专利名称：一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的合成路线及制备方法，属于 化学制药领域。
背景技术：
普瑞巴林是已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的药物。该化合物的制 备在许多文献中已有报道。Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中 公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长，在反应中使用了丁基锂，反应条件苛 刻，难以实现工业化生产。Marvin S. Hoekstra 等 在 Organic Process Research&Development(1997,1, 26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法，有的方法路线繁琐，收率不高，有的方法中间体 分离困难，拆分所得产品光学纯度不理想，有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂，工业化 难度较大。专利W02008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方 法，该方法因原料昂贵，成本高，不利于工业推广。普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品，急需一种操作简便、条件温和、成本合 算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备普瑞巴林重要中间体式 (5) 3-异丁基戊二酸的制备方法。由该化合物合成普瑞巴林外消旋体，国内外已有多篇文献 报道，工艺成熟，条件温和。因化合物( 具有独特的对称结构，在进行化学拆分及消旋时 具有很大优势。
权利要求
1.一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的合成路线及制备方法，其特征在于以式化 合物(3a)为原料，式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物，也可化合物 (3a)消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物G)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)，具 体包括如下步骤
2.根据权利要求1步骤1)所述制备方法，其特征在于所述盐酸浓度为10-35%，优选 为 15-20% ο
3.根据权利要求1步骤2)所述制备方法，其特征在于所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、 丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯等。
4.根据权利要求1步骤2、所述式化合物(3a)制备式化合物的方法，其特征在于 所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基 氨基锂、正丁基锂、LDA、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；优选为氢化钠。
5.根据权利要求1步骤2、所述式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于 所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合醚类溶剂包括乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧 六环、甲基叔丁基醚等；甲苯、二甲苯等、DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMS0、乙腈、酮类溶 剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等；苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包 括二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷等；优选为四氢呋喃、 乙二醇二甲醚。
6.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于 所述反应温度优选为70-100°C。
7.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于 所述碱为下列之一或它们的任意组合碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；甲 醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、 四氢吡咯等，优选为甲醇钠。
8.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所 述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合C1_C8的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等； 取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等；醚类 溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N, N- 二乙基乙酰胺(DEF)、 DMS0、乙腈等，优选为甲醇。
9.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于 所述反应温度随溶剂的不同而不同，优选为溶剂的回流温度。
10.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在 于所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧 化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。
11.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在 于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(缩写为08扔，1，1，3，3-四甲基胍， 二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物C3)的5_20%，优选为 10%。
12.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在于 所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；取代 苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等滷代烷包括二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂 包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、 乙腈等，优选为甲苯。
13.根据权利要求1步骤幻所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在 于所述反应温度为20-150°C，优选为溶剂的回流温度。
全文摘要
本发明提供一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的和合成路线及方法，其特征在于以式化合物(3a)为原料，式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物(4)，也可消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物(4)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
文档编号C07C69/533GK102115439SQ200910217319
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者徐小英, 李先国, 王立新, 田芳, 贺光云, 黄青春 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江华海药业股份有限公司