专利名称：一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法。
背景技术：
金刚烷分子结构高度对称，具有极好的脂溶性和低毒性，其烷衍生物在医药上具 有重要用途。尤其是金刚烷的氨基衍生物(如金刚烷胺的盐酸盐、金刚烷乙胺的盐酸盐等) 大多具有独特的药理作用，可用于预防或治疗流行性感冒病毒、抗帕金森综合症、抗肿瘤、 合成人造血等。金刚烷多取代酰胺基羧酸衍生物具有生物活性(NL6600715)，如将金刚烷多 取代氨基羧酸引入到小分子肽链中显示出很好的抗肿瘤特性，可抑制癌细胞的增生。文献 (Pharmaceutical Chemistry Journal, 1987， 21 :512-515)报道了一类金刚烷的a -氨基 酸衍生物及其合成方法。文献(J. Med. Chem. ， 1973， 16 (7) ， 823-826)以金刚烷_2_酮为原 料，通过Bucherer-lieb反应合成了 2-氨基金刚烷-2-羧酸。文献(Russian journal of organic chemistry, 2002， 38 (2) :188-190)报道了一种作为有机磷酸试剂的金刚烷氨基磷 酸及其合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法。
本发明的技术方案如下 本发明所涉及的氨基金刚烷羧酸类化合物，其结构式如下
式中R表示C00H或CH2C00H羧酸基团。 本发明所涉及如上图所示的氨基金刚烷羧酸类化合物的具体制备方法由如下三 步组成 (1)金刚烷羧酸的乙酰胺化将金刚烷羧酸悬浮于硝酸中，在-l(TC 3(rC温度条 件下缓慢加入硫酸，然后于_10°C 3(TC，搅拌下反应2 5小时，再缓慢加入乙腈，然后 于-10°C 3(TC，搅拌下反应3 8小时，反应混合物经抽滤、蒸馏水洗涤、重结晶、真空干 燥，得到Y-乙酰胺基金刚烷羧酸； (2) Y _乙酰胺基金刚烷羧酸的回流水解将制备的Y _乙酰胺基金刚烷羧酸加入 盐酸，于80°C 95t:温度条件下回流反应48 72小时，制备出相应的氨基金刚烷基羧酸 盐酸盐； (3)金刚烷基氨基羧酸盐酸盐脱盐酸将金刚烷基氨基羧酸盐酸盐加入到等摩尔
3的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，用蒸馏水进行重结晶，再经真空 干燥，得到相应的金刚烷基氨基羧酸类化合物。 所述步骤(1)中金刚烷羧酸，硝酸，乙腈，硫酸的摩尔比为1 : (2 5) : (2 5) : (20 50)。
所述步骤(i)中重结晶所用溶剂是体积比为i : 3 : 2的乙酸、水和丙酮所组成
的混合溶剂。 所述步骤(2)中Y-乙酰胺基金刚烷羧酸与盐酸的摩尔比为1 : (10 50)。
本发明具有如下优点 1 、工艺操作简单，污染小，反应条件易于实现。
2、产物收率及纯度高。
3、条件温和、环境友好。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明，但本发明并不限于这些实施 例。 实施例1 取40mL硝酸置于500mL三口烧瓶中，冰水浴，温度维持在_10°C，边搅拌边加入 18g金刚烷甲酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入120mL浓硫酸，保持在-l(TC搅拌反应2h， 再于3小时内缓慢加入80mL乙腈，温度维持在-l(TC反应3h。反应结束后将反应混合物倒 入装有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水 洗涤三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为l:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空 干燥6小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷甲酸，收率78. 3% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入12g的3_乙酰胺基_1_金刚烷甲酸， 140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在80°C，反应48h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷甲酸盐 酸盐，收率87.6%。 将23g 3-氨基-l-金刚烷甲酸盐酸盐加到含氢氧化钠4g的200mL溶液中，边搅 拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金刚 烷甲酸，收率97.2%。
实施例2 取30mL硝酸置于250mL三口烧瓶中，冰水浴，温度维持在l(TC ，搅拌下加入12. 6g 金刚烷甲酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入100mL浓硫酸，保持在l(TC搅拌反应3h，再于 3小时内缓慢加入40mL乙腈，温度维持在l(TC反应5h。反应结束后将反应混合物倒入装 有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水洗涤 三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为l:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空干燥 6小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷甲酸，收率82. 5% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入8.3g的3-乙酰胺基-l-金刚烷甲酸， 100mL盐酸和40mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在90°C，反应60h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白 沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷甲酸盐酸盐，收率86.2%。 将2. 3g 3-氨基-l-金刚烷甲酸盐酸盐加到含氢氧化钠0.4g的100mL溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金 刚烷甲酸，收率98.3%。
