Afed 1994, 35: 205; Webb P， et al. / i^6e〃et/ Cowpd Aa^op/zarm. 1990: 28:257; Tewson TJ, et al. iVwc/. MW. 1997， 24:755; Piert M, et al.乂 TVwc/. Med 1999,26:95)。然而，这些放射性核素不易获得以及昂贵的PET显像设备 严重制约着这些药物的广泛研究和应用。
由于"，c的优良核性质以及很容易从"Mo/"，c发生器中淋洗得到，这些优 点吸引着研究者对"mTc标记乏氧组织显像药物进行着艰苦的探索，并且成为近 年研究的热点。近年来已经合成了一系列锝-99m (99mTc)标记的2-硝基咪唑配 合物。
51994年Linder等合成了"mTc-[PnAO-l-(2-硝基咪唑)](即BMS181321，结构 如下面的结构式a) (Linder KE, et al. / CVm. 1994， 37:9) ， 1995年Wedeking 等又合成了BMS194796 (亦称BRU59-21，结构如下面的结构式b) (WedekingP, et al. 乂 71/W. 1995, 36:17),这是目前临床研究最多的一类乏氧显像剂。
Ballinger等(Ballinger, J. R.; Kee， J. W. M.; Rauth， A. M. / iVwc/. Med 1996， 37: 1023 )和Melo等(Melo, T.; Duncan, J.; Ballinger， J. R.; Rauth, A. M. J A^wc/. Med 2000， 41: 169)对BMS181321和BRU59-21两种显像剂的生物性能研究结果表明 它们可以用于实体肿瘤乏氧状态的临床研究且目前已用于临床研究。国内外其 他学者(例如Ballinger JR. A^c/.2001, 31: 321; Sophie M， et al.
r^ra/z^/raw. 2001, 57:9979)也在硝基咪唑类乏氧显像剂的研究中进行了大量的 工作，并取得了一定的研究成果。然而，研究表明这些硝基咪唑类乏氧显像剂 都存在肿瘤绝对摄取值较低和肝本底较高的缺陷，这影响了肿瘤乏氧显像效果。
4(5)-硝基咪唑类化合物，尽管其亲电性略低，但在一些新近研究中也显示 出具有在乏氧细胞中摄取及滞留的能力，且表现出部分不典型的、不同于2-硝基 咪唑类化合物的特征。近年来，Chu等(Li, T.; Chu, T.; Liu, X.; Wang, X. 7W/c/.
2005, 32, 225; Chu, T.; Hu， S.; Wd, B.; Wang, Yi.; Liu, X.; Wang, X. S/oorg.
C/z柳.丄故2004, 14, 747)报道合成了一系列含4-硝基咪唑基团的配合物， 研究表明该类配合物在肿瘤中有一定摄取且具有一定的乏氧选择性。
氮杂大环的合成及其配位化学一直是人们感兴趣的领域，这是由于大环的 不同腔径对不同金属离子具有配位选择性，氮杂大环配合物对酸催化降解不敏 感，在低的pH下具有动力学稳定，这些性质有利于它作为螯合基团用于放射性 诊断和治疗药物的研究。1,4,8,11-四氮杂环十四垸(cyclam)作为氮杂大环中重 要的一种，可作为双功能联接剂标记生物分子(一般为小肽、蛋白质或单克隆 抗体等)和其它生物活性分子，目前用于氮杂大环化合物标记的放射性核素主 要为"，c 、 64Cu、 67Cu、 188Re、 90Y、 m,67G^。其中目前已报道的用"，c 标记氮杂大环化合物主要形成"mTc02形式的配合物，而""^TcO、 ""^TcN和
"mTc(CO)3形式的氮杂大环配合物鲜有报道。
基于以上考虑，发明人合成了一种以1，4,8,11-四氮杂十四烷(cyclam)为 双功能联接剂的4-硝基咪唑化合物，并用锝-99m对此化合物进行标记，得到
、i> 呜 a配合物BMS181321
b 配合物BRU59-21
