专利名称：一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法
技术领域：
本发明涉及一种l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法。
背景技术：
l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，CAS号为[1672-88-4]。分
子结构如下图所示
l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因是一类硝基呋喃衍生物， 是一种抗感染药剂药品，主要用于尿路感染，其抗菌的特性类似呋喃妥因与呋喃坦啶。 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及 阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于 敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。对沙门菌、志贺 菌、大肠杆菌、变形杆菌、链球菌及葡萄球菌等均有抗菌作用，在一定浓度下对毛滴虫、贾第 鞭毛虫也有活性。细菌对本品不易产生耐药性，与磺胺及抗生素也无交叉耐药性。临床上 主要用于菌痢、肠炎、伤寒、副伤寒及外用治疗阴道滴虫病。其作用机制为干扰细菌氧化还 原酶从而阻断细菌的正常代谢。 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因目前报道有以下两条反应路 线 1、从5-硝基呋喃丙烯醛和1-氨基海因反应制备 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因是在1955年首先在J.Pharm. Soc.J即an75， 117 (1955)报道了该产品的制备工艺。它的主体结构主要是采用3-(5-硝 基_2-呋喃基)丙烯醛(或称5-硝基呋喃丙烯醛)和1-氨基海因反应制备而得。合成工 艺的关键在于这两个重要中间体的制备。 l-氨基海因中间体的制备是该产品的关键步骤，其合成工艺主要包括以下两类
1. 1以水合肼和氯乙酸为起始原料 反应首先在水合肼和氯乙酸之间进行，所得反应产物酯化后，制备成相应的盐酸 盐。所得产物然后用氰酸钾处理，制备得到氨基羰基肼乙酸酯，再进一步进行环合反应，制 备得到l-氨基海因。
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或者采用改进的工艺
<formula>formula see original document page 4</formula> 这类工艺的主要缺点是这种方法的收率太低，通常不超过20-30% (Ber.31，164， 1898)。在随后的对该工艺的改进中，收率都没有明显获得增加，仅35-40%。如Acta PoloniaPharmaceutica 16， 1， (1959)，以及Przemysl Chemiczny 11,306,(1955)。这大大 降低了该工艺的工业化价值。 1. 2苯亚甲基縮氨基脲与氯乙酸乙酯縮合路线 苯亚甲基縮氨基脲与氯乙酸乙酯縮合形成l-氨基海因结构，产率较理想。全部合 成工艺的主要反应包括以下六步
「nmq， nh2conh2
L0018」 <formula>formula see original document page 4</formula>
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<formula>formula see original document page 4</formula> 该类工艺最早是在1959年提出(J. Pharm. Pharmacol. 11， 108， 1959)，该工艺采用 苯甲醛先与縮氨基脲进行醛胺縮合，所得产物苯亚甲基縮氨基脲在乙醇/乙醇钠作用下与 氯乙酸乙酯反应，得到海因结构，在酸作用下水解后得到l-氨基海因。 苯亚甲基縮氨基脲与氯乙酸乙酯縮合形成l-氨基海因结构，产率较理想，收率为 70%左右。虽然它比第一类工艺收率明显提高，但由于合成路线较长，使得总收率仍然较 低，且文献报道该工艺的最大缺点是产物的纯度低，尤其是在大规模生产时更为明显。该工 艺所制得的1-氨基海因由于纯度低，不能很好地进行纯化结晶，导致所得最终产品的纯度 低，含有大量难以脱除的杂质。
2、从5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因衍生物反应制备 W09841520报道了采用5_硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因结构的化合物进行反 应，并在反应过程中通过精馏的方式将形成的羰基副产物移除，从而使得反应平衡不断向 右进行，从而获得了较高的收率。最佳取代氨基海因结构的化合物是5-硝基呋喃氨基海因 (又名呋喃妥因)，采用呋喃妥因为原料时，收率可以达到88%，但其他取代结构的氨基海
因收率较差。
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该工艺主要缺点是一是设备要求极大提高，二是反应精馏操作稳定性较难掌握， 车间放大困难，三是该反应的原子经济性差，而且如原料呋喃妥因本身就是一种呋喃类抗 感染药，成本较高。
综上可知 1.采用水合肼与氯乙酸作为反应原料，由于该反应选择性很差，反应步骤过多造 成了总收率太低； 2.采用苯亚甲基縮氨基脲与氯乙酸乙酯縮合，现有的工艺不仅产品的纯度不能满 意，同时在进行产业化生产时有很大困难； 3.采用呋喃妥因作为反应原料，则成本过高，且车间设备和生产要求极高，难以形 成工业化生产。 现有的合成方法，均采用5-硝基呋喃丙烯醛与氨基海因或者取代氨基海因衍生 物进行醛胺縮合反应制备而得。现有工艺中均存在反应路线过长，收率低，纯度差等缺点， 在不同的反应步骤中，还涉及到吡啶、水合肼等有毒有害物质，以及易燃、易爆、毒害性大的 有机溶剂的使用，污染大，这样不但加重回收工作和对环境影响的压力，而且也增加了生产 成本。
发明内容
本发明目的针对现有技术存在的问题，提供一种工艺简便、成本低、三废少、环境
