专利名称：合成左磷右胺盐的方法
技术领域：
本发明涉及精细化工领域，具体涉及合成左磷右胺盐的方法。
背景技术：
磷霉素钠[(-)-顺-1，2-环氧丙基磷酸钠](以下简称磷霉素钠)是一种新型广谱抗菌素，IR·2S-(-)-顺-1，2-环氧丙基磷酸-R-(+)-α-苯乙胺盐(以下简称左磷右胺盐或者左盐)是Glamkowski法化学合成磷霉素钠过程中的一种重要的中间体。左磷右胺盐主要生产步骤包括酯化丙炔醇与三氯化磷在减压条件下，在甲苯溶剂中反应，生成丙二烯磷酰二氯和氯化氢，生成的氯化氢被真空带走，经水吸收形成盐酸，反应结束后，蒸馏分离甲苯与过量的三氯化磷，得到丙二烯磷酰二氯；水解丙二烯磷酰二氯与水发生水解反应，得到丙二烯磷酸和氯化氢的水溶液，反应结束后，蒸馏分离，分别得到盐酸和丙二烯磷酸，其中丙二烯磷酸中会残留少量的盐酸；氢化丙二烯磷酸在乙醇溶剂中，在钯炭触媒的催化下，发生加氢反应，生成顺丙烯磷酸，反应结束后，滤除钯炭触媒(钯炭触媒一般重复使用15次到30次)；蒸馏分离乙醇在减压条件下蒸馏分离，分别得到含有少量盐酸的乙醇溶剂(分离出的乙醇套用到下一次氢化反应中)和顺丙烯磷酸；氢化后有两条工艺路线1)环氧化-拆分-精制顺丙烯磷酸在乙醇溶剂中首先与混旋-α-苯乙胺反应，然后在钨酸钠及EDTA二钠的催化下与双氧水反应生成混旋盐(指左盐和右盐的混合物，如二者等量，则混合物无旋光性)；用乙醇作溶剂，采用诱导结晶拆分法将混旋盐拆分(拆分是指将由左旋体和右旋体混合成的混旋体分开的过程，诱导结晶拆分方法是在一定条件下向混旋体溶液中加入左旋体晶种或右旋体晶种，从而诱导左旋体或右旋体优先析出结晶，进而实现分离的方法)，分别得到粗品左盐和粗品右盐(即右磷左胺盐，由右旋磷霉素酸和左旋-α-苯乙胺构成)，粗品左盐经精制得到成品左盐；2)环氧化-精制顺丙烯磷酸在乙醇溶剂中首先与右旋-α-苯乙胺反应，然后在钨酸钠及EDTA二钠的催化下与双氧水反应生成粗品左盐，粗品左盐经精制得到成品左盐。
上述方法中存在如下5个方面的缺陷(1)耗能高蒸馏分离乙醇，纯化顺丙烯磷酸的过程需要消耗蒸汽；而且需要在减压条件下进行，也造成了能源的消耗；(2)排污高蒸馏分离乙醇，纯化顺丙烯磷酸的过程中，会有乙醇被真空带走，造成空气和排放水的严重污染；(3)存在安全隐患在蒸馏分离乙醇，纯化顺丙烯磷酸时，对蒸馏终末点温度控制要求苛刻，一旦超温，将导致爆炸事故；(4)制约产品的生产成本蒸馏分离乙醇，纯化顺丙烯磷酸的过程中损失的乙醇对左盐的单耗在0.2-0.5kg/kg之间，在左盐的原料成本中占一定的比例；(5)乙醇长期套用会降低钯炭触媒的催化效能蒸馏分离出的乙醇长期套用，因杂质累计，会导致钯炭触媒中毒，降低催化效能。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成左磷右胺盐的方法，氢化后无需蒸馏分离乙醇，直接进行环氧化反应，以克服现有技术合成方法中蒸馏分离乙醇所造成的耗能高、排污高、存在安全隐患、制约产品的生产成本以及乙醇长期套用会降低钯炭触媒的催化效能的缺陷。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现 一种合成左磷右胺盐的方法，包括以下步骤在搅拌情况下，向氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液中加入质量含量为95％的乙醇；继续搅拌，加入碳酸氢钠饱和溶液；将温度控制在30～40℃，加入混旋-α-苯乙胺或右旋-α-苯乙胺；继续搅拌，加入钨酸钠与EDTA二钠的水溶液；升温到40～50℃，加入双氧水，继续升温到50～55℃，保温；降温到-5～-10℃，保温；过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，得到混旋盐或粗品左盐，将获得的混旋盐经拆分获得粗品左盐，将粗品左盐经精制获得精品左盐。
其中滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与含量为95％的乙醇的质量(g)比为1∶0.28；滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与碳酸氢钠折纯的质量(g)比为1∶0.0025～0.0062；滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与混旋-α-苯乙胺折纯的质量(g)比为1∶0.3624～0.3855，或者滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与右旋-α-苯乙胺折纯的质量(g)比为1∶0.3669～0.3905；滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与钨酸钠折纯的质量(g)比为1∶0.0159；滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与EDTA二钠折纯的质量(g)比为1∶0.0033；滤除钯炭触媒后的氢化反应液的体积(ml)与双氧水折纯的质量(g)比为1∶0.1087。
本发明具有以下优点1、实现安全生产割除了蒸馏分离乙醇从而纯化顺丙烯磷酸的步骤，相应就消除了蒸馏终末点的安全隐患，确保了安全生产；2、节能割除了蒸馏分离乙醇从而纯化顺丙烯磷酸的步骤，相应不再消耗蒸汽和真空，节约了能源；3、减排割除了蒸馏分离乙醇从而纯化顺丙烯磷酸的步骤，不再存在乙醇被真空带走从而造成空气和排放水被污染的现象；4、增加钯炭触媒套用次数割除了蒸馏分离乙醇从而纯化顺丙烯磷酸的步骤，氢化反应不再使用套用乙醇，杜绝了杂质累计导致钯炭触媒中毒的可能，提高了催化效能，增加了钯炭触媒的套用次数；5、降低生产成本如上所述，乙醇消耗的降低、能耗的降低、钯炭触媒套用次数的增加、随排污减少导致处理费用的降低、不再使用蒸馏设备导致的设备维护费用和损耗的减少都能在生产成本的降低上得到体现；6、生产周期短正常生产中氢化反应结束后蒸馏分离乙醇从而纯化顺丙烯磷酸步骤一般需要3～6小时，割除此步骤，可以使生产周期相应缩短3～6小时，既有益于生产组织管理有益，又提高了劳动生产率。