6了一类放射性锝-99m标记的配合物。该类配合物可以作为肿瘤乏氧显像剂， 能够明显改善目前肿瘤乏氧显像剂肿瘤绝对摄取值低和肝本底高的缺点，从而 明显改善在肿瘤乏氧组织中的显像质量，可广泛应用于医疗显像领域。
本发明的首要目的在于提供一类与乏氧肿瘤组织具有更高亲和力的硝基 咪唑类配合物，该目的通过以下方案实现
先提供一种新的硝基咪唑类化合物，即含有l，4，8,ll-四氮杂十四垸(cydam) 的4-硝基咪唑类配体(NIEC)，其结构如下式A:
所述化合物NIEC的合成方法，包括以下步骤
1) 用三氟乙酸乙酯将l,4，8，ll-四氮杂十四垸(cyclam)进行三氮保护；
2) 用甲磺酰氯对2-溴乙醇与4-硝基咪唑发生垸基化反应得到的产物进行 磺酰化；
3) 将步骤2)的磺酰化产物与步骤O的三氮保护产物发生烷基化反应；
4) 将步骤3)的烷基化产物在甲醇作为溶剂和氢氧化钠条件下脱保护，得 到目标化合物NIEC。
上述合成方法的具体方案与实施例1中的方法相同，此处不再赘述。 本发明进一步提供由放射性核素标记上述化合物NIEC配体而得到的配合物。
所述放射性核素可以是放射性的"，c或皿ssRe。
所述由放射性核素标记配体而得到的配合物优选99mTcO-NIEC 、 衡TcN-NIEC或"，c(CO)3-NIEC 。
本发明还提供所述优选配合物的制备方法包括以下步骤
1 )制备99mTc-葡庚糖酸钠(99mTcO-GH ) 、 [99mTcN]+中间体或+中间体；
2)将步骤1)制备的99mTc-GH、 [99，(^]2+中间体或[99，"(:0)3(1120)3]+ 中间体加入到配体NIEC中，用O.IM氢氧化钠溶液将之调整为PH 13，沸水浴 加热30分钟，得到99mTcO-NIEC、 "mTcN-N正C或"，c(CO)3-N正C。
通过上述方法制备所述3种优选配合物的具体方案分别与实施例2 4中的方 法相同，此处不再赘述
发明内容
通过对本发明所述的配合物进行放化纯和电性等测定，结果表明"mTcO-
配合物和,TcN-配合物呈电中性，放化纯均大于95%; ""^c(CO)3-配合物呈 正电性，放化纯大于95%。
本发明还提供所述配合物在人或动物的器官与组织中作为显像剂的用途， 特别是作为肿瘤乏氧显像剂的用途。
本发明所述的配合物是以cyclam为双功能联接剂的放射性核素标记的4-硝基咪唑化合物，因其特定的分子结构而具有较高的肿瘤摄取，与目前用于临 床的比较流行的肿瘤乏氧显像剂"""Tc-BMS181321和99mTc-BRU59-21相比，
本发明的配合物的生物分布具有显著的优势和进步。特别是99mTcO-NIEC和 99mTcN-NIEC配合物，它们肿瘤绝对摄取值高且肝本底低，并且瘤/肉和瘤/血 比值也较高。^TcO-NIEC和"mTcN-NIEC在注射后2小时，肿瘤绝对摄取值 分别为3.54±0.04%ID/g和3.42±0.97%ID/g,明显高于99mTc-BMS181321和 99mTc-BRU59-21 (注射后2小时肿瘤摄取值分别为0.55±0.08%ID/g和 0.37±0.14%ID/g)。注射后2小时，"，cO-NIEC的肝摄取与"，c-BMS181321 99mTc-BRU59-21的肝摄取相当，而99mTcN-NIEC的肝摄取明显低于它们的 肝摄取。
总之，本发明所述的配合物，特别是99mTcO-NIEC和99mTcN-NIEC配合物
在增加肿瘤摄取值及降低肝摄取方面明显优于目前用于临床的肿瘤乏氧显像 剂99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物性能，有望发展为具有我国自 主知识产权的"mTc标记的肿瘤乏氧显像剂用于肿瘤的诊断；另外，NIEC配体 经其它核素，如186/188&等标记后也可以用于肿瘤疾患的治疗。该类新型制剂 的设计与研制成功，有望在肿瘤疾患的诊治中发挥重要作用。
具体实施例方式
以下通过具体的实施例可使本发明得到更清楚地说明，但本发明的技术方 案并不局限于下列实施例。
实施例l
按照下面所示的合成路线合成本发明提供的化合物NIEC:。2N 。2N
4 N正C
其中所使用的试剂为-
