专利名称：索拉非尼的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索拉非尼的合成方法。
背景技术：
对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate) (I)是由拜耳和Onyx两家公司联合研制的口服多激酶抑制剂，既靶向RAF/MEK/ERK信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-i3信号转导级联抑制肿瘤血管新生；商品名为多吉美(Nexavar )，适应证晚期肾细胞癌和无法手术的肝细胞癌。对甲苯磺酸索拉非尼(I)化学名为 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸
盐，结构式如下
权利要求
1.索拉非尼的制备方法，包括1)第一阶段三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化；2)第二阶段3_三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)；所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于1)所述第一阶段包括将三光气溶于所述惰性溶剂1中，然后加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与所述叔胺1在所述惰性溶剂1中的溶液，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’ )的溶液，无需分离纯化；2)所述第二阶段包括向第一阶段所得反应液中，加入4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与所述叔胺2在所述惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II) 的投料摩尔比为0.3 2 1，优选0.33 1 1，更优选0. 35 0. 5 1。
4.如权利要求1-3任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与叔胺1的投料摩尔比为1 1 6，优选1 1 3，更优选1 1 1. 5。
5.如权利要求1-4任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，反应温度为 0°c到所述惰性溶剂1的回流温度，优选10 50°C，更优选20 40°C。
6.如权利要求1-5任何一项所述的方法，其特征在于，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II) 与4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料摩尔比为1 0.6 3，优选 1 0.8 2，更优选 1 0.9 1.2。
7.如权利要求1-6任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，反应温度为 10°C到所述惰性溶剂2的回流温度，优选15 60°C，更优选20 50°C。
8.如权利要求1-7任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与叔胺2的投料摩尔比为1 1 6，优选1 1 3，更优选1 1 1. 5。
9.如权利要求1-8任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自烃、醚、酮、酯或者其组合。
10.如权利要求1-9任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂2 独立地选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或者其组合。
11.如权利要求1-10任何一项所述的方法，其特征在于，所述叔胺1或叔胺2独立地选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑、二甲基氨基吡啶或其组合。
12.索拉非尼的制备方法，包括1)第一阶段三光气和4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺1 存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有4-(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 (III’ )的溶液，无需分离纯化；2)第二阶段4_(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’ )和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)； 所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于1)所述第一阶段包括将三光气溶于所述惰性溶剂1中，然后加入4-(4_氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与所述叔胺1在所述惰性溶剂1中的溶液，得到含有 4_(4-异氰酸酯基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III’ )的溶液，无需分离纯化；2)所述第二阶段包括向第一阶段所得反应液中，加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与所述叔胺2在所述惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼(IV)。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，三光气和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料摩尔比为0.3 2 1，优选0.33 1 1，更优选0.35 0.5 1。
15.如权利要求12-14任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与叔胺1的投料摩尔比为1 1 6，优选1 1 3，更优选1 1 1. 5。
16.如权利要求12-15任何一项所述的方法，其特征在于，所述第一阶段中，反应温度为0°C到所述惰性溶剂1的回流温度，优选10 50°C，更优选20 40°C。
17.如权利要求12-16任何一项所述的方法，其特征在于，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的投料摩尔比为1 0.6 3，优选1 0.8 2，更优选1 0.9 1.2。
18.如权利要求12-17任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，反应温度为10°C到所述惰性溶剂2的回流温度，优选15 60°C，更优选20 50°C。
19.如权利要求12-18任何一项所述的方法，其特征在于，所述第二阶段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与叔胺2的投料摩尔比为1 1 6，优选1 1 3，更优选1 1 1.5。
20.如权利要求12-19任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂 2独立地选自烃、醚、酮、酯或者其组合。
21.如权利要求12-20任何一项所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂1或惰性溶剂 2独立地选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或者其组合。
22.如权利要求12-21任何一项所述的方法，其特征在于，所述叔胺1或叔胺2独立地选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑、二甲基氨基吡啶或其组合。
23.索拉非尼盐的制备方法，包括1)按照权利要求1-22任何一项所述的方法制备索拉非尼；2)索拉非尼和酸成盐。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述索拉非尼盐是索拉非尼对甲苯磺酸盐，所述酸是一水合对甲苯磺酸。
全文摘要
本发明公开了一种索拉非尼的制备方法，包括1)第一阶段三光气和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在叔胺1存在下于惰性溶剂1中反应，得到含有3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)的溶液，无需分离纯化；2)第二阶段3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II’)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺2存在下于惰性溶剂2中反应，得到索拉非尼(IV)。其中所述叔胺1和叔胺2相同或不同，所述惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的投料次序可以互换。本发明的方法操作简便，反应时间短，无需分离高反应活性中间体，无需特殊设备和条件，收率高。
文档编号C07D213/81GK102219733SQ20101014659
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者张庆文 申请人:上海医药工业研究院