专利名称：一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法。
背景技术：
金刚烷(三环[3. 3. 1. 1[37]]癸烷，分子式C1QH16)是一种分子结构高度对称的环状 四面体碳氢化合物，类似于金刚石的一个晶格单元，接近于球形的烃类分子，有着独特的物 理和化学性质。金刚烷及其衍生物用途广泛，在生物医药、功能高分子材料、润滑油、催化 剂、表面活性剂、农药等众多领域里有广泛应用，被称为新一代精细化工原料。其特有的结 构使其具有极好的脂溶性和低毒性，表现出独特的药理作用，金刚烷及其衍生物在医药上 可用于制造各种特效药物。如金刚烷衍生物用于合成的特效药物(预防治疗抗流行性感冒 病毒、抗帕金森综合症、抗糖尿病、抗肿瘤特性、合成人造血组分等)。3-氨基-1-金刚烷 醇是一种重要的1，3-二取代类金刚烷药物中间体，如用来合成口服型抗2型糖尿病药物 LAF237(US20080167479A1)。目前文献所公开关于3-氨基-1-金刚烷醇的合成路线有以下 几种方法 方法1 、通过1 ， 3- 二金刚烷胺在特定条件下脱氨基水解得到3-氨基-1-金刚烷醇 (I. K. Moiseev， V. P. Konovalova， S. S. Novikov， Khim. 1973， 10， 2378-2349)。这种方法要先 制备1 ， 3- 二金刚烷胺，反应步骤繁多，选择性和产率低。 方法2、用三氟过氧化丙酮对金刚烷胺选择性氧化得到3-氨基-l-金刚烷醇 (G. Asenslo， M. E. Gonzalez-Nunez， J. Am. Chem. Soc. 1993， 115,7250-7253)。这种方法所采 用原料难以获得且不稳定，反应条件难以工业化。 方法3、用叠氮化钠对3-溴-1-金刚烷甲酸进行叠氮化重排，再水解得到3-氨 基-l-金刚烷醇(A. Donetti， E. Bellora， Synthetic Communications. 1943， 3， 165-166)。 这种方法使用叠氮化钠反应安全系数低，不易工业化。 本发明提出了一种改进的库尔提斯反应路线，原料易得、操作方法简单易行，所得 产物收率也较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法。
本发明的技术方案如下 —种3_氨基-1-金刚烷醇的合成方法包括如下步骤 (1)金刚烷甲酸的溴化向液溴中缓慢添加金刚烷甲酸，在无水三氯化铝催化剂
的作用下，先于-20°C l(TC温度下搅拌回流反应48 60小时，再于20°C 3(TC温度条 件下反应5小时，合成3-溴-1-金刚烷甲酸； (2)将步骤(1)合成的3-溴-l-金刚烷甲酸与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇 在有机溶剂下于8(TC 11(TC反应12 16小时，合成了 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金刚 烷；
(3)将步骤(2)合成的3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金刚烷烷于过量摩尔浓度为10% 的氢溴酸溶液中进行回流反应24 48小时，合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；
(4)将步骤(3)合成的溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇于等摩尔的氢氧化钠溶液 中，边搅拌边加热至30°C ，再冷却析出固体，抽滤，真空干燥，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
所述步骤(l)还包括用浓硫酸干燥液溴，金刚烷甲酸与液溴的摩尔比为l : (2 10)，无水三氯化铝与金刚烷甲酸的摩尔比为1 : (0.5 3)，用饱和亚硫酸氢钠水溶液除去 过量的液溴，加入二氯甲烷有机溶剂进行萃取出有机层，再用0. 5mol/L的氢氧化钠溶液萃 取，萃取出的碱液用2mol/L盐酸酸化，静置析出沉淀，抽滤出粗产品后，用环己烷重结晶， 真空干燥箱干燥得到3-溴-1-金刚烷甲酸； 所述步骤(2)还包括用甲苯作为有机溶剂，甲苯共沸脱水，反应过程氮气保护，将 原料按三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的顺序依次加入，3-溴-1-金刚烷甲酸，三乙胺，叠
氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩尔比为i : (i i.5) : (1.5 2) : a.5 2); 所述步骤(3)还包括摩尔浓度为10%的氢溴酸溶液须过量，回流反应温度为 80°C 95°C ，反应结束后室温过滤移走不溶物，蒸干得到溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；
所述步骤(4)还包括配制摩尔浓度为10%的氢氧化钠溶液，将所得粗产品用甲醇 进行重结晶，真空干燥箱干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇。
本发明具有如下有益效果 (1)本发明提供了一种操作简单易行，收率较高的3-氨基-1-金刚烷醇合成方 法； (2)本发明以金刚烷甲酸、液溴、叠氮磷酸二苯酯等为原料，原料易得。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明。
实施例1 取100mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和60g无水三氯化铝置于250mL三口烧瓶 中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下， 降温到_20°〇，搅拌下于4小时内定量加入干燥的30g金刚烷甲酸粉末，在_20°〇温度反应 48小时后，再于2(TC温度反应5小时，停止反应。 将反应完的产物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大烧杯中冷却，在搅拌下加 入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，萃取分离出有机相，再加入250mL的lmol/L氢氧化钠 溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静 置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-l-金刚烷甲酸。 产物收率为52. 5%，熔点为145 147°C。 向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入13g3_溴_1_金 刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入6g三乙胺、20g叠氮磷酸二苯酯、6g叔丁醇，用氮气作 反应保护气体，于8(TC搅拌反应12小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚进行萃 取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于3(TC旋转蒸干，得到浅黄色固体即为 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷。产物收率为65. 8%，熔点为62 64°C。