(a) EtOTFA、 Et3柳MeOH;
(b) 2-bromoethanol、 K2CO^tlCH3CN;
(c) CH3S02Cl、 CH2Cl^l3Et3N;
(d) 化合物l， K2CO^nCH3CN; NaOH和MeOH
具体步骤如下
Tri-TFAcyclam (化合物l)的合成
在干燥的50mL三口烧瓶中，将cyclam( l.Og， 5.0mmol)和三乙胺(0.69mL， 5.0mmol)溶解于20mL的无水甲醇中，通入氮气保护并用冰水浴将反应液保 持在0 5。C,然后滴加入三氟乙酸乙酯(6.0mL， 50.0mmol)，滴加持续十分钟， 搅拌反应7小时，悬蒸除去溶剂，残留物通过一个小的硅胶柱，用乙酸乙酯作 为淋洗剂，得到化合物1的白色泡沫状固体。NMR (500 MHz， CDC13) S: 3.79-3.51 (m， 12H)， 2.95 (m， 2H)， 2.72 (m, 2H)， 2.18 (m， 2H)， 1.86 (m, 2H)。
2-(4誦nitro-lH-imidazol-l隱yl)ethylmethanesulfonate (化合物3)的合成
在50mL三口瓶中将4-硝基咪唑(0.96 g， 5 mmol)和2隱溴-l-乙醇(1.04 g, 7.5mmol)溶解于20mL无水乙腈中，然后加入无水碳酸钾(1.04 g, 7.5 mmol)，混合物搅拌回流七小时。滤去固体，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色化合物2，无 需提纯可以用于下一步的反应。
将化合物2 (1.25 g, 5 mmol)和三乙胺(1 mL, 7.5 mmol)溶解于50 mL 二氯 甲垸中，冷却至0~5 °C，然后用恒压滴液漏斗逐滴加入甲磺酰氯(0.87 g, 7.5 mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌过夜，反应液分别用饱和氯化铵溶液(30mL) 和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用污水硫酸钠干燥，悬蒸除掉溶剂，残留 物用色谱柱提纯，淋洗流动相选取V (甲醇)/V (二氯甲烷)=1/15，得到化 合物3的白色固体。！HNMR(500 MHz， DMSO) 5: 8.44 (s， 1H)， 7.88 (s, 1H)， 4.54画4.57(m, 2H), 4.42-4.44(m， 2H)， 3.15 (s, 3H)。2+ 中间体，沸水浴加热40min。标记率在95%以上。
实施例4
制备99mTc(CO)3-NIEC配合物
1) ["，C(CO)3(H20)3]+中间体的制备
称取5mg无水碳酸钠、10mg硼氢化钠、15mg酒石酸钾钠放入lOmL青霉 素小瓶中，通一氧化碳5min排净瓶中的空气后，加入lmL的Na"，c04(大约 290 370MBq)。继续通一氧化碳并在75。C条件下加热20min，反应结束后，将 溶液冷却至室温。
2) ""^c(CO)3-NIEC的制备
取O.lmL上述配制的配体溶液NIEC放入青霉素小瓶中，用1.0mL的0.1M 的NaOH缓冲液调节N正C配体溶液pH值为13 ，然后加入 0.1mL["mTc(CO)3(H20)3]+中间体，沸水浴加热40min。标记率在95%以上。
对实施例2 4的配合物进行薄层色谱(TLC )鉴定
体系l:生理盐水/聚酰胺； 体系2:乙腈/聚酰胺。 各个组分的i f值列于表l中。
11表l.各组分在TLC上的及f值
生理盐水乙腈-0.10.3~0.5
99mTc02.nH200.10.1
99mTc-GH0.9~1.00.1
99mTcO-NIEC0.2~0.30.12+0.8 1.00.1
99mTcN-NIEC0.10,1
99mTc(CO)3(H20)30.10.8~1.0
99mTc(CO)rNIEC0.10.1
通过薄层色谱(TLC )能很好的区分各中间体与目标配合物，是良好的TLC 检测体系。
