专利名称：一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，即通过2， 3-联烯酸 酯和1-氯甲基-4-氟-1， 4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐(Selectfluor)反应， 高区域和立体选择性地合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法。
背景技术：
目前已经证实许多的单氟取代的有机化合物都具有潜在的生理活性，也是 天然产物中常见的结构单元之一，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开 发禾U用价值(J.Fluorine Chem.2001， 109， 3; Modern Fluoroorganic Chemistry, 1st ed.， Willly-VCH， Weinhein， 2004 ; J.Med.Chem.2008， 51， 4359.)。 目前还没有对 3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯类化合物合成方法的文献报导。
发明内容
本发明的目的就是提供一种通过对2， 3-联烯酸酯的亲电氟化反应，高区域和 立体选择性有效的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯类化合物的方法，产物为单一立体构 型。 本发明提供合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，由2， 3-联烯酸酯和1-氯 甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的亲电氟化反应，高区域和立 体选择性地合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯2， 3-联烯酸酯，反应式如下
，2
R1、 , 4广0 乙月育 、—■-.. 〈 +/"I,) + H》0 -
CO征t，"^譜4- R1 =芳基，R2 =烷基或苄基，其中烷基为CnH2n+1(n = 1
(l)在氮气保护下，将2， 3-联烯酸酯，l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2] 辛烷二(四氟硼酸)盐及水，溶解在无水乙腈中，加热到8(TC搅拌9-12小时；
(2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应；<formula>formula see original document page 3</formula> (3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，快速柱层析，获得 3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。 本发明中联烯酸酯与l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼
酸)盐的摩尔比为i : 1.2 i : 3.o，其中i : 3.o最佳。
本发明中联烯酸酯与水的摩尔比为i : 0.5。 本发明中联烯酸酯在无水乙腈中的浓度为0.1mol/L。 本发明具有以下优点l)反应条件相对简单，不需要金属和酶催化剂；2)反应 具有高度的区域和立体选择性；3)选用了一种温和，低毒的氟化试剂，避免传统使用氟 气、氟化氙等进行氟化反应所带来的高危险与高污染性；4)产物易分离纯化。
本发明创新点在于避免了使用剧毒氟化试剂，发展了一种高选择性合成单一 3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的新模式。所得的相应的3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的产 率为43-56%。
具体实施方式
实施例1在氮气保护下，将2-甲基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙酯(39.9mg， 0.20mmol)， 1-氯 甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95%， 223.2mg， 0.60腿ol)及 水(1.8mg， 1.8iiL， O.lOmmol)，溶解在2.0mL无水乙腈中，加热到80。C搅拌10.5小时， 薄层层析跟踪原料消失后，加入10mL水萃灭反应。用乙醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，快速柱层析，得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-苯基-2(反)-丁 烯酸乙酯25.8mg，产率为55%，产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.96-7.89(m， 2H)， 7.66-7.58(m， 1H)，
7.53- 7.45(m， 2H)， 3.99(q， J = 7.2Hz， 2H)， 2.05(d， J = 4.2Hz， 3H)， 0.98(t， J = 7.4Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 187.2(d， J = 28.1Hz)， 166.l(d， J = 17.4Hz)， 158.9(d， J = 276.2)， 134.6， 134.1， 129.2， 128.8， H4.9(d， J = 16.9Hz)， 61.4， 13.4， 10.7(d， J = 5.4Hz); 19FNMR(282MHz， CDC13) S-100.5 ;IR(neat)v(cm—1)3064， 2984， 2936， 1725， 1682， 1598， 1583， 1451， 1369，
1302， 1202， 1176， 1113， 1082， 1019;MS(70eV， EI)m/z(%): 236(M+， 7.13)， 105(100);HRMS calcd for C13H1303F(M+) : 236.0849.Found : 236.0842. 实施例2 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-乙基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙 酯(64.1mg， 0.30mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐 (95%， 336.2mg， 0.90mmo1)和水(2.7mg， 2.7yL， 0.15mmo1)，在3mL乙腈中，得产物 3-氟-4-氧-2-乙基-4-苯基-2(反)-丁烯酸乙酯41.5mg，产率为56%。产物为液体。
NMR(300MHz， CDC13) S 7.95-7.88(m， 2H)， 7.66-7.58(m， 1H)，
7.54- 7.46(m， 2H)， 4.01(q， J = 7.1Hz， 2H)， 2.53(qd， ^ = 7.6Hz， J2 = 3.6Hz， 2H)， 1.91(t， J = 7.6Hz， 3H)， l.Ol(t， J = 7.1Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 187.1(d， J = 28.8Hz)， 165.9(d， J = 16.5Hz)， 158.0(d， J = 276.8Hz)， 134.7， 134.1， 129.2(d， J = 2.0Hz)， 128.8， 121.5(d， J = 15.4Hz)， 61.4， 19.2(d， J = 4.4Hz)， 13.4， 12.8(d， J = 2.0Hz);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-104.5 ;IR(neat)v(cm—1)2981， 2940， 1727， 1683， 1598， 1582， 1450， 1369， 1309，
1276， 1256， 1201， 1176， 1122， 1024; MS(70eV， EI)m/z(% ) : 250(M+， 6.31)， 105(100);HRMS calcd for C14H1503F(M+) : 250.1005.Found : 250.1007.
