专利名称：一种低成本高纯度磷霉素钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磷霉素钠的制备方法，特别涉及一种低成本高纯度磷霉素钠的制
备方法。
背景技术：
磷霉素是一种新型广谱抗菌素，在结构上属于磷酸衍生物。主要用于革兰氏阴性 和阳性细菌感染。该品于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌 中发现；1975年在西班牙首先投入工业化生产，之后，意大利和德国也陆续开始了工业化 生产。1980年明治公司的产品在日本上市。目前磷霉素主要有4个品种，分别是磷霉素钠 盐、磷霉素钙盐、磷霉素氨丁三醇盐、磷霉素苄胺盐。 磷霉素钠盐j丐盐于1975年在欧洲上市；磷霉素氨丁三醇于1988年在欧洲上市； 1996年12月被美国FDA批准在美国上市。欧洲和日本及东南亚使用较多的是钠盐和钙盐， 日本药典只收载了磷霉素钠盐、磷霉素钙盐两个品种。而在美国，则是磷霉素氨丁三醇占 优，并且销售状况较好。 磷霉素干扰细菌细胞壁粘肽合成的早期，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，与
其竞争丙酮酸UDP-NAG转移酶，阻抑了粘肽合成的第一步，而且不易被细菌转化为菌体内
有用的物质，是广谱杀菌性抗菌药。对葡萄球菌、大肠杆菌，志贺菌属及沙雷菌属等有较高
抗菌活性，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌以及链球菌属、肺炎球菌和部分
厌氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素类和头孢菌素类抗生素。 磷霉素与其他抗菌药相比，很大不同点是其在体内渗透性强，分布广泛，如国外报
道了21例白内障手术患者，每人给予4g磷霉素钠l小时内静滴，分别于给药后1，2，4，6，12
小时测定患者眼房水及血清药物浓度，静点1小时后，房水药浓度为11. 46±2. 12mg *L-1，2
小时后达峰，浓度为14. 63±5. 54mg L-l，且在12小时内保持在较高的药物浓度水平。磷
霉素这一特性为机体不同部位的感染提供了用药选择。 磷霉素结构在体内稳定不变化，灭活酶对其作用甚微，其他耐药制机如细菌外膜 通透性改变及增加外排等，又由于本品分子小，渗透性强等特性，对其影响也不大。经过深 入研究与临床应用，人们获知磷霉素的体内抗菌活性高于体外。究其原因是因为在体外抗 菌活性实验室试验中，培养基内的某些成分如葡萄糖和磷酸盐可减弱它的抗菌活性所致。
磷霉素ADR发生率报道约为10% 17%，主要为轻度胃肠反应，如恶心、纳差、腹 部不适、稀便或轻度腹泻等， 一般不影响继续用药，偶可发生皮疹，嗜酸粒细胞增多，转氨酶 升高，未见血液及肾脏毒性。1998年报道首例由磷霉素引起的过敏性休克，并推测可能是由 于磷霉素的免疫调节作用干扰了变态反应而引发过敏性休克，并强调类似磷霉素耐受性良 好的药物，对某些敏感的个体也有引起过敏性休克的可能性。其中，磷霉素钠的纯度对此也 有重要影响。 中国专利200310105004. 8公开了一种制备中性磷霉素钠的方法，其步骤是以左 旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35-4(TC搅拌下进行反应1-2小时，然后静置分层2-3小时，所得下层的磷霉素钠盐液用阳离子交换树脂进行交 换5-20分钟，滤出树脂，得到磷霉素钠盐溶液，加活性炭脱色，过滤，用无水乙醇析晶，得中 性磷霉素钠。该方法的缺点是用离子交换树脂对钠盐的滤液进行处理，成本高，效果不是很 理想。 因此，提供一种低成本的高纯度磷霉素钠的制备方法就成为该技术领域急需解决 的技术问题。 本发明的目的在于提供一种低成本的高纯度磷霉素钠的制备方法。 本发明的目的是通过以下技术方案达到的 —种低成本高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下
(1) 在容器中加入水和氢氧化钠，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠溶液；
(2) 将步骤(1)所得氢氧化钠溶液加入反应容器中，室温下缓慢加入反应当量的左旋 磷霉素右旋苯乙胺，升温至35-4(TC，搅拌1-2小时；
(3) 将步骤(2)所得反应液静置分层，上层为苯乙胺溶液，下层为钠盐溶液，分离后，将 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下层钠盐溶液中加入药用炭，搅拌10-30分钟，抽滤，收 集滤液，得钠盐滤液；
(4) 将无水乙醇加入反应容器中，并将其置于冰水浴中，加入步骤(3)所得钠盐滤液， 离心分离，用无水乙醇洗涤，得白色晶体，减压干燥，得白色结晶粉末。
一种优选技术方案，其特征在于所述步骤(1)所得氢氧化钠溶液的浓度为429克/ 升-467克/升。
一种优选技术方案，其特征在于所述冰水浴温度控制在_5-5°C。 有益效果
本发明人发现，通过冰水浴控制步骤(4)中结晶的温度，可以加速磷霉素钠的析出，从 而大幅度提高磷霉素钠的纯度，特别是将解析温度控制在-5-51:之间，在解析速度和磷霉 素钠的纯度两方面获得最佳效果。本技术方案通过温度的控制，即解决了生产过程中长期 困扰的技术难题。与现有技术相比，其经济性显而易见。
下面通过具体实施方式
对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
实施例1
一种低成本的高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下
(1) 在500毫升烧杯中加入140毫升蒸馏水和60克氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液加入1000毫升三颈瓶中，室温下缓慢加 入200克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升温至35t:，搅拌1小时；
(3) 将步骤(2)所得反应液静置分层，上层为苯乙胺溶液，下层为钠盐溶液，分离后，将 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下层钠盐溶液中加入7. 5克药用炭，搅拌10分钟，抽滤， 收集滤液，得钠盐滤液；