配合物在S180肿瘤小鼠体内生物分布
1) S180肿瘤小鼠的培养:
取S180肿瘤细胞约lxl(f个通过皮下注射到昆明小鼠(雌性，18~20g) 的左前腿，9 10天后，肿瘤直径为10 15rnm,待用。
2) 按实施例2~4方法分别制备标记率大于95%的9mTcO-NIEC、 99mTcN-NIEC、和99mTc(CO)3-NIEC配合物溶液，从S180肿瘤小鼠的尾静脉注 射O.lmL标记配合物(约20pCi)，注射后lh、 2h、 4h断头处死小鼠。取血 及脑、心、肝、肺、肉、骨、血、脾、肾、肿瘤等有关组织和器官，擦净后 称重，并测定放射性计数，选用1。/。ID/g作为标准，计算放射性药物在小鼠体 内各组织中的分布情况。每组实验取四组平行数据，即！1=4。实验结果列于表 2~4。
表2. 99mTcO-NIEC在S180肿瘤小鼠体内生物分布(n^4)
器官或革醇革巴-l %id=d ^ =
lh 2h 4h
1.74±0.12 3.01±0.52 3.62±1.25 3.31±0.72 2.29±1.04 2.04±0.51 1.39±0.63
1.89±0.23 4.00±0.35 5.15±1.60 4.40±0.80 3.27±0.28 1.98±0,13 0.84±0.24
1.264±0.405 4.08±1.07 8.01±3.54 2.85土0.89 3.02±0.54 1.29±0.43 0.59±0.23
心肝脾肺肾骨肉
12<formula>formula see original document page 13</formula>
表3.99mTcN-NIEC在S180肿瘤小鼠体内生物分布(n-4)
器官或靶/非靶
<formula>formula see original document page 13</formula>
_表4. 99mTc(CO)3-NIEC在S180肿瘤小鼠体内生物分布(n^4)
器官或靶/ _%ID/g±SD_
非革巴 lh 2h 4h
1.68±0.121.58±0.471.19±0.47
7.35±0.807.99±1.255.29±1.20
2.36土0.663.23±0.541.78±0.57
7.12±0.854.87±0.522.87±0.80
14.52±0.3913.95±0.788.61±2.06
1.26±0.501.52±0.461.16±0.35
1.00±0.270.97±0.170.52±0.07
0.25±0扁0.22±0.020.17±0.07
5.76士0.504.34±0.433.05±0.75
3.14±0.453.42±0.972.74±0.76
3.143.535.27
0.550.810.90
0.430.430.52
0,96±0.14
14.86±1.87
0.81±0.04
1息0.20
7.56±0.27
1.28±0.14
0.卯±0.03
0.14±0.01
0.74±0.00
12.72±0.10
0.77士1.18
1.57±0.04
6.51±0.01
1.05±0.03
0.82±0.07
0.12±0.01
0.64±0.05
10.54士1.06
0.63士0.05
1.17±0.10
4.75±0.14
0.卯±0.08
0.71±0.18
0.10±0.02
血瘤顺g服
肝脾肺肾骨肉脑血瘤鹏il匿
心肝脾肺肾骨肉脑
13由表2-4可见，本发明的上述三种配合物都具有一定的肿瘤摄取，特别是 "，cO-NIEC和"，cN-N正C配合物，它们肿瘤绝对摄取值高和肝本底低，并 且瘤/肉和瘤/血比值也较高，显示出优良的生物性能。
本发明的上述三种配合物与目前用于临床的比较流行的肿瘤乏氧显像剂 99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物分布比较列于表5。
表5.本发明的三种配合物与其它己知乏氧显像剂的在注射后2h的比较
配合物% ID/g 瘤/肉瘤/血肿瘤模型
肿瘤肝99mTc-BMS1813210.55士0.088.79±3.052.630.30KHT