实施例3 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-苄基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙 酯(83.9mg， 0.30mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐 (95%， 336.1mg， 0.90mmo1)和水(2.7mg， 2.7yL， 0.15mmo1)，在3mL乙腈中，得产物 3-氟-4-氧-2-苄基-4-苯基-2(反)-丁烯酸乙酯42.1mg，产率为45%。产物为液体。
NMR(300MHz， CDC13) S 7.97-7.88(m， 2H)， 7.66-7.57(m， 1H)，
7.53-7.44(m， 2H)， 7.36-7.21(m， 5H)， 3.93(q， J = 7.2Hz， 2H)， 3.85(d， J = 3.6Hz， 2H)， 0.90(t， J = 7.2Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 186.9(d， J = 28.4Hz)， 165.3(d， J = 17.0Hz)， 159.2(d， J = 278.6Hz)， 137.6(d， J = 2.6Hz)， 134.5， 134.2， 129.2， 128.9， 128.7， 128.6， 126.7， 118.3(d， J = 14.4Hz)， 61.5， 3U(d， J = 4.0Hz)， 13.2;
19FNMR(282MHz， CDC13) S-跳3 ;IR(neat)v(cm—1)3084， 3064， 3030， 2983， 2937， 1724， 1682， 1598， 1582，
1495， 1451， 1370， 1310， 1276， 1203， 1182， 1103， 1037， 1022;MS(70eV， EI)m/z(% ) : 312(M+， 4.06)， 266(100);HRMS calcd for C19H1703F(M+) : 312.1162.Found : 312.1168. 实施例4 按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-(对氟苯基)-2， 3- 丁 烯酸乙酯(65.8mg， 0.30mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼 酸)盐(95%， 335.6mg， 0.90mmo1)和水(2.7mg， 2.7 y L， 0.15mmo1)，在3mL乙腈中， 得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对氟苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯34.1mg，产率为45%。产 物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 8.00-7.92(m， 2H)， 7.22-7.12(m， 2H)， 4.04(q， J = 7.2Hz， 2H)， 2.05(d， J = 4.5Hz， 3H)， 1.03(t， J = 7.2Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 185.6(d， J = 28.8Hz)， 166.3(d， J = 256.1Hz)， 166.0(d， J = 16.8Hz)， 158.6(d， J = 276.5Hz)， 132.0(dd， J丄=9.8Hz， J2 = 1.4Hz)， 131.l(d， J = 3.2Hz)， H6.2(d， J=22.1Hz)， 115.2(d， J=16.0Hz)， 61.5， 13.5， 10.8(d， J = 5.8Hz); 19FNMR(282MHz， CDC13) S-101.2， -102.7;IR(neat)v(cm—1)3078， 2985， 2937， 1727， 1683， 1600， 1507， 1446， 1413，
1370， 1306， 1240， 1202， 1155， 1114， 1082， 1018;MS(70eV， EI)m/z(% ) : 254(M+， 6.93)， 123(100);HRMS calcd for C13H1203F2(M+) : 254.0755.Found : 254.0761. 实施例5 按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-(对溴苯基)-2， 3- 丁 烯酸乙酯(83.8mg， 0.30mmol)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼 酸)盐(95%， 335.5mg， 0.90mmol)和水(2.7mg， 2.7 y L， 0.15mmol)，在3mL乙腈中， 得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对溴苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯51.5mg，产率为55%。产 物为液体。
5
NMR(300MHz， CDC13) S 7.78(d， J = 8.4Hz， 2H)， 7.64(d， J = 8.4Hz， 2H)，
4.03(q， J = 7.2Hz， 2H)， 2.04(d， J = 4.2Hz， 3H)， 1.04(t， J = 7.2Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 186.1(d， J = 28.7Hz)， 166.0(d， J = 15.9Hz)，
158.3(d， J = 276.6Hz)， 133.4， 132.2， 130.6(d， J = l.OHz)， 129.5， 115.5(d， J =
16.0Hz)， 61.5， 13.5， 10.8(d， J = 5.2Hz); 19FNMR(282MHz， CDC13) S-101.8 ;IR(neat)v(cm—1)3091， 2984， 2936， 2872， 1728， 1682， 1586， 1484， 1446， 1399， 1369， 1304， 1202， 1173， 1112， 1069， 1012;MS(70eV， El)m/z( % ) : 316(M+(81Br)， 17.93)， 314(M+(79Br)， 17.55)， 185(99.06)， 183(100);HRMS calcd for C13H120379BrF(M+) : 313.9954.Found : 313.9952.
