专利名称：一种4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法。
(二)
背景技术：
3-羟基异噁唑类衍生物是一类极为重要的杂环化合物，广泛存在 于具有生物活性的天然产物中，文献报道该类衍生物可作为(S)-谷氨 酸受体的配体、GABAa受体拮抗剤、GABA吸收抑制剂、除草剂、 杀菌剂、杀虫剂等，其中有些已被开发成除草剂、杀菌剂、杀虫剂等 农用化学品，因此受到化学家和药物学家的广泛关注。
在本发明作出之前，尚未有4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合 成技术报道。与此相关的现有技术是关于3-羟基异噁唑类衍生物的制 备方法，主要是以卩-酮酯(《/ Org. 1986, 57, 4037; / MM C/7e附.
2001, ", 1051 )或(3-取代烯基酯(《/ i/eteraqyc/. C72em., 1982, W, 1535; JP2002069062A; DE2251910A1)为原料，与羟胺进行环化反应制得， 但该方法易生成副产物5-异噁唑酮类衍生物，反应选择性较差，产品 分离提纯困难。
.众所周知，Baylis-Hillman反应是一类非常重要的形成碳碳键的反 应，它具有原料廉价易得、反应条件温和、原子经济性好的特点。 Baylis-Hillman反应的产物又称为Baylis-Hillman加成物，具有结构紧 凑的多个官能团，这些官能团可进一步转化，比如与卤化试剂反应， 可转化为具有较高立体选择性的Baylis-Hillman加成物的卣化物，再 与其它有机分子反应，可以实现大量、快速地合成具有结构多样性和复杂性且具有潜在生物活性的化合物，为新药研发提供丰富多彩的化 合物库，因而倍受药物研发工作者的广泛关注。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供 一 条反应条件温和、操作简便、
反应收率高、立体选择性高、具有推广应用前景的4，5-二氢-3-羟基异 噁唑类衍生物的制备方法。 .
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下 一种如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法， 所述的方法包括如下步骤
(1 )将如式:1所示的Baylis-Hillman加成物的卣化物、如式III 所示的N-羟基邻苯二曱酰亚胺、碱催化剂混合于有机溶剂A中， 5~60 。C的反应温度下反应5 min~6 h后，倒入水水中，析出固体，过 滤，滤饼即为如式IV所示的加成产物；
(2 )步骤(1)得到的如式IV所示的加成产物与30 85wt。/o水合 肼混合于有机溶剂B中，25 100 。C的反应温度下反应20 min 5 h后， 反应液分离处理得到如式I所示的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物； 所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羟基邻苯二曱酰亚胺、碱 催化剂、水合肼中纯N2H4*H20的物质的量之比为1.0 : 1.0 4.0 : 0.5 4.0 : 1.0~9.0,所述的碱催化剂为无机石咸或有机胺类化合物；
<formula>formula see original document page 5</formula>
式I、式II或式IV中，R1为C6~C1()的芳基、C6~C1()的取代芳基 或C广Cs的杂环芳基；！^为C广C6的烷基；式II中X为氯、溴或碘。具体的反应方程式如下:
<formula>formula see original document page 6</formula>
碱催化剂，有机溶剂A
<formula>formula see original document page 6</formula>
(1 )<formula>formula see original document page 6</formula>
(2)
式I、式II或式IV中，W优选为2-呋喃基、3-p比咬基、2-噻吩基、 2-噻唑基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟-6-氯苯基、4-甲苯基、3-曱氧基苯基、3-硝基苯基或3,4-二曱苯基; W优选为曱基或乙基。
所述的碱催化剂为无机碱或有机胺类化合物，优选为下列之一 三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、吡啶、哌啶、 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；最优 选为三乙胺或碳酸钾。
所述的水合肼中纯N2H4*H20的质量分数为30~85wt%,优选为 50wt%。
所述的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、 碱催化剂、'水合肼中纯N2H4.H20的物质的量之比为1.0 : 1.0 4.0 : 0.5 4.0 : 1.0~9.0，优选为1.0 : 1.0~1.3 : 1.0~1.5 : 2.0~4.0。
所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立为下列一种或任意几种 按任意比例的组合曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇， 叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、氯苯、N,N-二曱基 甲酰胺。较为优选的，有机溶剂A为丙酮或二氯曱烷；有机溶剂B为 乙醇或曱醇。
所述的有机溶剂A的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物 质量的0.5-20倍，优选为2 10倍；所述的有机溶剂B的质量用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的0.5~20倍，优选为2 8倍。
