专利名称：盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺。
背景技术：
头孢唑肟丙匹酯是注射用头孢唑肟的前药，是头孢唑肟双功能酯 型衍生物，可供口服用，口服后被酯酶水解，释放出头孢唑肟而发挥 其药效。本品不仅提高了口服吸收率，而且也提高了本品的甜度，更 适合于儿童用药。
目前合成头孢唑肟丙匹酯有主要有三种途径， 一条以头孢唑肟酸
或其钠盐为原料，经4-位酯化，7-位縮合，脱保护成盐酸盐制备头 孢唑肟丙匹酯。该方法副产物较多，不易纯化，需要采用柱色谱来分 离精制产物，收率低，不适合放大生产。(董传明，张凤霞，罗发新 等，抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究[J].中国抗生素杂志，2007， 8 (32), 8)
第二条路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头 孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟丙匹酯的方法。以 7-ANCA为原料，需先进行硅试剂保护氨基和羧基，应用三氯氧磷， 需低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等缺点。
第三条路线是以(Z) -2[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)-l-氧代丙基] 氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸为起始原料，经以下路线合成本条路线存在副产物较多，成本较高的缺点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供了盐酸头孢唑肟丙匹
酯的合成工艺，该方法具有原料廉价易得，反应条件温和，纯度可靠，
收率较高，降低了生产所需成本，适合工业化生产的特点。 为达到上述的目的，本发明采用如下技术方案，
一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，工艺步骤包括以下四步 (1)以7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯为原料，7-氨基-氢头 孢垸酸通过有机溶剂溶解后与AE活性酯反应；在室温下进行搅拌反 应，然后通过水和醋酸乙酯为洗液进行抽洗，水层调节pH值在5"6 后，过滤，干燥得到固体头孢唑肟；<formula>formula see original document page 7</formula>(2)将步骤(1)制备的头孢唑肟通过有机溶剂溶解后与碘甲酯
进行搅拌反应；然后通过醋酸乙酯进行提取，有机层用碳酸氢钠和亚 硫酸氢钠为洗液进行轶洗，之后通过干燥，减压得到固体头孢唑肟匹
戊酯;
反应方程式为
<formula>formula see original document page 7</formula>(3〉将步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯通过有机溶剂溶解后与 叔丁氧羰基-丙氨酸反应；再以二环己基碳二亚胺和乙醚为溶剂，反 应后进行浓縮，然后加乙醚固化剂析出固体后真空干燥，制得固体 N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯； 反应方程式为
<formula>formula see original document page 7</formula>(4)将步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯用 酯类或醇类的有机溶剂溶解，加入HCl-低级醇溶液反应，用乙醚抽 滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌得浅 黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯。
反应方程式为:
所述的步骤(1)中7-氨基-氢头孢垸酸和AE活性酯加入量的摩
尔比为1: 1.0-1: 4.0;步骤(1)中的有机溶剂采用丙酮、乙腈、
甲醇中的一种；水和醋酸乙酯的加入量的体积比为1:1-3;且步骤(l) 中采用6N-12N的盐酸调节pH值；搅拌反应时间为5-10小时。
所述的步骤(1)中7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯加入量的摩 尔比为l: 1.2;水和醋酸乙酯的加入量的体积比为1:1。
所述的步骤(2)中头孢唑肟与碘甲酯加入量的摩尔比为1:0,8-2;步骤(2)中有机溶剂采用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚 砜、乙腈、CH2CL中的一种；且步骤(2)中头孢唑肟要冷却到0°。再 与碘甲酯反应；搅拌反应时间为3-6小时；所述的轶洗是指依次用质 量百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫酸氢钠 溶液洗，重复各洗三次。
所述的步骤(2)中头孢唑肟与碘甲酯加入量的摩尔比为1: 1.2; 且步骤(2)中头孢唑躬要冷却到(TC再与碘甲酯反应；搅拌反应时 间为3小时。
所述的步骤(3)中头孢唑肟匹戊酯与叔丁氧羰基-丙氨酸加入量
的摩尔比为1: 1.0-6.8;步骤(3)中有机溶剂采用四氢呋喃、二 甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、CH2Cl2中的一种；且步骤(3)中反应 时间为4一10小时。