实施例6 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-(对甲苯基)-2， 3-丁 烯酸乙酯(64.6mg， 0.30mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼 酸)盐(95%， 335.9mg， 0.90mmo1)和水(2.7mg， 2.7 y L， 0.15mmo1)，在3mL乙腈中， 得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对甲苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯32.4mg，产率为43%。产 物为液体。NMR(300MHz， CDC13) S 7.85-7.79(m， 2H)， 7.31-7.26(m， 2H)， 3.99(q， J =
7.2Hz， 2H)， 2.42(s， 3H)， 2.04(d， J = 4.2Hz， 3H)， 0.99(t， J = 7.2Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 186.8(d， J = 28.2Hz)， 166.l(d， J = 17.6Hz)，
159.3(d， J = 277.2Hz)， 145.3， 132.2， 129.5， 129.4(d， J = 1.2Hz)， 114.4(d， J =
15.4Hz)， 61.4， 21.8， 13.4， 10.7(d， J = 5.5Hz); 19FNMR(282MHz， CDC13) S-99.9 ;IR(neat)v(cm—"3033， 2984， 2934， 2872， 1727， 1681， 1606， 1574， 1446，
1410， 1369， 1299， 1202， 1177， 1113， 1081， 1019;MS(70eV， EI)m/z(%): 250(M+， 8.05)， 119(100);HRMS calcd for C14H1503F(M+) : 250.1005.Found : 250.1003. 实施例7 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-正丙基-4-(对溴苯基)-2， 3-丁烯酸乙酯(91.1mg， 0.29mmol)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟 硼酸)盐(95%， 330.6mg， 0.89mmol)和水(2.7mg， 2.7 y L， (U5mmo1)，在3mL乙腈中， 得产物3-氟-4-氧-2-正丙基-4-(对溴苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯46.7mg，产率为46% 。
产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.81-7.73(m， 2H)， 7.67-7.60(m， 2H)， 4.05(q， J = 7.2Hz， 2H)， 2.54-2.42(m， 2H)， 1.67-1.55(m， 2H)， 1.06(t， J = 7.2Hz， 3H)， l.Ol(t， J =7.4Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 186.0(d， J = 30.0Hz)， 165.9(d， J = 15.4Hz)， 157.8(d， J = 275.0Hz)， 133.5， 132.2， 130.6(d， J = 2.0Hz)， 129.4， 120.8(d， J = 16.0Hz)， 61.5， 27.6(d， J = 3.5Hz)， 21.3(d， J = 2.2Hz)， 13.8， 13.5 ;
19FNMR(282MHz， CDC13) S-105.3 ; IR(neat)v(cm")2965， 2935， 2874， 1728， 1687， 1586， 1484， 1464， 1399， 1369， 1311， 1272， 1228， 1199， 1173， 1124， 1070， 1011 ; MS(70eV， EI)m/z( % ) : 344(M+(81Br)， 20.01)， 342(M+(79Br)， 20.23)， 185(98.06)， 183(100);HRMS calcd for C15H160379BrF(M+) : 342.0267.Found : 342.0263.
权利要求
一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，水，在无水乙腈溶剂中，高区域和立体选择性地的发生亲电氟化反应，生成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯，反应式如下R1＝芳基；R2＝烷基或苄基，其中烷基为CnH2n+1，式中n＝1～7；其步骤是(1)在氮气保护下，将2，3-联烯酸酯，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和水，溶解在无水乙腈中，加热到80℃搅拌9-12小时；(2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应；(3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。
2. 根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述 的联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1， 4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)的摩尔比为i : 1.2 i : 3.o。
3. 根据权利要求2所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述 的联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1， 4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)的摩尔比为i : 3.o。
4. 根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的 联烯酸酯与水摩尔比为1 : 0.5。
5. 根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的 联烯酸酯在无水乙腈中的浓度为0.1mol/L。
全文摘要
本发明涉及一种高立体和区域选择性的3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的合成方法。通过2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐在无水乙腈中，80℃下搅拌，发生亲电氟化反应，合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。本发明操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，产物易分离纯化，适用于高效快速合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。
文档编号C07C67/307GK101691329SQ200910152418
公开日2010年4月7日 申请日期2009年9月8日 优先权日2009年9月8日
发明者傅春玲, 吕博, 麻生明 申请人:浙江大学