.所述的步骤(1)的反应温度为5~60 。C，.优选为15 35 。C;反应 时间为5min 6h , 4尤选为10 60min。
所述步骤(2)的反应温度为25~100 。C,优选为60 90 。C;反应 时间为20 min 5 h ,优选为30~60 min。
所述的步骤(2)中，反应液分离处理方法为反应结束后，反应 液降至室温，用浓盐酸调pH值为2 3,过滤，滤液减压蒸馏回收溶 剂，残余物用石油醚、甲醇以体积比4: l混合的溶液进行重结晶，即 得如式I所示的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物。
较为具体的，推荐所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成 方法按照以下步骤进4亍(1)如式II所示的Baylis-Hillman加成物的 卣化物、N-羟基邻苯二曱酰亚胺、碱催化剂混合于有机溶剂A中， 15 35 。C下反应10~60 min后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤， 滤饼即为如式IV所示的加成产物；(2)步骤(1 )得到的如式IV所 示的加成产物与50wt。/。的水合肼混合于有机溶剂B中，60 90 。C下反 应30 60min后，反应液降至室温，用浓盐酸调pH值为2 3,过滤， 滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用石油醚、曱醇以体积比4: 1混合的 溶液进行重结晶，即得如式I所示的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物； 所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羟基邻苯二曱酰亚胺、碱 催化剂、水合肼中纯N2H4*H20的物质的量之比为1.0 : 1.0 1.3 :1.0~1.5 : 2.0 4.0;所述碱催化剂为三乙胺或石友酸钾；所述有机溶剂A 为丙酮或二氯甲烷，有机溶剂B为乙醇或曱醇；所述有机溶剂A的质 量用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2 10倍；有机溶剂B 的质量用量为为Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的2~8倍。
本发明有益效果主要体现在1 )从Baylis-Hillman加成物的卤化 物出发，高选择性地合成4位取代的4,5-二氬-3-羟基异噁唑类衍生物， 为新药研发提供丰富多彩的化合物库；2)具有原料廉价易得、反应条 件温和、操作简单安全，反应收率高等优点。因而本发明具有较大的 实施价值和潜在社会经济效益。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护 范围并不限于此
实施例1 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2lVH20为1.0 : 1.0 : 1.0 : 4.0， Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲 酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为Baylis-Hillman 加成物的卣化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的5倍，具体步骤为
(1 )在250 mL三口烧瓶中加入(Z)-2-溴曱基J-(3-氯苯基)丙烯酸 曱酯(11.58g, 40mmo1)、 N-羟基邻苯二曱酰亚胺(6.52 g, 40mmo1)、 三乙胺(4.04 g, 40 mmol)和丙酮57.9 g,积4成搅拌下于35 。C (t) 反应10min (T!)后，将混合物倾入50g冰水中，析出大量固体，过 滤、滤饼即为中间体(IV);(2 )在250 mL的三口烧瓶中加入上步产物(IV)、 50%水合肼16.00
g ( 160.0 mmol )、乙醇57.9 g,才几才成搅拌下于78 °C (t2)反应45 min
(T2),反应液降至室温，用浓盐酸调pH二2 3,过滤，滤液减压蒸
馏回收溶剂，残余物用石油醚、甲醇以体积比4: 1混合的;容液进行重
结晶得6.61 g4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，
熔点为167.3~168.5 °C，收率为80.5 %， HPLC纯度为98.7%。 'H画R
(400 MHz,.DMSO画A ): S = 11.87 (br s, 1H, OH)， 7.50-7.42 (m， 2H, ArH), 7.33 (d, / = 7.6 Hz 1H, ArH), 6.91 (s, 1H, ArH), 5.34 (d, / = 3.6 Hz, 2H，
CH2)。
实施例2 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1,0 : 1.0 : 1.0 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)J-氯曱基-:3-0氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为吡啶；有机溶剂A为二氯曱烷，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的0.5倍；有机溶剂B为曱苯，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的8倍。实际招:料量为 (Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(9.8g, 40mmol)、 N-羟基邻苯二 曱酰亚胺(6.52g, 40 mmol )、吡啶(3.16g, 40 mmol )、 二氯甲烷4.9g、 30 %水合肼26.67 g (160.0 mmol )、甲苯78.4g。步骤(l)的反应温度 =.35 °C,反应时间1\= 25 min;步骤(2)的反应温度t2= 85 °C,反应时 间T2= 65 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚甲基)-4,5-二氢-3.羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.4 168.6 °C,收率为75.1%， HPLC纯 度为98.6 %。