99mTc-BRU59-210.37士0.148.37±0.873.840.86KHT
9mTcO-NIEC3.54±0.044.00±0.354.210,63S180
9mTcN-NIEC3.42±0.977.99±1.253.530.81S180
99mTc(CO)rNIEC1.03±0.0112.72±0.101.260.58S180
由表5可见，本发明的上述三种配合物都具有较高的肿瘤摄取，尤其是 "mTcO-NIEC和"""TcN-N正C配合物，它们在注射后2小时，肿瘤绝对摄取值 分别为3.54±0.04%ID/g和3.42±0,97%ID/g，明显高于99mTc-BMS 181321和 99mTc-BRU59-21 (注射后2小时，肿瘤摄取值分别为0.55±0.08%ID/g和 0.37±0.14%ID/g)。此外，，TcO-NIEC和，TcN-NIEC在具有较高肿瘤摄取的 同时还具有较低的肝摄取，注射后2小时，99mTcO-NffiC的肝摄取与 99mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的肝摄取相当，而99mTcN-NIEC的肝摄取 明显低于它们的肝摄取。
上述各项结果表明，本发明所述的配合物，特别是99mTcO-NIEC和 99mTcN-NffiC配合物显示出明显优于目前用于临床的比较流行的肿瘤乏氧显像 剂"mTc-BMS181321和99mTc-BRU59-21的生物性能，有望发展为具有我国自 主知识产权的新的"mTc标记的肿瘤乏氧显像剂。
2.34±0.27 1.79土0.02 1.32±0.06
1.10±0.05 1.03±0.01 0.79±0.05
1 o 7
1 6 o
6 8 0
2 7 7
血瘤鍵麵麵
权利要求
1. 一种新的硝基咪唑类化合物，是含有1，4，8，11-四氮杂十四烷的4-硝基咪唑类化合物NIEC，其结构如下式A。
2. —种权利要求1所述化合物NIEC的合成方法，包括以下步骤1) 用三氟乙酸乙酯将l，4,8，ll-四氮杂十四烷进行三氮保护；2) 用甲磺酰氯对2-溴乙醇与4-硝基咪唑发生烷基化反应得到的产物进行 磺酰化；3) 将步骤2)的磺酰化产物与步骤l)的三氮保护产物发生烷基化反应；4) 将步骤3)的烷基化产物在甲醇作为溶剂和氢氧化钠条件下脱保护，得 到所述的硝基咪唑类化合物NIEC 。
3. 权利要求2所述的合成方法，具体方法是1) 在干燥的50mL三口烧瓶中，将5mmol的l,4,8,ll-四氮杂十四烷和5mmo1 的三乙胺溶解于20mL的无水甲醇中，通入氮气保护并用冰水浴将反应液保持在 0 5°C，然后滴加入50.0mmol三氟乙酸乙酯，滴加持续十分钟，搅拌反应7小时， 悬蒸除去溶剂，残留物通过一个小的硅胶柱，用乙酸乙酯作为淋洗剂，得到白 色泡沫状固体；2) 在50mL三口瓶中将5mmo1 4-硝基咪唑和7.5mmo1 2-溴-l-乙醇溶解于 20mL无水乙腈中，然后加入7.5mmol无水碳酸钾，混合物搅拌回流7小时，滤去 固体，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色化合物；将5mmol该淡黄色化合物和7.5mmo1 三乙胺溶解于50mL二氯甲垸中，冷却至0 5"C，然后用恒压滴液漏斗逐滴加入 7.5mmol甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌过夜，反应液分别用30mL饱和氯 化铵溶液和饱和30mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，悬蒸除掉溶剂， 残留物用色谱柱提纯，淋洗流动相选取甲醇/二氯甲烷体积比=1/15，得到白色固 体；3) 在50mL三口瓶中，将2mmol步骤l)得到的化合物和3mmol无水碳酸钾 加入到20mL无水DMF中，然后加入2mmol步骤2)得到的化合物，混合物搅拌回 流9小时，滤去固体，旋蒸除去溶剂，残留物用色谱柱提纯，淋洗流动相选取甲 