专利名称：萘哌地尔的制备方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，特别是涉及抗高血压药物萘哌地尔的制备方法。
背景技术：
萘哌地尔化学名称(±)-l-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-3-(l-萘氧
基)-2-丙醇。分子式(:24112^03，分子量392.50。为白色或类白色结晶性粉末。 萘哌地尔为选择性a 1受体拮抗剂，能够抑制a 1受体引起的血压上升，并兼有
钙离子拮抗作用，药效学试验表明，本品对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间 长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。心脏血
流动力学试验结果显示，本品可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对心输出量无 明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经的紧张程度，降低尿道内压，改 善前列腺肥大症引起的排尿困难，尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。 1976年，美国专利US3997666报道了萘哌地尔的制备方法，该方法采用3-(l-萘氧 基)-l，2-环氧丙烷与1-(2_甲氧苯基)-哌嗪的混合物，不使用溶剂，直接加热到12(TC， 在此温度下保持反应5小时，冷却后得到红色固体，再用异丙醇重结晶，制得熔点为125 126t:的萘哌地尔，收率为79%。 该方法的反应混合物是极难搅拌的粘稠状体系，反应不均匀，不易反应完全，而且 反应生成的红色固体极难用异丙醇重结晶。因此产品纯度和收率都不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的萘哌地尔的制备方法，方法的收率高、反应和重结 晶容易进行、产品纯度高。 本发明提供萘哌地尔的制备方法，包括将1_(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲 基)_哌嗪、a -萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反 应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。
合成路线如下
rx OH QH /~v /=\
其中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选的，有机溶 剂为乙醇或正丁醇。 所述1-(2_甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与a-萘酚的摩尔比为
i : i i. 5，优选为i : i i. 3。 所述i-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与无机碱的摩尔比为i : l 3，优选为i : i 2。 所述反应时间为5 9小时，优选为5 7小时。 所述后处理包括使用有机溶剂对萘哌地尔进行重结晶。 所述有机溶剂选自无水乙醇、丙醇或丙酮，优选无水乙醇或丙酮。 反应产物的后处理具体为反应结束后，先在室温下放置，然后采用常规方法过
滤，使用无水乙醇、丙醇、丙酮等有机溶剂将萘哌地尔进行重结晶，再分离溶剂即可得到纯
净的萘哌地尔晶体，收率约为90%。产品符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。 优选地，本发明萘哌地尔的制备方法包括将1_(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲
基)-哌嗪、a-萘酚和氢氧化钠溶于正丁醇中，加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结
束后，经后处理得到萘哌地尔；其中，所述1_(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、
a-萘酚和氢氧化钠的摩尔比为1 : 1.3 : 2。 本发明的萘哌地尔的制备方法具有下述有益效果方法新颖，产物收率高、产品纯 度高、操作简单，因此本发明方法适合用于工业生产，以生产优良的抗高血压药物。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 于500ml圆底烧瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (环氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol) 、 a -萘酚(17. 3g，0. 12mol)、氢氧化钾(8. 4g，0. 15mol)溶于100ml乙醇中，再补加 乙醇50ml加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后 过滤，干燥得微黄色固体39. Og。 取上述39. Og萘哌地尔粗品，加入300ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳， 继续加热回流30min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品35. Og。总收 率89. 3%， mp :125-126。C (文献值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC测定含量大于 99%。 实施例2 于500ml圆底烧瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (环氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol) 、 a -萘酚(18. 7g，0. 13mol)、氢氧化钠(6. Og，O. 15mol)溶于100ml乙醇中，再补加 乙醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应7小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然 后过滤，干燥得微黄色固体40. Og。 取上述40. Og萘哌地尔粗品，加入100ml丙酮，加热溶解后，加入适量活性碳，继 续加热回流30min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品35. 2g。总收 率89. 8%， mp :126-127。C (文献值mp :125-126。C ) ， MS m/z :392(M+) ， HPLC测定含量大于
实施例3 于500ml圆底烧瓶中，加入1_ (2_甲氧基苯基)_4_ (环氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(18.7g，0. 13mol)、氢氧化钠(8. 0g， 0. 2mol)溶于100ml正丁醇中，再补 加正丁醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶 体，然后过滤，干燥得微黄色固体38. 5g。 取上述38. 5g萘哌地尔粗品，加入90ml丙酮，加热溶解后，加入适量活性碳，继 续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品35. 3g。总收 率90. 1%， mp :126-127。C (文献值mp :125-126。C ) ， MS m/z :392(M+) ， HPLC测定含量大于 99%。 实施例4 于500ml圆底烧瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (环氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(18.7g，0. 13mol)、氢氧化钾(11. 2g，0. 2mo1)溶于80ml正丁醇中，再补 加正丁醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应5小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶 体，然后过滤，干燥得微黄色固体39. 5g。
取上述39. 5g萘哌地尔粗品，加入200ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳， 继续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品35. 2g。总收 率89.8%， mp :125-126。C (文献值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC测定含量大于 99%。 实施例5 于500ml圆底烧瓶中，加入1_ (2-甲氧基苯基)_4_ (环氧乙基甲基)-哌嗪(24. 8g， 0. lmol)、 a-萘酚(14. 4g，0. lmol)、碳酸钠(10. 6g，0. lmol)溶于80ml异丙醇中，再补加异 丙醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应7小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然 后过滤，干燥得微黄色固体38. 5g。 取上述38. 5g萘哌地尔粗品，加入200ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳， 继续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品34. 8g。总收 率88.8%， mp :125-126。C (文献值mp :125-126。C )， MS m/z :392(M+)， HPLC测定含量大于 99%。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
权利要求
萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化 钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙 醇和正丁醇中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙 基甲基)-哌嗪与a-萘酚的摩尔比为1 : 1 1.5。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙 基甲基)_哌嗪与无机碱的摩尔比为1 : 1 3。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为5 9小时。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括使用有机溶剂对萘 哌地尔进行重结晶。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自无水乙醇、丙醇或丙酮。
9. 根据权利要求1 7任一项所述的制备方法，其特征在于，包括将1_(2-甲氧基苯 基)-4-(环氧乙基甲基)_哌嗪、a -萘酚和氢氧化钠溶于正丁醇中，加热至沸点，搅拌下回 流反应6小时，反应结束后，经后处理得到萘哌地尔；其中，所述1- (2-甲氧基苯基)-4-(环 氧乙基甲基)-哌嗪、a-萘酚和氢氧化钠的摩尔比为1 : 1.3 : 2。
全文摘要
本发明涉及萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。本发明的萘哌地尔的制备方法新颖，产物收率高、产品纯度高、操作简单，适合用于工业生产，以生产优良的抗高血压药物。
文档编号C07D295/00GK101747293SQ20091026532
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者杜明松, 汪洪湖, 陈文明 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司