具体实施例方式 实施例1 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.05g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.6295g含量为95％的混旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得混旋盐，经拆分、精制得左盐。
实施例2 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.05g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入8.1158g含量为95％的混旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得混旋盐，经拆分、精制得左盐。
实施例3 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.124g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.6295g含量为95％的混旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得混旋盐，经拆分、精制得左盐。
实施例4 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.124g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入8.1158g含量为95％的混旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得混旋盐，经拆分、精制得左盐。
实施例5 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.09g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.8947g含量为95％的混旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得混旋盐，经拆分、精制得左盐。
实施例6 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.05g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.7242g含量为95％的右旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得粗品左盐，精制得左盐。
实施例7 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.05g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入8.2211g含量为95％的右旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得粗品左盐，精制得左盐。
实施例8 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.124g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.7242g含量为95％的右旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得粗品左盐，精制得左盐。
实施例9 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.124g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入8.2211g含量为95％的右旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得粗品左盐，精制得左盐。
实施例10 在装有搅拌、温度计的三颈瓶中，加入20ml滤除了钯碳触媒的氢化反应液，开动搅拌，加入5.6g含量为95％的乙醇，再加入溶有0.09g碳酸氢钠的饱和水溶液，控制温度在30～40℃，加入7.8947g含量为95％的右旋-α-苯乙胺，继续搅拌20分钟后，向瓶中加入溶有0.318g钨酸钠和0.066gEDTA二钠的饱和水溶液，升温到40～50℃，加入7.9055g含量为27.5％的双氧水，升温到50～55℃，保温1小时，然后冷却到-5～-10℃，保温1小时，有结晶析出，过滤，用10g含量为95％的乙醇洗滤饼，得粗品左盐，精制得左盐。
左盐质量标准和检验规程 1、质量标准(见下表) 2、检验操作规程 含量测定精密称取本品0.13g，置于250ml碘瓶中，准确加入0.1M的高碘酸钠液20ml，1∶1高氯酸5ml，摇匀，密塞放于37℃恒温箱中，100分钟后取出，加水30ml、甲基红指示液1滴，用饱和碳酸氢钠溶液调碘瓶中溶液颜色，由粉色变为黄色，加入pH6.4的邻苯二甲酸氢钾缓冲液20ml和10％碘化钾溶液10ml，摇匀，密塞避光放置2分钟，用0.05M的亚砷酸钠液滴定，近终点(浅黄色)时，加入淀粉指示液1ml，继续滴定至兰色消失，并将滴定结果用空白校正(每1ml亚砷酸钠液相当于6.933mg的精左盐)。