实施例3 取40mL硝酸置于250mL三口烧瓶中，冰水浴，温度维持在30°C ，搅拌下加入16g金 刚烷甲酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入100mL浓硫酸，保持在3(TC搅拌反应5h，再于3 小时内缓慢加入60mL乙腈，温度维持在3(TC反应8h。反应结束后将反应混合物倒入装有 500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水洗涤三 次，再用乙酸/水/丙酮体积比为1:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空干燥6 小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷甲酸，收率78. 9% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入10g的3_乙酰胺基_1_金刚烷甲酸， 100mL盐酸和50mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在95°C，反应60h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷甲酸盐 酸盐，收率86. 2%。 将11.5g 3-氨基-l-金刚烷甲酸盐酸盐加到含氢氧化钠2g的100mL溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金 刚烷甲酸，收率92.7%。
实施例4 取20mL硝酸置于500mL三口烧瓶中，冰水浴，控制温度在_10°C，搅拌下加入 19. 5g金刚烷乙酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入150mL浓硫酸，保持在-l(TC搅拌反应 2h， 3h内缓慢加入100mL乙腈；然后维持温度在-l(TC ，反应3h。反应结束后将反应混合物 倒入装有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用 水洗涤三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为l:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真 空干燥6小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷乙酸，收率70. 4% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入25g的3_乙酰胺基_1_金刚烷乙酸， 140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在80°C，反应48h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷乙酸盐 酸盐，收率83. 7%。 将18. 5g3-氨基-l-金刚烷乙酸盐酸盐加到含氢氧化钠2g的200mL溶液中，边搅 拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金刚 烷乙酸，收率95.8%。
实施例5 取30mL硝酸置于500mL三口烧瓶中，冰水浴，控制温度在0t:，搅拌下加入19. 5g 金刚烷乙酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入120mL浓硫酸，保持在0t:搅拌反应3h，3h内 缓慢加入80mL乙腈；然后维持温度在0°C，反应5h。反应结束后将反应混合物倒入装有 500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水洗涤三 次，再用乙酸/水/丙酮体积比为1:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空干燥6 小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷乙酸，收率75. 8% 。
向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入18g的3_乙酰胺基_1_金刚烷乙酸， 140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在90°C，反应60h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷乙酸盐 酸盐，收率83. 7%。 将9. 25g 3-氨基_1_金刚烷乙酸盐酸盐加到含氢氧化钠lg的150mL溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金 刚烷乙酸，收率94.3%。
实施例6 取20mL硝酸置于250mL三口烧瓶中，冰水浴，控制温度在30°C ，搅拌下加入12g金 刚烷乙酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入lOOmL浓硫酸，保持在3(TC搅拌反应5h，3h内缓 慢加入60mL乙腈；然后维持温度在30°C ，反应8h。反应结束后将反应混合物倒入装有500g 碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水洗涤三次，再 用乙酸/水/丙酮体积比为1 : 3 : 2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空干燥6小时 得3-乙酰胺基-1-金刚烷乙酸，收率71. 5% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入13g的3_乙酰胺基_1_金刚烷乙酸， 100mL盐酸和50mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在95°C，反应72h，反应结束有白色沉淀 析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷乙酸盐 酸盐，收率86.4%。 将18. 5g 3-氨基-1-金刚烷乙酸盐酸盐加到含氢氧化钠2g的200mL溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金 刚烷乙酸，收率97.8%。