所述的步骤(3)中头孢唑肟匹戊酯与叔丁氧羰基-丙氨酸加入量 的摩尔比为1: 2.25;且步骤(3)中反应时间为6小时。
所述的步骤(4)中N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯用每 lg中加入0.5-10mlHCL/甲醇，HCL/异丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸乙 酯溶液中的一种；且步骤(4)中反应温度-5°C，反应时间为2小时， 搅拌时间为1小时。
所述的步骤(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯 中加入lml HCL/甲醇溶液；且步骤(4)中反应温度-5aC，反应时间 为2小时，搅拌时间为l小时。
所述的各步骤中干燥温度均为60°C。本发明的有益效果是本发明针对上述路线的不足，以7-ANCA 为起始原料，优选反应条件及试剂，合成头孢唑肟丙匹酯，原料廉价 易得，反应条件温和，纯度可靠，收率较高，降低了生产所需成本， 适合工业化生产。
脉雄讨
实施例1
一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，(1)首先制备固体头孢唑 躬称取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. 04mol的AE活性酯12. 21g,将7-ANCA 加入到40ml丙酮溶剂中，在室温下与AE活性酯进行搅拌反应6小时， 浓縮除丙酮，然后通过25ml水和25ml醋酸乙酯为洗液进行抽洗，水 层用6N的盐酸调节pH值在5"6的微酸性，搅拌，过滤，6(TC干燥 得到淡黄色粉末状固体13g头孢唑肟；收率为162. 5%。
(2) 称取步骤(1)制得的头孢唑肟3.83g (O.Olmol),加入DMF 溶剂20ml，冷却到(TC，与3g碘甲酯C0.012mo1)进行搅拌反应3 小时后变清；然后加入150ml醋酸乙酯进行提取，有机层依次用质量 百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫酸氢钠溶 液洗，重复各洗三次。之后通过6(TC干燥，减压蒸去溶剂，得到黄 色固体头孢唑肟匹戊酯4.2g;收率109.7%。
(3) 称取4.28步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯C0.008mo1)， 用20mlTHF溶解，室温下加入DCC 6g,浑浊后，加3.5g叔丁氧羰基 -丙氨酸(0.018mol)反应6小时，反应液后浓縮到5ml，加入40ml 乙醚溶剂，析出固体，真空6(TC干燥制得4.83g淡黄色固体N-叔丁；收率115%。
(4)称取步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊 酯2.4g C0.004mo1〉溶于15ml甲醇溶剂中，室温下加入2. 4mlHCL/ 甲醇溶液(1: 5)反应，反应温度-5'C，反应2小时以上，用乙醚抽 滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌l小 时得浅黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯2. 04g， 收率85. 0%。
实施例2
一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，(l)首先制备固体头孢唑 躬称取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. 04mol AE活性酯12. 72g，将7-ANCA 加入到40ml乙腈溶剂中，在室温下与AE活性酯进行搅拌反应5小时， 浓縮除丙酮，然后通过25ml水和25ml醋酸乙酯为洗液进行抽洗，水 层用6N的盐酸调节PH值在5~6的微酸性，搅拌，过滤，6(TC干燥 得到淡黄色粉末状固体11. 81g头孢唑肟；收率为147. 6%。
(2) 称取步骤(1)制得的头孢唑肟3.83g(0.01mo1),加入四 氢呋喃溶剂20ml，冷却到(TC，与碘甲酯1.94g(0.008mol)进行搅拌 反应3小时后变清；然后加入150ml醋酸乙酯进行提取，有机层依次 用质量百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫酸 氢钠溶液洗，重复各洗三次。之后通过6(TC干燥，减压蒸去溶剂， 得到黄色固体头孢唑肟匹戊酯3. ;收率90.0%。
(3) 称取3.45g(0.007mol)步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯， 用20ml乙腈溶解，室温下加入DCC6g，浑浊后，加叔丁氧羰基-丙氨酸1. 32g(0. 007mol)反应6小时，反应液后浓縮到5ml,加入40ml乙 醚溶剂，析出固体，真空6(TC干燥制得3.71g淡黄色固体N-叔丁氧 羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯；收率107. 5%。
(4)称取步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊 酯2. 4g (0. 004mol)溶于15ml异丙醇溶剂中，室温下加入1. 2mlHCL/ 异丙醇溶液(1: 5)反应，反应温度-5。C，反应2小时以上，用乙醚 抽滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌l 小时得浅黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯 1.81g，收率75.3%。
