专利名称：一种合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，即通过2， 3-联烯酸酯与l-氯 甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)反应，高区域和立 体选择性地合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法。
背景技术：
目前已经证实许多的单氟取代的有机化合物都具有潜在的生理活性，也是天 然产物中常见的结构单元之一，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发 禾U用价值(J.Fluorine Chem.2001， 109， 3; Modern Fluoroorganic Chemistry, 1st ed.， Willly-VCH， Weinhein， 2004; J.Med.Chem.2008， 51， 4359.)。 目前，已知该类化合物 可通过2， 3-联烯酸与亲电氟试剂进行环化反应得到(J.Org.Chem.2008， 73， 772)。然而 从合成的角度上讲，2， 3-联烯酸是通过2， 3-联烯酸酯水解得到的(J.Org.Chem.1999， 64， 9314)，如果能从2， 3-联烯酸酯直接合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮类化合物，无论是从 原子经济性、环境保护还是合成方法角度上来讲，都是对以往合成方法的一个重大的突 破；并且本方法与以前的方法相比，在产率上有了一定的提高，具有一定得应用价值。
发明内容
本发明的目的就是提供一种通过对2， 3-联烯酸酯亲电氟化反应高区域和立体选 择性有效的合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮类化合物的方法。 本发明提供合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，由2， 3-联烯酸酯高选择性地发
生亲电单氟化反应生成4-氟-2-(5氢)呋喃酮，反应式如下
r; _ r2 + 4「a有机溶剂 /^=^^
fi3COOEt ，9 2BF4- ^^Xro &=烷基或芳基，R2二烷基或苄基，R3二烷基、芳基或氢，其中烷基为 CnH2n+1(n = 1 7)，其步骤是 (1)将原料2， 3-联烯酸酯，l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四 氟硼酸)盐溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈或乙腈水的混合溶剂或硝基甲烷，加 热到8(TC搅拌5-26小时; (2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应； (3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，快速柱层析，获得4-氟-2-(5 氢)呋喃酮。 本发明中2， 3-联烯酸酯与l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四 氟硼酸)盐的摩尔比为l : 1.2 1 : 3。本发明中2， 3-联烯酸酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L。
3
本发明中有机溶剂为乙腈或乙腈水的混合溶剂或硝基甲烷，乙腈水的混合溶剂
乙腈与水的体积比为i : 0.4 i。
本发明具有以下优点l)反应条件相对简单，不需要金属和酶催化剂；2)反应
具有高度的区域选择性；3)选用了一种温和，低毒的氟化试剂，避免传统使用氟气、氟
化氙等进行氟化反应所带来的高危险与高污染性；4)产物易分离纯化。 本发明创新点在于简化了传统合成路线，不经过2， 3-联烯酸直接合成
4-氟-2-(5氢)呋喃酮的新方法。合成过程中避免了使用剧毒氟化试剂，大大的縮短了合
成时间和成本。 本发明所得的相应的4-氟-2-(5氢)呋喃酮的产率为42-95%。
具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例l 将2-甲基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙酯(40.7mg， 0.20mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐(95%， 126.6mg， 0.34mmo1)溶解在1.4mL的 乙腈和0.65mL水的混合溶剂中，加热到8(TC搅拌14.7小时，薄层层析跟踪原料消失后， 加入10mL水萃灭反应。用乙醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓縮，快速柱层析，得产物4-氟3-甲基-5-苯基-2(5氢)-呋喃酮19.9mg，产率为51%， 产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.45-7.38(m， 3H)， 7.36-7.30(m， 2H)，
5.79-5.75(m， 1H)， 1.88(t， JH—H = 1.8Hz， JH—F = 1.8Hz， 3H);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-l訓.