用5g3_溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于150mL摩尔浓度10%的氢溴酸溶液中进 行回流反应24小时，回流温度控制在80°C ，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸 发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。 将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10 %氢氧化钠溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即 为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为67. 5% ，熔点为267 269°C 。
实施例2 取50mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和10g无水氯化铝置于150mL三口烧瓶中， 架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，降温 到-l(TC，搅拌下于4小时内缓慢加入干燥的18g金刚烷甲酸粉末，在-l(TC温度下反应50 小时，再于25t:温度条件下反应5小时，停止反应。 所得产物倒入含有碎冰的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量 的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶剂，萃取分离出有机相，再加入100mLlmol/L氢氧化钠溶 液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置， 析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-l-金刚烷甲酸。产 物收率为56. 1 % ，熔点为145 147°C 。 向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入10g3_溴_1_金 刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入4. 66g三乙胺、17g叠氮磷酸二苯酯、4. 55g叔丁醇，用 氮气作反应保护气体，于9(TC搅拌反应14小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚 进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于3(TC旋转蒸干，得到浅黄色固体即为 3-溴-1-酰基叠氮化金刚烷。产物收率为60. 5%，熔点为62 64°C。
用6g3_溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于lOOmL摩尔浓度10%的氢溴酸溶液中进 行回流反应30小时，回流温度控制在85°C ，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸 发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。 将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10 %氢氧化钠溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即 为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为64. 7% ，熔点为267 269°C 。
实施例3 取100mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和40g无水三氯化铝置于250mL三口烧瓶 中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下， 降温到0°C ，搅拌下于4小时内定量加入干燥的25g金刚烷甲酸粉末，在(TC温度反应55小 时后，再于3(TC温度反应5小时，停止反应。 将反应完的产物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大烧杯中冷却，在搅拌下加 入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，萃取分离出有机相，再加入250mL的lmol/L氢氧化钠 溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静 置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-l-金刚烷甲酸。 产物收率为57. 6%，熔点为145 147°C。 向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入15g3_溴_1_金刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入8. 16g三乙胺、25. 4g叠氮磷酸二苯酯、6. 83g叔丁醇， 用氮气作反应保护气体，油浴在IO(TC搅拌反应15小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再 用乙醚进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥 过夜。 过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于3(TC旋转蒸干，得到浅黄色固体即为 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金刚烷。产物收率为61. 5%，熔点为62 64°C。
用10g 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于150mL摩尔浓度10%的氢溴酸溶液中 进行回流反应36小时，回流温度控制在90°C ，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质， 蒸发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。 将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10 %氢氧化钠溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即 为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为63. 5% ，熔点为267 269°C 。