实施例3
一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，(l)首先制备固体头孢唑 躬称取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. lmol AE活性酯30. 52g，将7-ANCA 加入到40ml甲醇溶剂中，在室温下与AE活性酯进行搅拌反应7. 5小 时，浓縮除丙酮，然后通过25ml水和50ml醋酸乙酯为洗液进行抽洗， 水层用9N的盐酸调节pH值在5~6的微酸性，搅拌，过滤，6(TC干 燥得到淡黄色粉末状固体12. 64g头孢唑肟；收率为157. 9%。
(2)称取步骤(1)制得的头孢唑肟3.83g(0.01mo1)，加入二 甲亚砜溶剂20ml，冷却到0。C，与碘甲酯3.39g(0.014mol)进行搅拌 反应4.5小时后变清；然后加入150ml醋酸乙酯进行提取，有机层依 次用质量百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫 酸氢钠溶液洗，重复各洗三次。之后通过6(TC干燥，减压蒸去溶剂， 得到黄色固体头孢唑肟匹戊酯3. 92g;收率102. 4%。(3)称取3.92g(0.008mol)步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯， 用20mlCH2Cl2溶解，室温下加入6gDCC，浑浊后，加叔丁氧羰基-丙氨 酸5.15g(0. 027mol)反应6小时，反应液后浓縮到5ml，加入40ml乙 醚溶剂，析出固体，真空6(TC干燥制得4.08g淡黄色固体N-叔丁氧 羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯；收率104. 2%。
(4)称取步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯 2.4g (Q.004mo1)溶于15ml乙醚溶剂中，室温下加入1. 2mlHCL/乙 醚溶液(1: 5)反应，反应温度-5°C，反应2小时以上，用乙醚抽滤， 固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌l小时得 浅黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯1. 7&g， 收率74. 6%。
实施例4
一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，(1)首先制备固体头孢唑 肟称取0. 04moi 7-ANCA 8g和0. 16mol AE活性酯50. 88g，将7-ANCA 加入到40ml丙酮溶剂中，在室温下与AE活性酯进行搅拌反应10小 时，浓縮除丙酮，然后通过25ml水和75ml醋酸乙酯为洗液进行抽洗， 水层用12N的盐酸调节pH值在5~6的微酸性，搅拌，过滤，6(TC干 燥得到淡黄色粉末状固体12. 26g头孢唑肟；收率为153. 3%。
(2)称取步骤(1)制得的头孢唑躬3.83g(0.01mo1)，加入乙 腈溶剂20ml，冷却到(TC，与碘甲酯4.84g (0.02mol)进行搅拌反应 6小时后变清；然后加入150ml醋酸乙酯进行提取，有机层依次用质 量百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫酸氢钠溶液洗，重复各洗三次。之后通过6(TC干燥，减压蒸去溶剂，得到 黄色固体头孢唑躬匹戊酯3.73g;收率97.3%。
(3)称取3.73g(0.008mol)步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯， 用20ml二甲亚砜溶解，室温下加入6gDCC,浑浊后，加叔丁氧羰基-丙氨酸10. 18g(0.054mol)反应6小时，反应液后浓缩到5ml，加入 40ml乙醚溶剂，析出固体，真空6(TC干燥制得4.01g淡黄色固体N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯；收率107. 5%
(4)称取步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯 2. 4g (0. 004mol)溶于15ml乙酸乙酯溶剂中，室温下加入1. 2mlHCL/ 乙酸乙酯溶液(1: 5)反应，反应温度-5匸，反应2hr以上，用乙醚 抽滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌 lhr得浅黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯 1.70g，收率70.9%。
权利要求
1、一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特征在于工艺步骤包括以下四步(1)以7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯为原料，7-氨基-氢头孢烷酸通过有机溶剂溶解后与AE活性酯反应；在室温下进行搅拌反应，然后通过水和醋酸乙酯为洗液进行抽洗，水层调节pH值在5-6后，过滤，干燥得到固体头孢唑肟；(2)将步骤(1)制备的头孢唑肟通过有机溶剂溶解后与碘甲酯进行搅拌反应；然后通过醋酸乙酯进行提取，有机层用碳酸氢钠和亚硫酸氢钠为洗液进行轶洗，之后通过干燥，减压得到固体头孢唑肟匹戊酯；(3)将步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯通过有机溶剂溶解后与叔丁氧羰基-丙氨酸反应；再以二环己基碳二亚胺和乙醚为溶剂，反应后进行浓缩，然后加乙醚固化剂析出固体后真空干燥，制得固体N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯；(4)将步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯用酯类或醇类的有机溶剂溶解，加入HCl-低级醇溶液反应，用乙醚抽滤，固化，固状物用甲醇溶解，加入一定量的异丙醚结晶，搅拌得浅黄色产品。过滤，干燥，得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯。