友好的l-((3-(5-硝基_2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法。 本发明提供一种l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法，
是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯为主要原料，经过醛胺縮合、縮合关环
反应制备获得目标化合物；所述醛胺縮合反应，包括了縮氨基脲制备、酸化、醛胺縮合反应
三步，从水合肼原料出发，采用一锅法工艺，合成縮氨基脲经酸化后直接与5-硝基呋喃丙
烯醛进行醛胺縮合；目标产物是通过縮合关环反应制备；化学反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
制备步骤如下 (1)醛胺縮合反应在反应釜中投入质量百分比为50%水合肼溶液和尿素，搅拌 溶解，加热到IO(TC回流反应2 6小时；回流反应完成后，用浓盐酸酸化，调节pH值到3 5之间；继而滴加5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液进行醛胺縮合，在1 -3小时内滴加完毕， 常温下搅拌1 3小时，加热到8(TC回流0. 5 3小时，冷却过滤干燥得到固体产物5-硝 基呋喃丙烯醛縮氨基脲。 (2)縮合关环反应向反应釜中加入步骤1反应得到的5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基 脲，加入乙醇作为反应溶剂，搅拌，同时分别滴加氯乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇溶液，控制滴 加速度以保持物料回流，回流温度80°C ;加入完毕，8(TC回流反应0. 5 2h ;反应完毕，蒸 去大部分乙醇，降温到0 15t:，加入稀盐酸进行酸化，调节pH值到3 5，析出黄色或桔 黄色固体，过滤，水洗，甩干后进烘，干燥得到目标产物1- ((3- (5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚 基)氨基)海因。 本发明所述合成方法中醛胺縮合反应中反应物50%水合肼溶液、尿素、5-硝基 呋喃丙烯醛的重量比为1 : 0. 9 1. 8 : 1. 33 1. 67。所述5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶 液的重量百分浓度为30% -50%。 本发明所述合成方法中縮合关环反应中反应物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲、乙 醇、氯乙酸乙酯、乙醇钠的重量比为1 : 2 : 0. 55 0.60 : O. 61 0. 91。所述乙醇钠的 乙醇溶液中乙醇钠的浓度为2mol/L-3mol/L。所述稀盐酸浓度w/v为10_15%。
本发明的优点 (1)1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法中第一步反应是 醛胺縮合反应，包括了縮氨基脲制备、酸化、醛胺縮合反应三步。本发明从水合肼原料出发， 采用一锅法工艺，合成縮氨基脲后不经分离，酸化后直接与5-硝基呋喃丙烯醛进行醛胺縮 合，省去酸析、浓縮、结晶和过滤等工艺过程，并大大提高了反应收率。 (2)1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法中目标产物是通 过縮合关环反应制备得到海因结构的目标产物，而传统工艺路线中均是通过5-硝基呋喃 丙烯醛与氨基海因或者取代氨基海因发生醛胺縮合反应制备。本发明的工艺路线可大大减 少反应步骤，提高反应的原子经济性。醛胺縮合后可以对碱性较强的取代肼的两个活泼氢 加以保护，再与氯乙酸乙酯进行縮合反应，生成海因结构。本路线原子经济性高，工艺合理， 解决了因生成副产物而导致的产率低的问题，并且大大减少了有毒有害的水合肼的危害。
(3)不使用氯仿、苯等易致癌、易致畸、易突变的毒害性较大的有机溶剂，既符合环
6境保护的政策，又切实保障了物料成本的降低。 本发明与已报道的方法相比，具有反应路线短，工艺简便、原料易得、合成中免去 了使用易燃、易爆、有毒等化学溶剂，收率较原工艺高出了 5个百分点，具有收率高、纯度 好、成本低、三废少、环境友好等特点。
具体实施例方式
本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施 例。 实施例1 1、在500L反应釜中投入100kg 50%水合肼溶液和90kg尿素，溶解，搅拌，加热到 10(TC回流反应6h。回流反应完成后，再用浓盐酸调节pH值到3-4之间，继而滴加5-硝基 呋喃丙烯醛133kg的乙醇溶液(50%， w/w)，在lh内滴加完毕，常温剧烈搅拌反应3h，加热 到8(TC回流反应3h，冷却过滤干燥得到固体产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲162kg。以 5_硝基呋喃丙烯醛计，收率90% 。 2 、在2000L反应釜中，加入上步反应得到的产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，搅拌。同时分别缓慢滴加氯乙酸乙酯122. 5kg和1000L的乙醇钠的 乙醇溶液(2. Omol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流温度80°C ;加入完毕，8(TC回流 反应O. 5h。反应完毕，蒸去大部分乙醇，降温到15t:，加入15%稀盐酸(IOOOL， w/v)进行 酸化，调节pH值到4-5，析出黄色或桔黄色固体，过滤，水洗，甩干后进烘，干燥得到目标产 物l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因185kg。以5-硝基呋喃丙烯醛縮氨 基脲计，收率70%。