实施例4 取80mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和15g无水氯化铝置于150mL三口烧瓶中， 架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，温度 控制在l(TC，搅拌下于4小时内缓慢加入干燥的18g金刚烷甲酸粉末，在l(TC温度下反应 60小时，再于3(TC温度条件下反应5小时，停止反应。 所得产物倒入含有碎冰的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量 的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶剂，萃取分离出有机相，再加入100mLlmol/L氢氧化钠溶 液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置， 析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-l-金刚烷甲酸。产 物收率为42. 7%，熔点为145 147°C。 向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入150mL脱水甲苯，加入9g3_溴_1_金刚 烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入5. 24g三乙胺、19. 04g叠氮磷酸二苯酯、5. 12g叔丁醇，用 氮气作反应保护气体，于ll(TC搅拌反应16小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚 进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于3(TC旋转蒸干，得到浅黄色固体即为 3-溴-1-酰基叠氮化金刚烷。产物收率为52. 5%，熔点为62 64°C。
用4g 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于100mL摩尔浓度10X的氢溴酸溶液中进 行回流反应48小时，回流温度控制在95°C ，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸 发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。 将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10 %氢氧化钠溶液中，边 搅拌边加热至3(TC，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即 为3-氨基-1-金刚烷醇。产物 率为69. 5% ，熔点为267 269°C 。
权利要求
一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)金刚烷甲酸的溴化向液溴中缓慢添加金刚烷甲酸，在无水三氯化铝催化剂的作用下，先于-20℃～10℃温度下搅拌回流反应48～60小时，再于20℃～30℃温度条件下反应5小时，合成3-溴-1-金刚烷甲酸；(2)将步骤(1)合成的3-溴-1-金刚烷甲酸与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇在有机溶剂下于80℃～110℃反应12～16小时，合成了3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷；(3)将步骤(2)合成的3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷烷于过量摩尔浓度为10％的氢溴酸溶液中进行回流反应24～48小时，合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；(4)将步骤(3)合成的溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇于等摩尔的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，真空干燥，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
2. 根据权利要求l所述的3-氨基-l-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(1) 中金刚烷甲酸与液溴的摩尔比为1 : 2 1 : IO，无水三氯化铝与金刚烷甲酸的摩尔比为i : o.5 i : 3 ;还包括用浓硫酸干燥液溴，用饱和亚硫酸氢钠水溶液除去过量的液溴，加入二氯甲烷有机溶剂进行萃取出有机层，再用0. 5mol/L的氢氧化钠溶液萃取，萃取出的碱 液用2mol/L盐酸酸化，静置析出沉淀，抽滤出粗产品后，用环己烷重结晶，真空干燥箱干燥 得到3-溴-l-金刚烷甲酸。
3. 根据权利要求l所述的3-氨基-l-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2) 还包括用甲苯作为有机溶剂，甲苯共沸脱水，反应过程氮气保护，将原料按三乙胺，叠氮磷 酸二苯酯，叔丁醇的顺序依次加入，3-溴-1-金刚烷甲酸，三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩尔比为i : i i.5 : 1.5 2 : 1.5 2。
4. 根据权利要求l所述的3-氨基-l-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(3) 还包括摩尔浓度为10%的氢溴酸溶液须过量，回流反应温度为80°C 95t:，反应结束后室 温过滤移走不溶物，蒸干得到溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
5. 根据权利要求l所述的3-氨基-l-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(4) 还包括配制摩尔浓度为10%的氢氧化钠溶液，将所得粗产品用甲醇进行重结晶，真空干燥 得到3-氨基-l-金刚烷醇。
全文摘要
本发明公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，这种3-氨基-1-金刚烷醇的结构式如下本发明以金刚烷甲酸为起始原料，按以下反应合成通过溴化、改性库尔提斯重排、水解合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇，最后用碱液处理法去溴酸盐得到3-氨基-1-金刚烷醇；本发明操作方法简单易行，原料易得，反应步骤少，产物收率较高。
文档编号C07C215/44GK101747212SQ20091021411
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者刘卅, 刘鸿, 谢炳玉, 郭建维, 陈旭东 申请人:广东工业大学