2、 如权利要求1所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(1)中7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯加入量的摩尔比为1: 1.0-1: 4.0;步骤(1)中的有机溶剂采用丙酮、乙腈、甲醇中的一种；水和醋酸乙酯的加入量的体积比为1:1-3;且步 骤(1)中采用6N-12N的盐酸调节PH值；搅拌反应时间为5-8小时。
3、 如权利要求2所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(1)中7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯加入量 的摩尔比为l: 1.2;水和醋酸乙酯的加入量的体积比为1:1;且步骤(1)中采用6N的盐酸调节pH值；搅拌反应时间为6小时。
4、 如权利要求1所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(2)中头孢唑肟与碘甲酯加入量的摩尔比为l: 0.8-2;步骤(2)中有机溶剂采用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚 砜、乙腈、CH2CL中的一种；且步骤(2)中头孢唑肟要冷却到O'C再 与碘甲酯反应；搅拌反应时间为3-6小时；所述的轶洗就是指依次用 质量百分比浓度为1%的碳酸氢钠和质量百分比浓度为1%的亚硫酸氢 钠溶液洗，重复各洗三次。
5、 如权利要求4所述的盐酸头孢唑躬丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(2)中头孢唑肟与碘甲酯加入量的摩尔比为1: 1.2;且步骤(2)中头孢唑肟要冷却到0""C再与碘甲酯反应；搅拌反 应时间为3小时。
6、 如权利要求1所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特征在于所述的步骤(3)中头孢唑肟匹戊酯与叔丁氧羰基-丙氨酸加 入量的摩尔比为1: 1.0-6.8;步骤(3)中有机溶剂采用四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、CH2Cl2中的一种；且步骤(3)中反 应时间为4一10小时。
7、 如权利要求6所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(3)中头孢唑肟匹戊酯与叔丁氧羰基-丙氨酸加 入量的摩尔比为1: 2.25;且步骤(3〉中反应时间为6小时。
8、 如权利要求1所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特征在于所述的步骤(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯中加入0.5-10ml HCL/甲醇，HCL/异丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸 乙酯溶液中的一种；且步骤(4)中反应温度-5T,反应时间为2小 时，搅拌时间为l小时。
9、 如权利要求8所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的步骤(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙 戊酯中加入lml HCL/甲醇溶液；且步骤(4)中反应温度-5""C，反应 时间为2小时，搅拌时间为l小时。
10、 如权利要求1所述的盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，其特 征在于所述的各步骤中干燥温度均为60'C。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸头孢唑肟丙匹酯的合成工艺，工艺步骤包括以下四步(1)以7-氨基-氢头孢烷酸和AE活性酯为原料，7-氨基-氢头孢烷酸通过有机溶剂溶解后与AE活性酯反应；在室温下进行搅拌反应；(2)将步骤(1)制备的头孢唑肟通过有机溶剂溶解后与碘甲酯进行搅拌反应；(3)将步骤(2)制备的头孢唑肟匹戊酯通过有机溶剂溶解后与叔丁氧羰基-丙氨酸反应；(4)将步骤(3)制备的N-叔丁氧羰酰丙氨酰头孢唑肟丙戊酯以甲醇为溶剂，与HCL/甲醇溶液反应，反应制得最终产物盐酸头孢唑肟丙匹酯。本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，纯度可靠，收率较高，降低了生产所需成本，适合工业化生产的特点。
文档编号C07D501/22GK101613357SQ20091010143
公开日2009年12月30日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者琴 严, 吕旭幸, 虹 洪, 雄 胡, 琳 陈, 冰 黄 申请人:浙江亚太药业股份有限公司