醋酸阿比特龙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种醋酸阿比特龙酯的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 醋酸阿比特龙醋（abirateroneacetate，1)，化学名为17_(3_吡啶基）雄 甾-5, 16-二烯-3 0 -乙酸酯，是由CentocorOrtho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆 抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌。醋 酸阿比特龙是阿比特龙的前药，阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素P45017a 酶活性，不仅对睾丸还对身体其它部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
【主权项】
1. 一种醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 化合物（II)与乙酰氯在有机溶剂中，在碱的作用下在O~50°c下发生乙酰化反 应，得到化合物（III); (2) 在有机溶剂中，化合物（IV)与格氏试剂或锌试剂在O~80°C下发生化学交换反 应，得到中间体化合物（V)，再加入步骤（1)中所得到的化合物（III)，并在催化剂的作用下 在回流温度下反应10~18小时，得到化合物（I)，其中，Nu为MgX，ZnX，X为Br或I，所述 有机溶剂选自乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种； 或者 在有机溶剂中，化合物（IV)与正丁基锂和锌试剂在-90~_70°C下发生化学交换反应， 得到中间体化合物（V)，再加入步骤（1)得到的化合物（III)，并在催化剂的作用下在20~ 100°C下发生反应，得到化合物（I)，其中X为Br或I，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰 胺、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；或者 在有机溶剂中，化合物（IV)与联硼酸频哪醇酯在催化剂和碱的作用下在80~KKTC下发生化学交换反应，得到中间体化合物（V)，再加入步骤（1)中所得到的化合物（III)，并
为Br或I，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；或者 在有机溶剂中，化合物（IV)与甲氧基硼酸频哪醇酯和格氏试剂在-10~40°C下发生化 学交换反应，得到中间体化合物（V)，再加入步骤（1)中得到的化合物（III)，并在碱和催化
所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢 呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；或者 反应路线如下：
2. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑴中，所 述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的 一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑴中，所 述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯和吡 啶中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑴中，所 述乙酰化反应的时间为3~18小时。
5. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑵中，所 述催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂。
6. 根据权利要求5所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述Pd催化剂选 自Pd(dppf)Cl2、Pd(pph3)4、Pd(acac) 2、PdCl2 (DPPE)、Pd/C或Pd(CH3CN)Cl2。
7. 根据权利要求5所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：所述Ni催化剂选 自Ni(DPPP) (：12或NiCl2 (DPPE)。
8. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑵中，所 述碱选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、醋酸锂和醋酸铯中的一种或几种。
9. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤⑵中，所 述锌试剂为氯化锌或溴化锌。
10. 根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙酯的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中， 所述格氏试剂为异丙基氯化镁、甲基氯化镁或乙基溴化镁。
【专利摘要】本发明提供了一种醋酸阿比特龙酯的合成方法，化合物(II)与乙酰氯发生乙酰化反应，得到化合物(III)，化合物(IV)发生化学交换反应得到中间体化合物，该中间体化合物再与化合物(III)反应，得到化合物(I)醋酸阿比特龙酯。本发明的方法工艺可控性强、步骤简单短捷、不需繁琐后处理过程、收率高、成本低、产物纯度高等优点，适合工业化生产。反应路线如下：
【IPC分类】C07J43-00
【公开号】CN104710500
【申请号】CN201510118824
【发明人】洪健, 许忻, 刘国斌, 高长彬
【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月18日