实施例2 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-乙基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙 酯(42.6mg， 0.20mmol)和l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐 (95 % ， 186.9mg， 0.50mmo1)得产物4-氟3-乙基-5-苯基-2(5氢)-呋喃酮20.3mg，产率
为50%。产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.45-7.39(m， 3H)， 7.36-7.27(m， 2H)，
5.77-5.73(m， 1H)， 2.35(qt， J腿=7細z， JH—H2 = 1.2Hz， JH—F = 1.2Hz， 2H)， 1.20(t， J =7.6Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 174.0(d， J = 295.8Hz)， 171.2(d， J = 22.0Hz)， 132.3(d， J = 2.0Hz)， 129.9， 129.1， 126.6， 110.l(d， J = 6.1Hz)， 77.5(d， J = 22.5Hz)， 15.2(d， J = 3.2Hz)， 11.7(d， J = 2.0Hz);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-110.5 ;IR(neat)v(cm—1)3069， 3033， 2978， 2940， 2877， 1778， 1715， 1497， 1456， 1362， 1313， 1265， 1091， 1062， 1035， 1005 ;MS(70eV， EI)m/z(%): 207(M++1， 13.77)， 206(M+， 100);
HRMS calcd for C12Hu02F(M+) : 206.0743.Found : 206.0741.
实施例3
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-(对氟苯基)-2， 3- 丁 烯酸乙酯(85.4mg， 0.39mmol)和l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟 硼酸)盐(95% ， 246.8mg， 0.66mmo1)得产物4-氟3-甲基-5-(对氟苯基)-2(5氢)-呋喃酮 48.6mg，产率为60%。 产物为白色固体。
m.p. : 52.5-53.5。C (hexane). NMR(300MHz， CDC13) S 7.36-7.28(m， 2H)， 7.15-7.07(m， 2H)，
5.78-5.72(m， 1H)， 1.88(t， JH—H = 2.0Hz， JH—F = 2.0Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDC13) S 174.0(d， J = 294.7Hz)， 171.3(d， J = 21.4Hz)， 163.5(d， J = 248.1Hz)， 128.7(d， J = 7.7Hz)， 128.l(t， J = 3.0Hz)， 116.2(d， J = 21.7Hz)， 105.0(d， J = 6.4Hz)， 77.1(d， J = 23.1Hz)， 6.0(d， J = 2.3Hz);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-110.3， -110.9;IR(KBr)v(cm—1)2933， 1781， 1724， 1608， 1513， 1392， 1347， 1298， 1234， 1115， 1080， 1012 ;MS(70eV， EI)m/z(%): 211(M++1， 11.85)， 210(M+， 90.78)， 123(100);
Anal.Calcd.for CuH8F202 : C， 62.86; H， 3.84.Found : C， 62.65; H， 3.81.
实施例4 将2-正丙基-4， 4-二苯基-2， 3-丁烯酸乙酯(60.9mg， 0.20mmol)， 1-氯甲 基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(85.3mg， 0.24mmo1)溶解在2.0mL 商业购买的乙腈中，加热到8(TC搅拌5.5小时，薄层层析跟踪原料消失后，加入10mL水 萃灭反应。用乙醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，快速柱 层析，得产物4-氟3-正丙基-5， 5-二苯基-2(5氢)-呋喃酮52.8mg，产率为90%，产物 为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.41-7.35(m， IOH)， 2.31(td， ^ = 7.5Hz， J2 =
1.2Hz， 2H)， 1.72-1.58(m， 2H)， 0.95(t， J = 7.4Hz， 3H);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-106.2.
实施例5 按实施例4所述的方法，不同的是所用底物为2， 4-二甲基-4-苯基-2， 3-丁 烯酸乙酯(43.4mg， 0.20mmol)和l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼 酸)盐(85.3mg， 0.24mmol)得产物4-氟3， 5-二甲基-5-苯基-2(5氢)-呋喃酮33.0mg，
产率为80%。产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.50-7.31(m， 5H)， 1.90(s， 3H)， 1.81(d， J =
1.8Hz， 3H); 19FNMR(282MHz， CDC13) S-111.2.
实施例6 按实施例4所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-乙基-4-苯基-2， 3-丁 烯酸乙酯(45.5mg， 0.20mmol)和l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼 酸)盐(85.1mg， 0.24mmo1)得产物4-氟3-甲基-5-乙基-5-苯基-2(5氢)-呋喃酮41.5mg，
产率为95%。产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.48-7.32(m， 5H)， 2.33-2.20(m， 1H)，
52.19-2.06(m， IH)， 1.80(d， J = 2.4Hz， 3H)， 0.92(t， J = 7.4Hz， 3H);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-110.3.