实施例2 1、在500L反应釜中投入100kg 50%水合肼溶液和180kg尿素，溶解，搅拌，加热 到IO(TC回流反应2h。回流反应完成后，再用浓盐酸调节pH值到4-5之间，继而滴加5-硝 基呋喃丙烯醛167kg的乙醇溶液(30%， w/w)，在3h内滴加完毕，常温剧烈搅拌反应lh，加 热到8(TC回流反应0. 5h，冷却过滤干燥得到固体产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲190kg。 以5-硝基呋喃丙烯醛计，收率85% 。 2、在2000L反应釜中，加入上步反应得到的产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，搅拌。同时分别缓慢滴加氯乙酸乙酯135kg和1000L的乙醇钠的乙 醇溶液(3. Omol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流温度80°C ;加入完毕，80°C回流反 应2h。反应完毕，蒸去大部分乙醇，降温到(TC，加入10^稀盐酸(w/v)进行酸化，调节pH值 到3-4，析出黄色或桔黄色固体，过滤，水洗，甩干后进烘，干燥得到目标产物l-((3-(5-硝 基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因205kg，收率78%。
实施例3 1、在500L反应釜中投入100kg 50%水合肼溶液和120kg尿素，溶解，搅拌，加热 到IO(TC回流反应4h。回流反应完成后，再用浓盐酸调节pH值到3-4之间，继而滴加5-硝 基呋喃丙烯醛133kg的乙醇溶液(40%， w/w)，在1. 5h内滴加完毕，常温剧烈搅拌反应2h， 加热到8(TC回流反应2h，冷却过滤干燥得到固体产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲170kg。 以5-硝基呋喃丙烯醛计，收率95% 。
2、在2000L反应釜中，加入上步反应得到的产物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，搅拌。同时缓慢滴加氯乙酸乙酯125kg和1000L的乙醇钠的乙 醇溶液(2. 4mol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流温度80°C ;加入完毕，8(TC回流 反应1.5h。反应完毕，蒸去大部分乙醇，降温到l(TC，加入15%稀盐酸(w/v)进行酸化， 调节PH值到3-4，析出黄色或桔黄色固体，过滤，水洗，甩干后进烘，干燥得到目标产物 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因200kg，收率76%。
权利要求
一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法，是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯为主要原料，经过醛胺缩合、缩合关环反应，制备获得目标化合物，其特征在于所述醛胺缩合，包括了缩氨基脲制备、酸化、醛胺缩合反应三步，采用一锅法工艺，从水合肼原料出发，合成缩氨基脲经酸化后直接与5-硝基呋喃丙烯醛进行醛胺缩合反应；目标化合物是通过缩合关环反应制备；化学反应式如下F2009101552713C00011.tif
2. 根据权利要求l所述的l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法，其特征在于所述制备步骤如下(1) 醛胺縮合反应在反应釜中投入质量百分比为50%水合肼溶液和尿素，搅拌溶解，加热到IO(TC回流反应2 6小时；回流反应完成后，用浓盐酸酸化，调节pH值到3 5之 间；继而滴加5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液进行醛胺縮合，在1 -3小时内滴加完毕，常 温下搅拌1 3小时，加热到8(TC回流0. 5 3小时，冷却过滤干燥得到固体产物5-硝基 呋喃丙烯醛縮氨基脲；(2) 縮合关环反应向反应釜中加入步骤1反应得到的5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲， 加入乙醇作为反应溶剂，搅拌，同时分别滴加氯乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇溶液，控制滴加速 度以保持物料回流，回流温度80°C ;加入完毕，80°C回流反应0. 5 2h ;反应完毕，蒸去大部 分乙醇，降温到0 15t:，加入稀盐酸进行酸化，调节pH值到3 5，析出黄色或桔黄色固 体，过滤，水洗，甩干后进烘，干燥得到目标产物l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨 基)海因。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述醛胺縮合反应中反应物重量比为50%水合肼溶液尿素5-硝基呋喃丙烯醛为i : o. 9 i. 8 : i. 33 i. 67。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述縮合关环反应中反应物的重量比为5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲乙醇氯乙酸乙酯乙醇钠的重量比为1 : 2 : 0. 55 0. 60 : O. 61 O. 91。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液的 重量百分浓度为30 50%。
6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的浓 度为2mol/L 3mol/L ;所述稀盐酸浓度w/v为10 15%。
全文摘要
一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法，是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯为主要原料，经过醛胺缩合、缩合关环反应制备获得，工艺简便、原料易得、合成中免去了使用易燃、易爆、有毒等化学溶剂，收率较原工艺高出了5个百分点以上，具有收率高、纯度好、成本低、三废少、环境友好等特点。
文档编号C07D405/12GK101792433SQ20091015527
公开日2010年8月4日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者张治国, 徐官根, 徐林斌 申请人:浙江科技学院;台州明翔化工有限公司