9实施例3 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.0 : 1.0 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)々-溴曱基J-O氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为氢氧化钾；有机溶剂A为曱醇，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有枳J容剂B为乙醇、二 氯曱烷以体积比1:1混合的溶液，其用量为Baylis-Hillman加成物的卣 化物质量的20倍。实际投料量为(Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱 酯(11.58g, 40mmol)、 N-鞋基邻苯二曱酰亚胺(6.52 g, 40 mmol )、 氢氧化钾(2.24g, 40 mmol )、曱醇23.2g、 85 %水合肼9.41 g ( 160.0 mmol)、乙醇隱二氯甲烷(v/v=l/l ) 231.6 g。 t! = 35 。C, T! = 40 min; t2 = 40 °C,T2=3h。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.6-168.5 °C,收率为74.4%, HPLC纯 度为98.8 %。
实施例4 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
才殳料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 甲酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4*H20为1.0 : 2,5 : 1.0 : 4.0， 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)J-溴曱基-S-0氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的5倍；有机溶剂B为异丙醇， 其用量为Baylis-Hillman加成物的面化物质量的5倍。实际4更料量为 (Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(11.58g， 40mmol)、 N-羟基邻苯 二曱酰亚胺(16.3 g, 100 mmol)、三乙胺(4.04g, 40醒ol )、丙酮 57.9 g、 40 %水合肼20.00 g( 160.0 mmol )、异丙醇57.9 g。 ^ = 35 °C， T\
10=10 min; t2 = 80 °C, T2 = 60 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.3 168.7 °C,收率为69.5%, HPLC纯 度为98.2 %。
实施例5 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.1 : 1.2 : 3.0， 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-^碘曱基-3-(3-氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为碳酸钾；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的8倍。实际投料量为 (Z)-2-碘曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(n,46g， 40mmol)、 N-轻基邻苯 二曱酰亚胺(7.17g， 44mmol)、,友酸钾(6.62g， 48mmol)、丙酮67.3 g、60。/。水合肼10.00 g( 120 mmol)、乙醇107.7 g^-35 。C,T^ 10 min; t2=78 °C,T2=45 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.4 168.3 °C,收率为82.6%， HPLC纯 度为98.9 %。
实施例6 .4-(3-氯苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
才更料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 甲酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.0 : 1.0 : 1.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-厶氯曱基J-O氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的2倍；有机溶剂B为乙醇，其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的6倍。实际賴:料量为 (Z)-2-氯甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(9.8g， 40mmol)、 N-羟基邻苯二 曱酰亚胺(6.52g, 40mmol)、三乙胺(4.04g, 40mmol)、丙酮19.6 g、 70 %水合肼2.86 g( 40.0 mmol )、乙醇58.8 g。 tf 35 °C, T！ = 10 min; t2=78 °C,T2=70 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.5 168.5 °C,收率为60.4%， HPLC纯 度为98.6 %。