实施例7 按实施例4所述的方法，不同的是所用底物为4-乙基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙 酯(43.2mg， 0.20mmol)和l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐 (84.8mg， 0.24mmol)得产物4-氟-5-乙基-5-苯基-2(5氢)-呋喃酮31.4mg，产率为76%。 产物为液体。 NMR(300MHz， CDC13) S 7.50-7.32(m， 5H)， 5.53(d， J = 1.5Hz， 1H)，
2.36-2.09(m， 2H)， 0.96(t， J = 7.5Hz， 3H); 13C NMR(75MHz， CDCl3)182.7(d， J = 304.8Hz)， 169.0(d， J = 23.4Hz)， 136.l(d， J = 2.8Hz)， 128.8， 124.8， 124.7， 96.2(d， J = 7.3Hz)， 86.6(d， J = 18.6Hz)， 30.1(d， J = 1.4Hz)， 7.6 ;
19FNMR(282MHz， CDC13) S-99.8 ;IR(neat)v(cm—1)3124， 3064， 2979， 2941， 2883， 1771， 1674， 1601， 1496， 1450， 1357， 1328， 1288， 1222， 1174， 1098 ;MS(70eV， EI)m/z(% ) : 207(M++1， 2.72)， 206(M+， 20.54)， 177(100);
HRMS calcd for C12Hn02F(M+) : 206.0743.Found : 206.0746.
实施例8 将3-环己烯基-2-甲基丙烯酸乙酯(37.8mg， 0.19mmol)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95%， 88.5mg， 0.24mmo1)溶解在2.0mL商 业购买的硝基甲烷中，加热到8(TC搅拌11小时，薄层层析跟踪原料消失后，加入10mL 水萃灭反应。用乙醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，快速 柱层析，得产物4-氟3-甲基-1-氧杂[4， 5]-3-烯-2-酮14.9mg，产率为42%，产物为液 体。NMR(300MHz， CDC13) S 1.82-1.60(m， 12H)， 1.36-1.20(m， 1H);
19FNMR(282MHz， CDC13) S-112.8.
实施例9 按实施例l所述的方法，不同的是所用底物为2-甲基-4-苯基-2， 3-丁烯酸乙 酯(40.2mg， 0.20mmo1)， l-氯甲基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐 (95%， 111.6mg， 0.30mmol)在lmL商业购买的乙腈和lmL水中，得产物3-氟-4-氧-2-甲 基-4-苯基-(反)丁烯酸乙酯。核磁产率为44%。产物为液体。
相应谱图同实施例l。
实施例10将2-正丙基-4， 4-二苯基-2， 3-丁烯酸乙酯(0.6162g， 2.01mmol)， 1-氯甲 基-4-氟-l， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95%， 2.2435g， 6.02mmo1)及 18mL水溶解在20mL无水乙腈中，氮气保护下加热到8(TC搅拌1.5小时，得产物4-氟 3-正丙基-5， 5-二苯基-2(5氢)-呋喃酮0.5558g，产率为93%，产物为液体。
相应谱图同实施例4。
权利要求
一种合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，其特征是由2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，在有机溶剂中发生亲电氟化反应，生成4-氟-2-(5氢)呋喃酮，反应式如下R1＝烷基或芳基，R2＝烷基或苄基，R3＝烷基、芳基或氢，其中烷基为CnH2n+1，式中n＝1～7；其步骤是(1)将原料2，3-联烯酸酯，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈或乙腈水的混合溶剂或硝基甲烷，加热到80℃搅拌5-26小时；(2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应；(3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得4-氟-2-(5氢)呋喃酮。
2. 根据权利要求1所述的合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，其特征是所述的2， 3-联烯酸酯和1-氯甲基-4-氟-1 ， 4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐的摩尔比为i : 1.2 i : 3。
3. 根据权利要求1所述的合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，其特征是所述的2， 3-联 烯酸酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L。
4. 根据权利要求1所述的合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法，其特征是所述的乙腈水 的混合溶剂中乙腈与水的体积比为1 : 0.4 1。
全文摘要
本发明涉及一种高选择性合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮的方法。通过2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)，在有机溶剂中80℃下发生亲电氟化反应，合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮。本发明操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，产物易分离纯化，适用于高效快速合成4-氟-2-(5氢)呋喃酮。
文档编号C07C69/00GK101691364SQ20091015241
公开日2010年4月7日 申请日期2009年9月8日 优先权日2009年9月8日
发明者傅春玲, 吕博, 麻生明 申请人:浙江大学