专利名称：一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种苯并呋喃类衍生物的合成方法。
背景技术：
苯并呋喃类衍生物广泛地存在于自然界。许多天然产物都含有苯并呋喃骨架结 构，其中有不少具有生物活性，如2-芳乙酰基-3-羟基苯并呋喃。3-羟基苯并呋喃类衍生 物是苯并呋喃家族中的一种。这类化合物不仅具有良好的生理活性(如抗肿瘤、抗炎、抗糖 尿病药物和血管生成抑制剂)，而且还是合成其它药物的重要中间体。2-芳乙酰基-3-羟 基苯并呋喃与2-芳乙酰基-3-酮是互变异物体，并在一定条件下能相互转化，其转化过程 如下式(1)所示。
<formula>formula see original document page 3</formula>(1)上式⑴所示的合成路线中，3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法主要有 以下几种:2-(2-氧代-2-芳乙氧基)苯甲酸甲酯的Dieckmarm缩合(T. A. Geissman, A. Armen, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77,1623-1627 ；B. Bryant, D. L. Haslam, J. Chem. Soc. 1965, 77,2361-2364 ；B. Bryant, J. Chem. Soc. 1965，77，5140-5141.)、2_ 芳甲酰乙酰基苯酚的溴 化缩合(A. K. D. Mazumdar, P. K. Karmakar, K. Rangachari, K. R. Banerjee, K. D. BanerJI, J.IndianChem. Soc. 1990,61,911-913 ；K.Rangachari, A.K. D.Mazumdar, K. D. Banerji, J. IndianChem. Soc. 1980，57，1014-1016 ；)、2_ 芳甲酰乙酰基苯酚的氧化缩合(C. P. Garg, R. P. Kapoor, Synth. Commun. 1992,22,2555-2561 ；b)0. Prakash, S. Goyal, S. Pahuja, S. P. Singh, Synth. Commun. 1990,20，1409-1415. c)0. Prakash，S.Goyal, Synthesis 1992， 7,629-630 ；d)H. Tokunaru, Τ. Masao, K. Yasuhiko, Y. Shigeo, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35,4465-4472.)、3_ 溴黄酮的重排(Α. K. D. Mazumdar, P. K. Karmakar, K. Rangachari, K. P. Banerjee, K. D. Banerji, J. Indian Chem. Soc. 1990，67，911-913.)以及 2-羟基查尔 酮的生物转化(B. Botta, M. G. Delle, M. C. De Rosa, R. Scurria, A. Vitali, V. Vinciguerra, P. Menendez,Heterocycles 1996，43，1415-1421.)。然而上述方法中所需的原料不易获得， 从最基本化工原料水杨酸甲酯、水杨醛和邻羟基苯乙酮合成这些中间体方法繁琐，而且收率并不是很理想。从而导致-羟基苯并呋喃类衍生物的总产率不高而不被广泛的应用。
发明内容
鉴于现有技术存在上述不足，本发明所要解决的技术问题是提高合成3-羟基苯 并呋喃类衍生物的产率。本发明解决上述技术问题的手段是将取代水杨酸酯和α -溴代苯乙酮在碱的作 用下反应生成3-羟基苯并呋喃类化合物。本发明为解决上述技术问题采用的具体技术方案如下所述一种 3-羟基苯并呋 喃类杂环化合物的合成方法，该方法由下述步骤组成按取代水杨酸甲酯α “溴代取代 苯乙酮无水碳酸钾=1 1-1.5 2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙 酮和无水碳酸钾加入到适量的丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基 苯并呋喃类杂环化合物；其中，所述的取代水杨酸甲酯为下式(I)所示的化合物，所述的α -溴代取代苯乙酮为 下式(II)所示的化合物，所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物为下式(III)所示的化合 物，
<formula>formula see original document page 4</formula>
式(I)-(III)中，R1为氢或甲氧基，R2为氢或硝基，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R4 为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢或甲氧基，R6为氢或硝基。本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法中，所述的取代水杨酸 甲酯α-溴代取代苯乙酮无水碳酸钾的摩尔比较好为1 1.05-1.2 2.5-3.5，最好 ；^； 1 . 1.1 . 3 ο本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法中，所述的回流时间较 好时5-9小时，最好是8小时。本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法，其中值得推荐的方案 如下Α、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为氢，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或甲氧 基，R5为氢，R6为氢。B、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或 甲氧基，R5为甲氧基，R6为氢。C、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为氢，R2为硝基，R3为氢、甲基、氯或甲 氧基，R5为氢，R6为硝基。本发明所述的过滤酸化纯化方法是本领域常用的方法，具体步骤是，首先将反应 后得到的混合物过滤得到初产物，然后将初产物加入水中，用盐酸酸化，过滤得到产物。本发明所述的合成方法反应简单，只需一步就能合成3-羟基苯并呋喃化合物，收率为57-95%，且所使用的原料都是可以通过商业途径购买获得，是最基本的化工原料。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的 有益效果。实施例1将5. 5mmol a-溴代苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流8h后，过滤，滤渣用IOml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加入到30ml水 中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1. 13克。将所得到的黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为ESI MS m/ ζ 307. 09[M+K]+,261. 09 [M+H]239. 09[M+H]+ ；1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 30 (t, J =7. 2Hz, 1H, H-12)，7. 46 (d, J = 8. 8Hz, 1H, H-14)，7· 53 7. 57 (t and d, overlapped, 3H, H-2，H-6andH-13)，7· 61 (t，J = 6·6Ηζ，1Η，H_l)，7. 80 (d，J = 8. 0Hz, 1H, H-ll)， 8. 35 (d, J = 8. 0Hz，2H，H-3and H-4) ,11. 04 (s, 1H) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ =
112.7(C-14)，119. 7(C-8)，121. 5(C_12)，123. 2 (C-Il)，128. 5(C_2and C_6)，129. 5(C_3and C-5)，130. 8 (C-13), 133. 2 (C-I)，135. 1 (C-IO)，135. 6 (C_4), 154. 9 (C_9)，158. 2 (C-15)， 182.6(C-7).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为2-苯甲酰基-3-羟基苯并呋喃，其结构
式为经计算本例所述方法的产率为95%。
OH0实施例2将5. 25mmol α -溴代-4-甲氧基苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入 干燥的6ml丙酮中，加热回流3h后，过滤，滤渣用IOml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣 加入30ml水中，用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1. 12克。将所得到的1. 12克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为ESI MS m/z :307. 09[M+K]+,291. 09[M+Na]+,269. 14 [M+H]^1H NMR(300MHz，CDCl3) δ = 3. 90 (s, 3H, OMe)，7. 01 (d，J = 9. 0Hz，2H，H_2and H_6)，7. 26 7. 32 (m，1H，H-12)，7. 45 (d，J =7. 5Hz, 1H, H-14)，7. 50 7. 56 (m, 1H, H-13)，7. 78 (d, J = 7. 8Hz, 1H, H-ll) ,8. 38 (d, J = 9. 0Hz，2H，H-3andH-5) ； 13C NMR (1 OOMHz, CDCl3) δ = 55. 5 (OMe)，112. 6 (C-14)，
113.9(C-2and C_6),119. 8(C_8)，121. 3(C-Il)，123. 1(C—12)，127. 9(C-IO)，130. 1(C-13)，
131. 9 (C-3and C-5)，135. 6 (C_4)，151. 5 (C_9)，157. 2 (C-15)，163. 6 (C-I)，181. 8 (C_7) ·由
上述鉴定结果可知，所得目标产物为2- (4’ -甲氧基苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃，其结构式 <formula>formula see original document page 5</formula>经计算本例所述方法的产率为83％。
实施例3
将5. 25mmol α -溴代-4-甲基苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流5h后，过滤，滤渣用IOml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加 入30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1. 02克。将所得到的1. 02克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为ESI MS m/z :290. 88[M+K]+，274. 67 [M+Na]+，253. 13[M+H]+ ；1H 匪R(300MHz，d6_DMS0) δ = 2. 33 (s, 3H, Me) ,6. 97 (t, J = 7. 2Hz, 1H, H-12)，7. 11 (d, J = 8. 4Hz，2H，H_2and H_6)，7. 17 (d, J = 8. 4Ηζ，1Η，H-14) ,7. 30 (t, J = 7. 2Ηζ，1Η，H-13)，7. 51 (d，J = 7. 8Hz，lH，H-ll)，7. 82 (d， J = 7. 8Hz,2H, H-3and H_5) ； 13C NMR(75MHz, d6_DMS0) δ = 21. 9 (Me)，112. 4 (C-14)， 120. 5(C-12)，122. 8(C-13)，128. 3(C_8)，129. 3 (C_2，C_3，C_5and C_6)，129.5 (C-IO)，
138. 2(C-4)，139. 1 (C-I), 157. 1 (C_9and C-15)，174. 4 (C_7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’ -甲基苯甲酰基)-3_羟基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 6</formula>经计
算本例所述方法的产率为81%。实施例4将5. 5mmol α -溴代-4-氯苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的 6ml丙酮中，加热回流IOh后，过滤，滤渣用IOml丙酮洗涤，得黄色滤渣；将滤渣加入30ml水 中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1. 10克。将所得到的1. 10克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为该产物 的理化数据:ESI MS m/z 273. 04[M+H]+ ；1H NMR(300MHz, d6_DMS0) δ = 7· 13 7· 19 (m, 1H, H-12) ,7. 47 7. 51 (m, 2H, H_13and H-14) ,7. 52 (d, J = 8·4Ηζ，2Η，H_2and H_6)， 7. 79 (d, J = 7·8Ηζ，1Η，H-ll)，7. 91 (d，J = 8.4Hz，2H，H_3and H_5) ； 13C NMR(100MHz, d6-DMS0) δ = 112. 6(C-14) , 122. 6(C-12and C-11) , 122. 8 (C-13) , 123. 2 (C-8), 128. 3(C-2and C_6)，130. 2(C-IO),131. 1(C_3and C_5)，135. 8，136. 5 (C_4)，137.5 (C-I)，
154.7(C-9and C-15)，180. 1 (C_7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4，-氯苯甲