(4) 将5000毫升无水乙醇加入10升三颈瓶中，并将其置于-5t:冰水浴中，加入 步骤(3)所得钠盐滤液，离心分离，用600毫升无水乙醇分三次洗涤，得白色晶体，减压 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得产品111. 6克，为白色结晶粉末1，收率85% ，比旋度-4. 2_5. 5° 。实施例2
一种低成本的高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下
(1) 在500毫升烧杯中加入180毫升蒸馏水和80克氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液加入1000毫升三颈瓶中，室温下缓慢加 入300克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升温至4(TC，搅拌2小时；
(3) 将步骤(2)所得反应液静置分层，上层为苯乙胺溶液，下层为钠盐溶液，分离后，将 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下层钠盐溶液中加入9. 8克药用炭，搅拌30分钟，抽滤， 收集滤液，得钠盐滤液；
(4) 将5000毫升无水乙醇加入10000毫升三颈瓶中，并将其置于5t:冰水浴中，加 入步骤(3)所得钠盐滤液，离心分离，用600毫升无水乙醇分三次洗涤，得白色晶体，减压 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得产品165. 7克，为白色结晶粉末2，收率86% ，比旋度-4. 3-5. 7° 。
实施例3
一种低成本的高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下
(1) 在500毫升烧杯中加入150毫升蒸馏水和70克氢氧化钠，搅拌至全部溶解，溶液澄 清透明；
(2) 将步骤(1)所得澄清透明的氢氧化钠溶液加入1000毫升三颈瓶中，室温下缓慢加 入250克左旋磷霉素右旋苯乙胺，升温至38t:，搅拌1. 5小时；
(3) 将步骤(2)所得反应液静置分层，上层为苯乙胺溶液，下层为钠盐溶液，分离后，将 所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下层钠盐溶液中加入8. 5克药用炭，搅拌20分钟，抽滤， 收集滤液，得钠盐滤液；
(4) 将5000毫升无水乙醇加入10000毫升三颈瓶中，并将其置于ot:冰水浴中，加 入步骤(3)所得钠盐滤液，离心分离，用600毫升无水乙醇分三次洗涤，得白色晶体，减压 (0. 08-0. 9Mpa)干燥，得产品132. 6克，为白色结晶粉末3，收率84% ，比旋度-4. 2-5. 6° 。
产品质量检测取实施例1-3所得产品各0. 2g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水100ml 与邻苯二甲酸氢钾缓冲液(p朋.4) 50ml，精密加入0. 005mol/L高碘酸钠溶液10ml，摇匀，密 塞，于25t:避光放置90分钟，加入10%碘化钾溶液10ml，密塞，避光放置2分钟后，用硫代 硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液lml，继续滴定至蓝色消失，并 将滴定的结果用空白试验校正。每lml硫代硫酸钠滴定液(0. Olmol/L)相当于0. 5001mg 的。3117化205 ，含二醇物依次为0. 05%， 0. 09%， 0. 10%。
结果表明本发明的方法巧秒地通过控制温度条件制备磷霉素钠，省略了用离子交换 树脂处理的步骤，制备成本大大降低，同时其制备纯度也不受影响，解决了生产过程中长期 困扰的技术难题。
权利要求
一种低成本高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下(1)在容器中加入水和氢氧化钠，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠溶液；(2)将步骤(1)所得氢氧化钠溶液加入反应容器中，室温下缓慢加入反应当量的左旋磷霉索右旋苯乙胺，升温至35-40℃，搅拌1-2小时，得反应液；(3)将步骤(2)所得反应液静置分层，上层为苯乙胺溶液，下层为钠盐溶液，分离后，将所述苯乙胺溶液收集回收，在所述下层钠盐溶液中加入药用炭，搅拌10-30分钟，抽滤，收集滤液，得钠盐滤液；(4)将无水乙醇加入反应容器中，并将其置于冰水浴中，加入步骤(3)所得钠盐滤液，离心分离，用无水乙醇洗涤，得白色晶体，减压干燥，得白色结晶粉末。
2. 根据权利要求1所述的低成本高纯度磷霉素钠的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)所得氢氧化钠溶液的浓度为429克/升-467克/升。
3. 根据权利要求1所述的低成本高纯度磷霉素钠的制备方法，其特征在于所述冰水 浴温度控制在-5-5 °C。
全文摘要
本发明涉及一种低成本高纯度磷霉素钠的制备方法，其步骤如下(1)在容器中加入水和氢氧化钠，搅拌至全部溶解；(2)将步骤(1)所得氢氧化钠溶液加入反应容器中，室温下缓慢加入左旋磷霉素右旋苯乙胺，升温至35-40℃，搅拌1-2小时；(3)将步骤(2)所得反应液静置分层，将所得苯乙胺溶液收集回收，在所得下层钠盐溶液中加入药用炭，搅拌10-30分钟，抽滤，收集滤液，得钠盐滤液；(4)将无水乙醇加入反应容器中，并将其置于冰水浴中，加入步骤(3)所得钠盐滤液，离心分离，用无水乙醇洗涤，得白色晶体，减压干燥，得白色结晶粉末。本发明人发现，通过冰水浴控制步骤(4)中结晶的温度，可以加速磷霉素钠的析出，从而大幅度提高磷霉素钠的纯度。与现有技术相比，其经济性显而易见。
文档编号C07F9/00GK101759721SQ200910217448
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者刘春凤, 范宁 申请人:哈药集团三精制药股份有限公司