专利名称：一种氯苯甘油氨酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氯苯甘油氨酯的制备方法。
背景技术：
本发明所指的氯苯甘油氨酯，分子式为C1QH12C1N04，英文名称为Clorphenesin Carbamate或者(RS) -3- (4-chlorophenoxy) -2-hydroxypropylcarbamate;化学名称为氯苯甘油醚氨基甲酸酯或者(±) -3- (4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇-l-脲。
为了延长中枢性肌肉松弛剂代表药物麦酚生的作用时间及降低其毒副作用这两个难题，美国Upjohn公司对麦酚生及舒筋灵苯环部分的基团作一系列的置换研究，并探讨它们的药效与持续性等有关问题。从1957年到第二年他们把舒筋灵分子上邻位的甲氧基改为对位的卤素基团。结果发现了该药比麦酚生及舒筋灵的作用时间延长。代表药物就是氯苯甘油氨酯，它的疗效好，毒副作用在同类药物中最低。以氯苯甘油氨酯为活性成分的药品肌松药，1966年在美国以Maolate为商品名上巿，在日本1979年3月13日批准上市，现收藏于日本药局方第十四版中，目前在国内尚属于四类新药。国外专利(如美国专利US 31615671964， US 3214336 1965)，制备氯苯甘油氨酯一般用到甲苯、苯、二甲苯等具有高毒性以及具有易燃易爆性质的有机溶剂作为反应溶剂和精制溶剂，给生产带来一定的危险性，给生产工人带来一定的身体危害。
为了解决以上问题，开展了一系列的研究工作，并且发现了用低毒低危险性的有机溶剂代替以上具有高毒性以及具有易燃易爆性质的有机溶剂作为反应溶剂和精制溶剂，发现用新的工艺制备的氯苯甘油氨酯在重金属和砷含量方面大大降低，收率没有降低，其他质量指标均符合日本药典2001年英文XIV版。这对于提升药品的质量和品位具有非常重要的意义。
目前，以氯苯甘油氨酯为原料药制备的药品在国内还未见有本国产品上市，本发明有助于国内企业开发以氯苯甘油氨酯为原料药制备的药品，提高该药品的质量和品位。中国药品标准2002年第三巻第四期29页 30页《气相色谱法
测定氯苯甘油氨酯中有机溶剂残留量》，文章主要介绍采用气相色谱法测定氯苯甘油氨酯中有机溶剂甲苯的含量，这也证明改进氯苯甘油氨酯制备工艺的重要意义。另外，按照本发明制备氯苯甘油氨酯的成本比模仿国外专利要低。
3因此，本发明具有环境、社会以及经济上的意义。
发明内容
本发明要解决的是国外专利中制备氯苯甘油氨酯原料药用甲苯、苯、二甲苯等具有高毒性以及具有易燃易爆性质的有机溶剂的问题。
本发明还要提供用少量低毒低危险性的有机溶剂代替甲苯、苯、二甲苯等具有毒性以及具有易燃易爆性质的有机溶剂作为反应溶剂和精制溶剂的工艺，从而使生产更加环保和安全，维护生产工人的身体健康。而且用新的工艺制备的氯苯甘油氨酯在重金属和砷含量方面大大降低，收率没有降低，生产成本也有所降低。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下的技术方案氯苯甘油醚在少量酯交换催化剂作用下，加热与碳酸二乙酯反应，反应完成后加入叔丁醇和二甲基甲酰胺作为混合溶剂，与氨水反应，制得目标物，过滤，得粗品氯苯甘油氨酯，再用含有少量氨的纯净水洗漆，并用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂精制得原料药氯苯甘油氨酯。本发明所使用溶剂的毒性和危险性都很低，精制方法也独特，用含有少量氨的纯净水洗涤结晶，以除去大部分的杂质；并用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂精制得原料药氯苯甘油氨酯，从而使产品中高毒有机溶剂的含量几乎没有。
本发明所用的氯苯甘油醚是由3-氯-l， 2-丙二醇和对氯苯酚在碱性条件下反应合成。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作具体说明，但是本发明的保护范围并不限于此。实施例
在配有电动搅拌、温度计、冷凝管的洁净干燥的反应瓶中，加入161.1克氯苯甘油醚、B5克碳酸二乙酯，加热至4(TC 5(TC，加入乙醇钠3.0克，继续加热进行酯交换反应，反应1.5小时后，减压蒸馏以除去有机溶剂，稍降温，加入2毫升二甲基甲酰胺、98毫升叔丁醇，再加入25%的工业氨水300毫升，在15t: 2(TC下氨化反应9小时，Or左右冷冻4小时后抽滤，滤饼捣碎后用0°C 5t:含有1%氨的氨水浸泡1小时后抽滤，抽干，得粗品氯苯甘油氨酯，再用加有2毫升25%的分析纯氨水的120毫升乙醇和60毫升乙酸乙酯组成的混合溶剂精制得精品氯苯甘油氨酯118克。产品经检测符合日本药典2001年英文XIV版。
权利要求
1、一种氯苯甘油氨酯的制备方法，是由氯苯甘油醚在少量酯交换催化剂作用下，加热与碳酸二乙酯反应，反应完成后加入叔丁醇和二甲基甲酰胺作为混合溶剂，与氨水反应，过滤，得粗品氯苯甘油氨酯，再用含有少量氨的纯净水洗涤，并用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂精制得原料药氯苯甘油氨酯。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于叔丁醇和二甲基甲酰胺的酉己比为1000: 10。反应物氯苯甘油醚l千克用叔丁醇和二甲基甲酰胺混合溶剂为0.01~10升。混合溶剂的组成并不限于叔丁醇和二甲基甲酰胺，还可以是除了甲苯等苯类具有高毒性有机溶剂外其他比较安全环保的溶剂。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于含有少量氨的纯净水中氨 的质量百分含量为0. 01% 5%。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于用含有少量氨的纯净水洗 涤的温度为0°C 95°C。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于用含有少量氨的纯净水洗 》条的方法有漂洗、拌洗和滤洗。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于粗品氯苯甘油氨酯用含有 少量氨的纯净水洗涤和用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂精制的先后次 序没有限制。洗涤和精制的次数也没有限制。
7、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的配比为10: 1~1: 10，氨的含量为乙醇和乙酸 乙酯总质量百分含量的0.01%~2%， 一次精制1千克粗品氯苯甘油氨酯用含有 少量氨的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂为0. 1~10升。
全文摘要
本发明涉及一种氯苯甘油氨酯的制备方法。氯苯甘油醚在少量酯交换催化剂作用下，加热与碳酸二乙酯反应，反应完成后加入叔丁醇和二甲基甲酰胺作为混合溶剂，与氨水反应，制得目标物，过滤，并用含有少量氨的纯净水洗涤，再用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯作为混合溶剂精制得原料药氯苯甘油氨酯。本发明所用溶剂的毒性和危险性都很低，精制方法也独特，先用含有少量氨的纯净水洗涤，以除去大部分杂质，再用含有少量氨的乙醇和乙酸乙酯作为混合溶剂精制，从而使产品中有毒有害的有机溶剂几乎没有，并且优化了生产环境。
文档编号C07C271/00GK101624354SQ20091010157
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月17日 优先权日2009年8月17日
发明者朱岩安 申请人:朱岩安