酰基)-3-羟基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 6</formula>经计算本例所述方法的产率为
81%。实施例5将5. 25mmola-溴代苯乙酮、20mmol碳酸钾和5mmol 4_甲氧基水杨酸甲酯加入干 燥的6ml丙酮中，加热回流9h后，过滤，滤渣用IOml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加 入30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1. 18克。将所得到的1. 18克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果 为Negative ESIMS m/z 267. 12[M-H]_ ；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 3. 87(s,3H,OMe) ,6. 88 6. 89 (s and d, overlapped, 2H, H-Iland H-13) ,7. 51 7. 57(m,3H, H-2, H-6and H-14) ,7. 66 7.69(m，lH，H_l)，8. 29 (d，J = 7.6Hz，2H，H_3and H_5)， 11. 36 (s, 1H, OH) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 55. 7 (OMe) ,95. 7 (C-Il), 113. 3(C-8), 113. 6(C-14),122. 6(C_13),128. 5 (C_2and C_6),129. 2 (C_3and C_5),132.6 (C-IO)，
134.4(C-1)，135. 6(C-4)，158. 9(C-15)，163. 9(C-9)，164. 4(C-12)，175. 5(C-7).由上述 鉴定结果可知，所得目标产物为2-苯甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 7</formula> 经计算本例所述方法的产率为88%。
实施例6本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α -溴代-4-甲氧基苯 乙酮5. 5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1. 22克。将所得到的1.22克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为 Negative ESIMS m/z 297. 07[M-H]_ ；1H NMR (300MHz，CDCl3) δ = 3· 89 (s，3Η，OMe)， 3. 90(s,3H, OMe) ,6. 87 6. 90 (s and dd, overlapped, 2H, H-Iland H-13) ,6. 99 7. 04(m，2H，H_2and H_6)，7. 65 (d，J = 8. 7Hz, 1H, H-14) ,8. 30 8. 35(m，2H，H_3and H-5) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 55. 47 (MeO)，55. 7 (MeO)，95. 7 (C_l 1)，113. 3 (C_8)， 113. 4(C-114)，113. 8 (C_2and C_6)，122. 3(C_13)，127. 3 (C-10)，131. 5 (C_3and C_5)，
135.4 (C-4)，158. 0 (C-15)，162. 3 (C_9)，163. 2 (C-12)，163. 4 (C-I)，176. 3 (C = 0) ·由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2_(4’ -甲氧基苯甲酰基)-3-羟基-5-甲
氧基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 7</formula> 经计算本例所述方法的产率为82%。实施例7 本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α -溴代-4-甲基苯乙 酮5. 5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1. 23克。将所得到的1.23克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为 Negative ESIMS m/z 281. 09[M-H]_ ；1H 匪R(300MHz，CDC13) δ = 2. 45 (s，3H，Me)，3. 99 (s， 3H, OMe) ,6. 86 — 6. 90 (s and dd, overlapped, 2H, H-11，H13)，7· 31 (d，J = 8. IHz，2Η, H_3and H-5)，7. 66 (dd, J = 8. IHz and 0. 9Hz，1H，H-14)，8. 19 (d，J = 8. IHz，2H, H_2and H_6) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ = 21. 7 (Me), 55. 7 (OMe), 95. 7 (C-Il)，113. 4 (C-14)，113. 5(C_13)， 122. 5(C-8),129. 2(C_2and C_6),129. 3 (C_3and C_5),131. 8 (C-IO),135.6 (C-4)， 143. 5(C-I)，158. 6(C-15)，163. 7(C_12and C_9)，176. 9(C = 0) ·由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2_(4’ -甲基苯甲酰基)-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 8</formula>经计算本例所述方法的产率为87%。实施例8 本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α -溴代_4_氯苯乙酮 5. 5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1. 19克。将所得到的1. 19克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为 Negative ESIMS m/z 301. 07[M-H]_ ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ = 3. 89 (s, 0Me)，6.87 6.91(m，2H，H-Iland H-12) ,7. 46 7.51(m，2H，H_3and H_5)，7. 66 (d，J = 9·2Ηζ，1Η， H-14) ,8. 22 8.26(m，2H，H_2 and H_6) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 55. 8 (OMe), 95. 7 (C-Il)，113. 2(C-14)，113. 8(C_13)，122. 7(C_8)，128. 8(C_2and C_6)，130. 6(C_3and C-5), 132. 8 (C-IO)，135. 5 (C-I)，138. 9 (C_4)，158. 9 (C-15)，164. 1 (C_9)，164. 5 (C-12)，