实施例7 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
才更料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合腓中纯N2H4'H20为1.0 : 1.0 : 1.0 : 5.0, 其中Baylis-Hillman加成物的囟化物为(Z)J-溴曱基-;3-(3-氯苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的0.5倍；有机溶剂B为乙醇，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍。实际投料量为 (Z)-2-溴曱基-3-(3-氯苯基)丙烯酸曱酯(11.58g, 40mmo1)、 N-羟基邻苯 二曱酰亚胺(6.52g, 40mmo1)、三乙胺(4.04g, 40mmo1)、丙酮5.79 g、 50 %水合肼20.00 g ( 200.0 mmol )、乙醇5.79 g。 " = 35 。C， T=15 min; t2 =78 °C, T2 = 55 min。
其它同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异噁 唑，类白色固体，熔点为167.3 168.5 。C,收率为80.1%, HPLC纯度 为98.6 %。
实施例8 4-(3-氯苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二
12曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.3 : 4.0 : 3.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯 酸乙酯；碱催化剂为三正丙胺；有机溶剂A为二氯曱烷，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的IO倍；有机溶剂B为曱苯，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的2倍。实际招:料量为 (Z)-2-溴甲基-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(12.14g, 40mmol)、 N-羟基邻苯 二曱酰亚胺(8.48g, 52mmo1)、三正丙胺(22.88 g, 160mmo1)、 二 氯曱烷121.4 g、 50 %水合肼12.00 g (120.0 mmol )、甲苯24.28 g。 15 。C， T「 60 min; t2=卯°C, T2= 30 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-氯苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异 噁唑，类白色固体，熔点为167.3 168.5 。C,收率为77.3%, HPLC纯 度为98.5 %。
实施例9 4-(2-氯-6-氟苯亚甲基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 甲酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H,H20为1.0 : 1.0 : 1.5 : 9.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-2-溴曱基-3-(2-氯-6-氟苯基) 丙烯酸甲酯；碱催化剂为碳酸氩钠；有机溶剂A为四氢呋喃，其用量 为Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的20倍；有机溶剂B为乙醇， 其用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的0.5倍。实际才殳料量为 (Z)-2-溴曱基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸曱酉旨(12.3 g, 40mmo1)、 N-羟基 邻苯二曱酰亚胺(6.52g, 40mmo1)、碳酸氢钠(5.04g， 60mmo1)、 四氢呋喃246g、 50 %水合肼36.00 g ( 360.0 mmol )、乙醇6.15g。 tf 20 。C, 1\ = 65 min; t2 = 78 °C, T2 =50 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(2-氯-6-氟苯亚甲基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为173.4 174.2 °C,收率为74.4 %,HPLC纯度99.1 %。 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): S = 12.04 (br s, 1H， OH), 7.51-7.43 (m, 2H, ArH), 7.36-7.31 (m, 1H ArH), 6.91 (s, IH, ArH), 4.96 (d, /= 3.6 Hz， 2H, CH2)。
