专利名称：格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化 合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C. DeBoer, et al.； Geldanamycin, a new antibiotic :J. Antibiot.，1970，23 (9)，442—447]，其后，从微 生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多 种生物活性。如文献[M. Muroi, et al. ；The structuresof macbecin I and II Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]、 文 献[R. C. Schnur, et al. ；Inhibition of the oncogene product pl85erbB 2 in vitro andin vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives J.Med. Chem. ,1995,38,3806-3812]> 文 献[Μ.Bendin, et al. ；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activity of HS90, inducesMAPK-independent cell cycle arrest :Int.J.Cancer,2004,109, 643—652]、文献[Ζ. -Q. Tian et al. ；Synthesis and biological activities ofnovel 17-aminogeldanamycin derivatives :Bioorg. Med. Chem. ,2004,12,5317-5329]以及文 献[J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biologicalevaluation of a new class of geldanamycin derivatives as potentinhibitors of Hsp90 J.Med.Chem. ,2004,47, 3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合 物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侶， 许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出 2 10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热 休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解， 从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研 究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)作为治疗多发性骨髓瘤的药物产品 在欧洲刚刚上市，而在美国则正在进行治疗肿瘤的II期临床试验。本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，从迄今已有记 载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合 物。
发明内容
本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔 德霉素衍生物。本发明人通过刻苦的努力，发现了选自下述式(1)-(14)所示的一类具有细胞杀
伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物
权利要求
1.格尔德霉素衍生物，其具有选自下述式(1)-(14)所示化合物或者其盐中的至少一种
2.药物组合物，其中至少含有化学式(1)-(14)所示的化合物或者其盐中的一种作为 有效成分。
3.权利要求2的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂。
4.权利要求2的药物组合物，其中还含有其它肿瘤治疗药物。
5.细胞生长抑制剂，其中至少含有化学式(1)-(14)所示的化合物或者其盐中的一种 作为有效成分。
6.细胞增殖抑制剂，其中至少含有化学式(1)-(14)所示的化合物或者其盐中的一种 作为有效成分。
7.化学式(1)-(14)所示的任一种格尔德霉素衍生物或者其盐在制备用于治疗肿瘤的 药物中的用途。
8.化学式(1)-(14)所示的任一种格尔德霉素衍生物或者其盐在制备用于细胞杀伤的 杀伤剂中的用途。
9.化学式(1)-(14)所示的任一种格尔德霉素衍生物或者其盐在制备用于细胞增殖抑 制剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
文档编号C07D225/06GK102115460SQ201010000138
公开日2011年7月6日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者冯陈国, 林国强 申请人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司