174. I(C = O).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2- (4’ -氯苯甲酰基)-3-羟基-5-甲
氧基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 8</formula>经计算本例所述方法的产率为79%。实施例9本例所用反应物及其用量为，3-硝基水杨酸甲酯0.99mmol，α-溴代基苯乙酮 5. 5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1. 00克。将所得到的1. 00克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为ESI MS m/z :306. 04[M+Na]+,284. 06[M+1]+ ；1H 匪R(300MHz，d6_DMS0) δ = 7. 53 7. 60 (t and t, overlapped, 3H, H_2，H_6and H-12) ,7. 67 (t, J = 7. 2Hz, 1H, H_l)，8. 08 (d, J = 6. 9Hz，2H， H-3and H_5)，8. 33 (d，J = 7. 8Hz，1H，H-13)，8. 38 (d，J = 7. 8Hz，1H，H-ll) ； 13C NMR(75MHz, d6-DMS0) δ = 123. 9 (C-12)，126. O(C-Il)，126. 3 (C-13and C_8)，129. O (C_2and C_6)， 129. 8 (C-3and C-5)，133. 4 (C-IO)，134. 4 (C-I), 137. 2 (C-14), 137. 4 (C_4)，145. 4 (C_9)， 148. 8 (C-15)，182. 8 (C = 0).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-苯甲酰基_3_羟
基-7-硝基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 8</formula>经计算本例所述方法的产率为71%。实施例10 本例所用反应物及其用量为，4-硝基水杨酸甲酯0. 99mmol, α -溴代-4-甲基苯 乙酮15. 5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体0. 85克。将所得到的0.85克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为 ESI MS m/z 320. 13 [M+Na]298. 10[M+1]+ ；1H 匪 R(300MHz，d6_DMS0) δ = 2. 43(s，3H，Me),7. 37 (d, J = 8. 1Hz，2H，H_2and H_6)，7. 55 (t，J = 8. 1Hz，1H，H-12)，8. 02 (d，J =
7. 8Hz，2H，H-3andH-5)，8.31 (d，J = 7. 8Ηζ，1Η，H-13)，8. 38 (d，J = 8. 1Hz, 1H, H_ll)；
13C NMR(75MHz，d6-DMS0) : δ = 22. 0 (Me)，123. 8 (C-12)，125. 9 (C_l 1)，126. 1 (C_13and
C-8),129.6 (C-2andC-6)，129. 9(C_3and C_5)，134. 3(C-IO)，134. 5(C-14)，137. 2(C_4)，
144. 0 (C-I)，145. 2 (C_9)，148. 8 (C-15)，182. 3 (C = 0).由上述鉴定结果可知，所得目标产
物为2-(4’ -甲基苯甲酰基)-3_羟基-7-硝基苯并呋喃，其结构式为<formula>formula see original document page 9</formula> 经计算本例所述方法的产率为57%。
权利要求
一种3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法，该方法由下述步骤组成按取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾＝1∶1-1.5∶2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙酮和无水碳酸钾加入到适量的丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基苯并呋喃类杂环化合物；其中，所述的取代水杨酸甲酯为下式(I)所示的化合物，所述的α-溴代取代苯乙酮为下式(II)所示的化合物，所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物为下式(III)所示的化合物，式(I)-(III)中，R1为氢或甲氧基，R2为氢或硝基，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R4为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢或甲氧基，R6为氢或硝基。FSA00000090186800011.tif
2.权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的取代水杨酸甲酯a-溴代取代苯乙 酮无水碳酸钾的摩尔比为1 1. 1 3。
3.权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的回流时间是8小时。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为氢，R2为氢，R3为氢、甲 基、氯或甲氧基，R5为氢，R6为氢。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为甲氧基，R2为氢，R3为 氢、甲基、氯或甲氧基，R5为甲氧基，R6为氢。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为氢，R2为硝基，R3为氢 或甲基，R5为氢，R6为硝基。
全文摘要
本发明涉及苯并呋喃类的合成方法，具体涉及一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤按取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾＝1∶1-1.5∶2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙酮和无水碳酸钾加入到适量丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基苯并呋喃类杂环化合物。本发明所述的合成方法操作简单，产率高，可快速大量合成各种取代的3-羟基苯并呋喃化合物。
文档编号C07D307/83GK101830872SQ20101015193
公开日2010年9月15日 申请日期2010年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者周中振, 邓燕红, 陈文华 申请人:南方医科大学