专利名称：2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及生物化工领域，特别是一种2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯_1，8_ 二膦酸 二乙酯的制备方法。
背景技术：
2，7_二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)(US2，945，888) —般用作 合成类胡萝卜素的关键中间体，三苯基膦具有毒性大，副产物三苯基氧膦的回收十分困难， 目前只有Roche公司拥有解决其还原再生问题，并应用于合成类胡萝卜素(DE1934446)。2，
7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯由于磷酸酯参与而具有容易分离及回收等优 点，越来越广泛地取代三苯基膦溴化物用于Wittig反应，新昌制药厂已用其取代2，7_二甲 基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)应用于虾青素的合成(CN101045702)。2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯_1，8- 二膦酸二乙酯I的合成，常以2，7_ 二甲基_2， 4,6-辛三烯-1，8- 二醛II (参照USM71005A和US5107030合成)为起始原料，还原制备 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇III，再卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯_1，
8-二卤化合物IV，最后脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物I。其中，在2，7_ 二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛II的还原反应中，Y. Fulmer Shealy尝试用9-BBN在THF中完成类似反应(化学中间体J. Med. Chem. 2003，46， 1931-1939)，产物通过柱层析分离，但是无收率报导。Kildahl-AndersemG.用硼氢化钠在 苯与乙醇中还原完成相同的反应(四面体通讯Tetrahedron Lett. 2006，47，4693-4696)。 上述用到9-BBN和苯等试剂很难应用于工业化。美国专利(US^45888)用48%的氢溴酸在_10°C滴加到III异构体的乙醇溶液， 然后在0 -10°c反应15分钟完成取代反应。但用48%的氢溴酸的短时间的反应存在着 不易控制，反应副产物多等缺点，且没有相同化合物III的卤化报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，使用异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠代替9-BBN 在醇类溶剂中进行醛的还原反应以生成醇，同时用三卤化磷或氯化亚砜代替氢溴酸卤代醇 制备2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8- 二膦酸二乙酯。本发明提供了一种制备式I所示的2，7_ 二甲基-2，4，6_辛三烯-1，8-二膦酸二 乙酯的方法，其中，所述方法包括以下步骤(1)以式II所示的2，7- 二甲基-2，4，6_辛三烯_1，8_ 二醛为原料，将其与低级饱 和醇或二甲基四氢呋喃混合搅拌，分批加入异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠的还原剂，在温 度为25 30°C下回流，得到式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，化学方
程式如下所示
权利要求
1. 一种制备式I所示的2，7_二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的方法，其特 征在于，所述方法包括以下步骤(1)以式II所示的2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8- 二醛为原料，将其与低级饱和醇 或二甲基四氢呋喃混合搅拌，分批加入异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠的还原剂，在温度为 25 30°C下回流，得到式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，化学方程式 如下所示
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述2，7_二甲基_2，4， 6-辛三烯-1，8-二醛与所述还原剂的摩尔比为1 2 2. 4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述低级饱和醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在加入异丙醇铝之前，将 反应体系温度控制在25 30°C ；在保温回流后，再次冷冻至25 30°C用盐酸调pH至6左右ο
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在加入硼氢化钾或硼氢化 钠之前，将反应体系冰盐浴冷至_5°C，反应温度控制在O -5°C ；在保温回流后，再次冷冻 至O _5°C用冰醋酸调pH至6左右。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在温度为25 30°C下保 温回流2 5h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，调PH= 6后，回收溶剂， 加水、低级饱和氯代烃，溶解析出的盐后，分层，萃取水层，合并有机层，回收得到2，7_ 二甲 基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述水与低级饱和氯代烃的体积比为 2 1，萃取剂为低级饱和氯代烃，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤O)中，2，7-二甲基-2，4，6-辛三 烯-1，8-二醇与三卤代磷或氯化亚砜的摩尔比为1 0. 8 3. 0。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤( 中，所述低级饱和氯代烃为二 氯甲烷或三氯甲烷。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱性物质为吡啶或三乙胺。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤( 中，三卤代磷是三溴代磷或三 氯代磷。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤O)中，在温度为0 -5°C下继 续保温15min。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤O)中保温反应后，加入碎冰块， 搅拌至冰溶解后，分层，溶剂层依次用水、碱性溶液、纯净水洗涤至水层PH至7 8，分层，浓 缩溶剂，得到2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1,8- 二卤化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，水、碱性溶液和纯净水的体积比为 1. 5 5 1 2. 5 1。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液是5%的碳酸钠或氢氧化 钠，所述2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8- 二卤化合物是2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1， 8- 二溴化合物或2，7- 二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8- 二氯化合物。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，2，7-二甲基-2，4，6-辛 三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1 2.4。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，升温至120 140°C保温2h。
全文摘要
本发明提供了一种2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的制备方法，所述方法以2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛为起始原料，采用以甲醇、乙醇、二甲基四氢呋喃或异丙醇为溶剂，以异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂还原制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，再以三卤化磷或氯化亚砜卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物，最后与亚磷酸三乙酯共热脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物。本发明在达到易于工业化应用且使得反应易于控制的目的的同时，也使得本发明制备方法在各步反应中的收率均超过了60％。
文档编号C07F9/40GK102070666SQ20091022359
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者皮士卿, 陈建辉 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