实施例10 4-(3-硝基苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H,H20为1.0 : 4.0 : 4.0 : 3.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-2-溴曱基-3-(3-硝基苯基)丙 烯酸曱酯；碱催化剂为三正丁胺；有机溶剂A为乙醇，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的8倍；有机溶剂B为N,N-二曱 基甲酰胺，其用量为Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的6倍。实 际投料量为(Z)-2-溴曱基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸曱酯(12.0 g， 40 mmol)、 N-羟基邻苯二曱酰亚胺(26.08 g, 160mmol)、三正丁胺(29.6g ， 160 mmol )、乙醇96 g、 50 %水合肼12.00 g ( 120.0 mmol )、 N,N-二甲基 曱酰胺72g。 h = 40 °C， T=8 min; t2= 100 °C, T2= 20 min。
其它操作同实施例1。产品为4-(3-硝基苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基 异噁唑，类白色固体，熔点为245.0~245.6 °C,收率为79.9%， HPLC 纯度98.5 %。 ！H丽R (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.97 (br s, IH, OH), 8.22 (s, IH, ArH), 8.19 (s, IH, ArH)， 7.81 (d, J = 8.0 Hz, IH, ArH), 7.74 (t， 《/ = 8.0 Hz, IH, ArH), 7.06 (s, IH, ArH), 5.41 (d， 《/ = 3.6 Hz, 2H, CH2)。
实施例11 4-(4-氟苯亚甲基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4*H20为1.0 : 1.0 : 0.5 : 1.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卤化物为(Z)J-溴曱基J-(各氟苯基)丙烯
14酸曱酯；碱催化剂为碳酸钾；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的2倍；有机溶剂B为二氯曱烷 和曱醇以体积比4: 1混合的;容液，其用量为Baylis-Hillman加成物的 卣化物质量的10倍。实际投料量为(Z)-2-溴曱基-3-(4-氟苯基)丙烯酸 曱酯(10.92g, 40mmo1)、 N-羟基邻苯二曱酰亚胺(6.52 g, 40 mmol )、 碳酸钾(2.76 g, 20 mmol)、丙酮21.84 g、 50 %水合肼4.00 g (40.0 mmol)、 二氯曱烷-曱醇混合溶液(v/v=4/l ) 109.2 g。 t！ = 30 °C, T！ = 25 m!n;t2=40 °C,T2=3.5h。
其它操作同实施例1。产品为的4-(4-氟苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基 异噁唑，类白色固体，熔点为169.8 170.4 °C,收率为63.1 %, HPLC 纯度98.7 %。 lH画R (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.85 (br s, 1H, OH), 7.47-7.36 (m, 2H, ArH), 7.32-7.15 (m, 2H, ArH), 6.95 (s, 1H， ArH)， 5.30 (d, J =3.2 Hz, 2H, CH2)。
实施例12 4-(呋喃-2-亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备 投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羟基邻苯二曱酰 亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.1 : 1.3 : 2.0,其中 Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-:2-碘曱基-^0呋喃基)丙烯酸曱 面旨；碱催化剂为碳酸氢钾；有机溶剂A为甲醇，其用量为Baylis-Hillman 加成物的卣化物质量的2倍；有机溶剂B为正丁醇，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的5倍。实际投料量为(Z)-2-石典甲 基-3-(2-呋喃基)丙烯酸曱酯(11.68g, 40mmol)、 N-羟基邻苯二曱酰亚 胺(7.17 g, 44 mmol )、碳酸氬钾(5.2g, 52 mmol )、曱醇23.36 g、 50%水合肼8.00 g ( 80.0 mmol )、正丁醇58.4 g。 t产10°C, T产2.5 h; t2= 25°C,T2=5h。
其它操作同实施例1。产品为4-(呋喃-2-亚甲基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为164.7~165.5 °C,收率为70.9%, HPLC 纯度98.9 %。 NMR (400 MHz, DMS0-4 ): S = 11.77 (br s, 1H, OH), 7.86 (s 1H, ArH)， 6.79 (t, / = 3.2 Hz, 1H, ArH), 6.74 (d, / = 2.8 Hz, 1H， ArH), 6.65 (dd,力=2.0 Hz, ^ = 3.2 Hz, 1H, ArH), 5.24 (d， J = 3.2 Hz,