醇/二氯甲垸体积比=1/15，得到白色固体；4)将0.5mmol步骤3)得到的化合物溶解在10mL的甲醇中，用冰水浴将反 应液冷却至0 5r后将10mmo1 NaOH分批次加入到反应液中，然后混合物室温搅 拌30分钟，滤去固体，旋蒸除去溶剂得到白色固体，然后加入20mL水和10mL 氯仿搅拌，用分液漏斗分离有机相，用3xlOmL水洗涤，水溶液再次用15mL氯仿 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，悬蒸除掉溶剂，得到化合物NIEC的白 色固体。
4. 由放射性核素标记权利要求1所述的NIEC配体得到的配合物。
5. 权利要求4所述的配合物，其特征在于所述放射性核素是放射性的"mTc 或版腿Re。
6. 权利要求5所述的配合物，其特征在于它是""^cO-N正C,它由以下方法 制备得到1) 称取葡庚糖酸钠配体25mg，用0.5mL生理盐水使其完全溶解，加入0.5mL 的lmg/mL的SnCl22H20，调节pH-7 7.5，加入0.5mL新鲜淋洗的"，c(V溶液， 4(TC水浴加热反应10分钟，冷至室温，得到备用于配体交换法前体的"mTc-葡庚 糖酸钠；2) 将20mg的化合物NIEC配体溶解于20mL甲醇中，取出0.15mL放入青霉素 小瓶中，用1.0mL的pH^3即0.1M的NaOH缓冲液调节pH值为13，加入0.15mL步 骤l)制备的"mTc-葡庚糖酸钠溶液，混合物沸水浴加热45min，滤膜过滤，得到 电中性且水溶性的"mTcO-NIEC配合物。
7. 权利要求5所述的配合物，其特征在于它是"，cN-NIEC，它由以下方法 制备得到1) 取1 2mL，Tc04-新鲜淋洗液加入到DTCZ药盒中，摇匀，沸水浴加热 15min，可获得中间体[""^TcN]2、或取1 2mL"mTcCV新鲜淋洗液加入到SDH 药盒中，摇匀，室温静置15min，可获得中间体[""TcN]2、2) 取0.15mLNIEC配体溶液放入青霉素小瓶中，用1.0mL的0.1M的NaOH缓 冲液调节NIEC配体溶液pH值为13，然后加入0.1mL步骤l)制备的["，cN产中间 体，沸水浴加热40min，得到电中性且水溶性的""^cN-NIEC配合物。
8. 权利要求5所述的配合物，其特征在于它是^Tc(CO)3-NIEC，它由以下 方法制备得到1)称取5mg无水碳酸钠、10mg硼氢化钠、15mg酒石酸钾钠放入10mL 青霉素小瓶中，通一氧化碳5min排净瓶中的空气后，加入lmL的Na99mTc04， 继续通一氧化碳并在75'C条件下加热20min，反应结束后，将溶液冷却至室温， 得到[衡Tc(CO)3(H20)3]+中间体；2)将步骤1)得到的["mTc(CO)3(H20)3]+中间体加入到1.5mg配体NIEC 中，用O.IM氢氧化钠将其PH值调整为13，沸水浴加热40min，得到带正电 荷且水溶性的99mTc(CO)3-NIEC配合物。
9. 权利要求4所述的配合物在制备人或动物的器官或组织显像剂中的应用。
10. 权利要求9所述的应用，其特征在于所述应用是在制备肿瘤乏氧显像剂 中的应用。
全文摘要
本发明提供一类亲乏氧肿瘤的放射性核素标记的配合物，其前体是含有1，4，8，11-四氮杂十四烷的4-硝基咪唑类化合物，结构如右式。本发明还提供了所述配合物及其前体的制备方法和该配合物作为肿瘤乏氧显像剂的应用。该类乏氧显像剂亲水性好，在肿瘤有较高的摄取，尤其^99mTcO-NIEC和^99mTcN-NIEC配合物在肿瘤绝对摄取值高且肝本底低，并且瘤/肉和瘤/血比值也较高，明显改善了目前肿瘤乏氧显像剂肿瘤绝对摄取值低和肝本底高的缺点，有望成为一类新的性能更好的肿瘤乏氧显像剂。
文档编号C07D403/06GK101486708SQ20091007891
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者键 刘, 唐志刚, 张俊波, 张现忠, 王凤龙, 王学斌, 洁 陆 申请人:北京师范大学;北京师宏药物研制中心