实施例7 取30mL硝酸置于250mL烧瓶中，冰水浴，温度维持在l(TC，边搅拌边加入22. 4gl， 3-金刚烷二甲酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入150mL浓硫酸，保持在l(TC搅拌反应3h， 3h内缓慢加入100mL乙腈；然后维持温度在l(TC反应5h。反应结束后将反应混合物倒入 装有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出白色沉淀。将白色沉淀抽滤出来 并用水洗涤三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为1 : 3 : 2的混合溶剂进行重结晶析出晶 体，真空干燥6小时得5-乙酰胺基-1， 3-金刚烷二甲酸，收率88. 3% 。
向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入15g5_乙酰胺基_1， 3_金刚烷二甲 酸，140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在90°C ，反应72h，反应结束有白色沉 淀析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到5-氨基-1 ， 3-金刚烷二 甲酸盐酸盐，收率81.5%。 将13.8g 5-氨基-l，3-金刚烷二甲酸盐酸盐加到含氢氧化钠2g的200mL溶液中， 边搅拌边加热至3(TC，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得5-氨基-1， 3-金刚烷二甲酸，收率94.6%。
实施例8 取30mL硝酸置于250mL烧瓶中，冰水浴，温度维持在(TC，边搅拌边加入25. 4gl， 3-金刚烷二乙酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入180mL浓硫酸，保持在Ot:搅拌反应3h， 3h内缓慢加入100mL乙腈；然后维持在Ot:反应5h。反应结束后将反应混合物倒入装有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出白色沉淀。将白色沉淀抽滤出来并用水
洗涤三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为i:3:2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空
干燥6小时得5-乙酰胺基-1， 3-金刚烷二乙酸，收率88. 7% 。 向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入12g的5_乙酰氨基_1，3_金刚烷二 乙酸，140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在95°C ，反应72h，反应结束有白色 沉淀析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到5-氨基-1 ， 3-金刚烷 二乙酸盐酸盐，收率76.8%。 将13g 5-氨基-1，3-金刚烷二乙酸盐酸盐加到含氢氧化钠lg的200mL溶液中， 边搅拌边加热至30°C ，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得5-氨基-1， 3_金刚烷二乙酸，收率95. 5% 。
权利要求
一种如下所示的氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法，其特征在于这种式中R表示COOH或CH2COOH制备方法由如下三步组成(1)金刚烷羧酸的乙酰胺化将金刚烷羧酸悬浮于硝酸中，在-10℃～30℃温度条件下缓慢加入硫酸，然后于-10℃～30℃，搅拌下反应2～5小时，再缓慢加入乙腈，然后于-10℃～30℃，搅拌下反应3～8小时，反应混合物经抽滤、蒸馏水洗涤、重结晶、真空干燥，得到γ-乙酰胺基金刚烷羧酸；(2)γ-乙酰胺基金刚烷羧酸的回流水解将制备的γ-乙酰胺基金刚烷羧酸加入盐酸，于80℃～95℃温度条件下回流反应48～72小时，制备出相应的氨基金刚烷羧酸盐酸盐；(3)氨基金刚烷羧酸盐酸盐脱盐酸将氨基金刚烷羧酸盐酸盐加入到等摩尔的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，抽滤出沉淀物，用蒸馏水进行重结晶，再经真空干燥，得到相应的氨基金刚烷羧酸类化合物。F2009102141164C00011.tif
2. 根据权利要求1所述的氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(i)中金刚烷羧酸、硝酸、乙腈、硫酸的摩尔比为i : 2 5 : 2 5 : 20 50。
3. 根据权利要求1所述的氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(1) 中重结晶所用溶剂是体积比为i : 3 : 2的乙酸、水和丙酮所组成的混合溶剂。
4. 根据权利要求1所述的氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(2) 中Y-乙酰胺基金刚烷羧酸与盐酸的摩尔比为1 : 10 50。
全文摘要
本发明公开了一种如下图所示氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法，式中R表示COOH或CH2COOH，具体来说，本发明以金刚烷羧酸为起始原料，通过金刚烷羧酸酰胺化、水解、中和三步反应可制备如上图所示的氨基金刚烷羧酸类化合物；本发明操作方法简便易行、条件温和、产物收率及纯度高，所制备的氨基金刚烷羧酸类化合物在合成医药等领域具有重要用途。
文档编号C07C227/18GK101747221SQ20091021411
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者刘卅, 刘鸿, 谢炳玉, 郭建维, 陈旭东 申请人:广东工业大学