2H, CH2)。
实施例13 4-(3,4-二甲苯亚曱基)-4,5-二氩-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2HrH20为1.0 : 1.5 : 1.2 : 4.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-2-溴曱基-3-(3,4-二曱苯基) 丙烯酸甲酯；碱催化剂为哌啶；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的15倍；有机溶剂B为曱醇，其 用量为Baylis-Hillman加成物的闺化物质量的3倍。实际投料量为 (Z)-2-溴曱基-3-(3,4-二甲苯基)丙烯酸曱酯(11.32g, 40mmo1)、 N-羟基 邻苯二曱酰亚胺(9.78g, 60mmo1)、 口底咬(4.08g， 48 mmol )、丙酮 169.8 g、 50%水合肼16.00 g( 160.0 mmol)、曱醇33.96 g。 ^ = 25 。C,T! =40 min;t2=35 °C,T2=4h。
其它操作同实施例1。产品为4-(3，4-二甲苯亚曱基)-4,5-二氢-3-羟 基异噁唑，类白色固体，熔点为170.9 172.0 °C,收率为79.9%, HPLC 纯度98,8 %。 & NMR (400 MHz, DMSO-4 ): 5 = 11.71 (br s， 1H, OH), 7.22 (d,= 7.6 Hz 1H, ArH), 7.15 (s， 1H, ArH), 7.09 (d, J = 7.6 Hz 1H, ArH)， 6.87 (s， 1H, ArH)， 5.28 (d, / = 3.2 Hz, 2H, CH2), 2.25 (s, 6H, 2xCH3)。
实施例14 4-(噻吩-2-亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基异噁唑的制备
投料物质的量比Baylis-Hillman加成物的卤化物N-羟基邻苯二
16曱酰亚胺石威催化剂水合肼中纯N2H4'H20为1.0 : 1.5 : 3.0 : 8.0, 其中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)-t溴曱基-3-0噻吩基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为氢氧化钠；有机溶剂A为甲醇，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍；有机溶剂B为乙醇，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的10倍。实际投料量为 (Z)-2-溴曱基-3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯(10.44g, 40mmo1)、 N-羟基邻苯 二曱酰亚胺(9.78g, 60mmo1)、氢氧化钠(4.8g, 120 mmol )、曱醇 20.88g、 50 %水合肼32.00 g ( 320.0 mmol )、乙醇104.4g。 t=60 °C, T\ 画5 min; t2 =60 °C, T2 = 60 min。
其它操作同实施例1。产品为4-C塞吩-2-亚曱基)-4,5-二氢-3-羟基 异噁唑，类白色固体，熔点为178.4 179.3 °C,收率为86.7%, HPLC 纯度98.9 %。 & NMR (400 MHz, ): 5 = 11.80 (br s, 1H, OH),
7.81 (d, J = 4.4 Hz 1H, A邻，7.36 (s, 1H, ArH), 7.23-7.20 (m, 2H, ArH), 5.18 = 2 Hz, 2H, CH2)。
实施例15 4-(3-曱氧苯亚曱基)-4,5-二氬-3-羟基异噁唑的制备
才殳^H勿质的量比Baylis-Hillman加成物的卣化物N-羟基邻苯二 曱酰亚胺碱催化剂水合肼中纯N2H4*H20为1.0 : 1.0 : 1.1 : 6.0，其 中Baylis-Hillman加成物的卣化物为(Z)J-溴曱基-^0甲氧苯基)丙烯 酸曱酯；碱催化剂为三乙胺；有机溶剂A为丙酮，其用量为 Baylis-Hillman加成物的卣化物质量的5倍；有机溶剂B为乙醇，其 用量为Baylis-Hillman加成物的卤化物质量的2倍。实际投料量为 (Z)-2-溴曱基-3-(3-曱氧苯基)丙烯酸曱酯(11.4g, 40mmol)、 N-羟基邻 苯二甲酰亚胺(6.52 g， 40mmol)、三乙胺(4.44g, 44 mmol )、丙酮 57 g、 50%水合肼24.00 g ( 240.0 mmol )、乙醇22.8 g。 ^ = 5 °C, I\ = 6 h; t2=65 °C,T2=55min。其它操作同实施例1。产品为的4-(3-曱氧苯亚曱基)-4，5-二氢-3-羟基异噁唑，类白色固体，熔点为150.6 151.8 °C,收率为75.6%， HPLC纯度98.4 %。H画R (400 MHz, DMSO-d6 ): S = 11.79 (br s, 1H, OH), 7.37 (t， J= 8 Hz, 1H, ArH)， 6.97-6.92 (m, 4H， ArH), 5.33 (cl, J= 3.2 Hz， 2H, CH2), 3.80 (s, 1H， OCH3)。
权利要求