含量％＝(V空-V样)×13.865/样品重×100 其中，V空为空白消耗亚砷酸钠液体积(ml)，V样为样品消耗亚砷酸钠液体积(ml)。
二醇物测定精密称取本品0.2g，置于250ml碘瓶中，加水100ml，PH6.4的邻苯二甲酸氢钾缓冲液50ml，精密加入0.005M的高碘酸钠液10ml，摇匀，密塞，于25℃避光放置90分钟后，加入10％碘化钾液10ml，密塞，避光放置2分钟后，用0.005M的亚砷酸钠液滴定至浅黄色时，加入淀粉指示液1ml，继续用标液滴定，并不断振摇至兰色消失，并将滴定结果用空白校正(每1ml亚砷酸钠液相当于0.7383mg的二醇物)。
二醇物含量％＝(V空-V样)×14.765/样品重×100 其中，V空为空白消耗亚砷酸钠液体积(ml)，V样为样品消耗亚砷酸钠液体积(ml)。
熔点测定取本品少量，研成细末，在红外灯(60℃)下干燥1小时，温度控制为每分钟升3℃，按熔点检验方法测定。
比旋度测定精密称取本品1.5g于50ml容量瓶中，以N，N-甲基甲酰胺作溶剂，稀释至刻度，依旋光仪使用标准操作规程测定。
比旋度[α]＝α×100/(样品重×L×2) 其中α为旋光度，L为旋光管长度(dm)。
各实施例检验数据 上述实施例中得到的左盐经检验均符合左盐的质量标准。本发明所述的氢化-环氧化连续法合成左磷右胺盐由于在氢化反应结束后不再蒸馏分离乙醇，确保了安全生产，减少了能源消耗，乙醇无流失，对环境无污染，割除了蒸馏过程，使生产周期缩短3～6小时；该方法在左磷右胺盐生产中应用，缩短生产周期5小时，节约能源约1/3，月节约乙醇10吨，月减少COD排放20吨，钯炭触媒套用达25～40次，产品生产成本降低2.4％。
权利要求
1.一种合成左磷右胺盐的方法，其特征在于，包括以下步骤
1)在搅拌情况下，向氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液中加入质量含量为95％的乙醇，所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的含量为95％的乙醇的质量(g)比为1∶0.28；
2)继续搅拌，加入碳酸氢钠饱和溶液，所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的碳酸氢钠折纯质量(g)比为1∶0.0025～0.0062；
3)将温度控制在30～40℃，加入混旋-α-苯乙胺或右旋-α-苯乙胺；
4)继续搅拌，加入钨酸钠与EDTA二钠的水溶液；
5)升温到40～50℃，加入双氧水，继续升温到50～55℃，保温；
6)降温到-5～-10℃，保温；
7)过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，得到混旋盐或粗品左盐，将获得的混旋盐经拆分获得粗品左盐，将粗品左盐经精制获得精品左盐。
2.根据权利要求1所述的合成左磷右胺盐的方法，其特征在于，在步骤3)中所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的混旋-α-苯乙胺折纯质量(g)比为1∶0.3624～0.3855；所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的右旋-α-苯乙胺折纯质量(g)比为1∶0.3669～0.3905。
3.根据权利要求1或2所述的合成左磷右胺盐的方法，其特征在于
在步骤4)中所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的钨酸钠折纯质量(g)比为1∶0.0159，所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的EDTA二钠折纯质量(g)比为1∶0.0033；
在步骤5)中所述的氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液体积(ml)与所述的双氧水折纯质量(g)比为1∶0.1087。
4.根据权利要求1或2所述的合成左磷右胺盐的方法，其特征在于，在步骤4)中所述搅拌时间为20分钟。
5.根据权利要求1或2所述的合成左磷右胺盐的方法，其特征在于，在步骤5)中所述保温时间为1小时。
6.根据权利要求1或2所述的合成左磷右胺盐的方法，其特征在于，在步骤6)中所述保温时间为1小时。
全文摘要
合成左磷右胺盐的方法。本发明涉及精细化工领域。本发明所述方法包括以下步骤在搅拌情况下，向氢化反应结束后滤除了钯炭触媒的氢化反应液中加入质量含量为95％的乙醇；继续搅拌，加入碳酸氢钠饱和溶液；将温度控制在30～40℃，加入混旋-α-苯乙胺或右旋-α-苯乙胺；继续搅拌，加入钨酸钠与EDTA二钠的水溶液；升温到40～50℃，加入双氧水，继续升温到50～55℃，保温；降温到-5～-10℃，保温；过滤分离，用乙醇洗涤滤饼，得到混旋盐或粗品左盐，将获得的混旋盐经拆分获得粗品左盐，将粗品左盐经精制获得精品左盐。该方法具有艺简单、操作方便、安全性好、物耗低、排污少、成本低、生产周期短的优点。
文档编号C07C211/27GK101759719SQ20101000074
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月18日 优先权日2010年1月18日
发明者张庆武 申请人:张庆武