1.一种如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤(1)将如式II所示的Baylis-Hillman加成物的卤化物、如式III所示的N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂混合于有机溶剂A中，5～60℃下反应5min～6h后，倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼即为如式IV所示的加成产物；(2)步骤(1)得到的如式IV所示的加成产物与30～85wt％水合肼混合于有机溶剂B中，25～100℃下反应20min～5h后，反应液分离处理得到如式I所示的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物；所述的Baylis-Hillman加成物的卤化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、碱催化剂、水合肼中纯N2H4·H2O的物质的量之比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0∶1.0～9.0，所述的碱催化剂为无机碱或有机胺类化合物；式I、式II或式IV中，R1为C6～C10的芳基、C6～C10的取代芳基或C3～C8的杂环芳基；R2为C1～C6的烷基；式II中X为氯、溴或碘。
2. 如权利要求1所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的式I、式II或式IV中，W为2-呋喃基、3-吡啶基、2-噻吩基、2-噻唑基、苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟-6-氯苯基、 4-曱苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基或3，4-二曱苯基；W为曱基或乙基。
3. 如权利要求1所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的碱催化剂为下列之一三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、 三异丁胺、吡咬、哌咬、氬氧化钠、氬氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氩钠或 碳酸氢钾。
4. 如权利要求3所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的减/f崔化剂为三乙胺或碳酸钾。
5. 如权利要求1所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为下列一种或任意几种按任意 比例的混合曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 一又丁醇、丙酮、 乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氲呋喃、2-曱基四氬呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、氯苯或N，N-二曱基甲酰胺。
6. 如权利要求1所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有机溶剂A的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卣化物的质量的 0.5 20倍；所述的有机溶剂B的质量用量为Baylis-Hillman加成物的卣化物的质 量的0.5 20倍。
7. 如权利要求5所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的有机溶剂A为丙酮或二氯曱烷；有机溶剂B为乙醇或曱醇。
8. 如权利要求1所述的4,5-二氬-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的Baylis-Hillman加成物的卣化物、N-羟基邻苯二曱酰亚胺、碱催化 剂、水合肼中纯N2H4'H20的物质的量之比为1.0 : 1.0 1.3 : 1.0 1.5 : 2.0 4.0;所 述的水合肼中纯N2H4.H20的质量分数为50wt%。
9. 如权利要求1所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的步骤(1 )的反应温度为15 35 。C，反应时间为10min 60min;步 骤(2 )的反应温度为60 90 °C ，反应时间为30 min~60 min。
10. 如权利要求l所述的4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，其特 征在于所述的步骤(2)中反应液分离处理方法为反应结束后，反应液降至室 温，用浓盐酸调pH值为2 3，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用石油醚、 曱醇以体积比4: 1混合的溶液进行重结晶，即得如式I所示的4,5-二氢-3-羟基 异噁唑类衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法，所述方法为Baylis-Hillman加成物的卤化物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在碱催化下发生加成反应，然后经水合肼肼解、分子内环合制得4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物。本发明有益效果主要体现在1)高选择性地合成4位取代的4，5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物，为新药研发提供丰富多彩的化合物库；2)具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单安全，反应收率高等优点。因而本发明具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
文档编号C07D261/12GK101624381SQ20091010151
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者刘永亮, 苏为科, 钟为慧 申请人:浙江工业大学