有助于治疗由crth2介导的疾病的嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：有助于治疗由crth2介导的疾病的嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用作药物制品活性成分的嘧啶衍生物。本发明的嘧啶衍生物具 有CRTH2(G-蛋白-偶联的化学引诱物受体，在Th2细胞表达)拮抗剂的活性并且可用于 预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病，尤其是治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特 应性皮炎以及过敏性结膜炎；嗜酸性细胞相关的疾病，如丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)和窦炎；嗜碱性细胞相关的疾病，如嗜碱细胞性白血症，慢性荨麻疹以及人和其 它哺乳动物的嗜碱性白细胞增多；具有T淋巴细胞和过多白血球浸润特征的感染性疾病， 如牛皮癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn' s disease)、C0PD(慢性 阻塞性肺病)以及关节炎。
背景技术：
CRTH2是一个G-蛋白-偶联的化学引诱物受体，在Th2细胞(Nagata et al. J. Immunol.，162，1278-1286，1999)、嗜酸性细胞以及嗜碱性细胞(Hirai et al.， J.Exp. Med.，193，255-261，2001)上表达。Th2_极化已被发现在变应性疾病中，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及变应 性结膜炎(Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266,1997 ；Hammad H. et al. , Blood, 98，1135-1141,2001)。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13来调节 过敏性疾病(Oriss et al. , J. Immunol. , 162,1999-2007,1999 ；Viola et al.，Blood, 91,2223-2230,1998 ；Webb et al. , J. Immunol. ,165,108-113,2000 ；Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat.，12，341-367，2002)。这些Th2细胞因子直接或间接诱导迁移、激活、初敏 和延长在变应性疾病中的效应器细胞，如嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的存活(Sanz et al. , J. Immunol. ,160,5637-5645,1998 ；Pope et al. , J.Allergy Clin. Immunol. ,108, 594-601，2001 ；Teran L. Μ. , Clin.Exp.Allergy,29,287-290,1999) POT2是由在变应性疾病中的肥大细胞以及其它重要效应器细胞产生的一种CRTH2 配体(Nagata et al. , FEBS Lett. 459,195-199,1999 ；Hirai et al.，J. Exp. Med.，193， 255-261,2001)。POT2经由CRTH2诱导Th2细胞、嗜酸性细胞及嗜碱性细胞在人细胞中迁 移和激活(Hirai etal.，J. Exp. Med.，193，255-261，2001 ；Gervais et al.，J. Allergy Clin. Immunol. ,108,982-988, 2001 ；Sugimoto et al. ,J. Pharmacol. Exp. Ther. ,305, (1), 347-52，2003)。因此，抑制CRTH2和POT2结合的拮抗剂应该有益于治疗变应性痰病，如哮喘、过敏 性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎。
其中，R=烷基R' =H 或烷基(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1979)，13(9)，36-40)。专利GB2262096公开了由以下通式代表的嘧啶衍生物， 其中，A1, Ra、Rb、Rc和Rd如申请中所定义，作为血管紧张素II拮抗剂。然而，没有一个参考文献及其它参考文献公开了具有CRTH2拮抗剂活性的嘧啶衍 生物。期望开发出一个具有有效CRTH2拮抗剂活性并且能用于预防和治疗与CRTH2活性 相关疾病的化合物。发明概述本发明旨在提供一种式⑴的嘧啶衍生物，以及它们的互变异构和立体异构形 式，或其盐、酯或前药，其中 此外，多条实验证据已证明了嗜酸性细胞在窦炎(Hamilos et al.，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. ,15,443-450,1996 ；Fan et al. , J.Allergy Clin. Immunol. ,106, 551-558，2000)以及 Churg-Strauss 综合征(Coffin et al.，J. Allergy Clin. Immunol.， 101,116-123,1998 ；Kurosawa etal.，Allergy，55，785-787，2000)中的作用。在这些患 者的组织里，可观察到肥大细胞与嗜酸性细胞共同定位(Khan et al. , J. Allergy Clin. Immunol.，106，1096-1101，2000)。有建议称从肥大细胞中产生的POT2诱导嗜酸性细胞的 募集。因此，CRTH2拮抗剂还有助于治疗其它与嗜酸性细胞相关的疾病，如Churg-Strauss 综合征及窦炎。由于CRTH2在嗜碱性细胞上的高表达，CRTH2拮抗剂还可有效治疗一些与 嗜碱性细胞相关的痰病，如嗜碱性肺炎、慢性荨麻疹及嗜碱性白细胞增多。Ordukhanyan, A. A等人公开了由以下通式代表的作为制备抗肿瘤剂的中间体的啼 啶衍生物的合成
R1代表氢， 其中，η代表0-6的整数；-Q1-代表-NH-、-N (C1^6 烷基)-或 _0_ ；Y代表氢、任选被Cp6烷基取代的C3_8环烷基、被苯稠合的C3_8环烷基、芳基或杂芳 基，其中所述芳基及杂芳基任选在可取代位置上被一或多个取代基取代，所述取代基选自 氰基、卤素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺酰基、烷氨基磺酰基、二((V6烷基)氨基磺酰基、苯 氧基、苯基、氨基、CV6烷氨基、二(Cd-烷氨基、(V6烷氧羰基、(V6烷酰基、Cp6烷酰氨基、氨 基甲酰基、C1^6烷基氨基甲酰基、二((V6烷基)-氨基甲酰基、C1^6烷基磺酰基、任选被单-、 双-或三-卤素取代的Cp6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷氧基以及任选 被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷硫基，或被1，3- 二氧戊环稠合的芳基；R2代表氢或C1—6烷基；R3代表卤素、任选被单_、双_或三-卤素取代的Cp6烷氧基，其中R3a和R3b独立代表C3_8环烷基或Cp6烷基，其中的CV6烷基任选被羧基、C3_8环烧基、氨基甲酰基、CV6烷基_氨基甲酰基、芳基_取代的CV6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基氨基 甲酰基、二和_6烷基)氨基甲酰基、C3_8环烷基氨基甲酰基、C3_8杂环基羰基、(C1^6)烷基氨 基、二沁_6)烷基氨基或Cp6烷氧基取代；q代表1-3的整数；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基_取代的C^6烷基)氨基甲酰 基取代的Cp6烷基；Xa 代表-0-、-S-或-N (R3d)-，其中R3d 代表 Cp6 烷基；R4代表氢、卤素、Cp6烷氧基、二(Cp6烷基)氨基或任选被Cp6烷氧基、或单_、 双-或三-卤素取代的Cp6烷基； R5代表氢或Cp6烷基；并且R6代表羧基、氨甲酰(carboxamide)、腈(nitrile)或四唑基。在一个实施方案中，式(I)的化合物为那些化合物，其中，R1 代表 其中η为0-2的整数；-Q1-代表-NH-、-N- (C1^6 烷基)-或 _0_ ；Y代表Cp6烷基、任选被Cp6烷基取代的C3_8环烷基、选自茚基和四氢化萘基的被 苯稠合的C3_8环烷基、选自苯基和萘基的芳基或选自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、 苯并二氢吡喃基和吡啶基的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代的位置被一或多 个取代基取代，所述取代基选自氰基、商素、硝基、吡咯基、氨磺酰基、(V6烷氨基磺酰基、二 ((V6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、Cp6烷基氨基、二(C1J烷基氨基、Cp6烷氧羰基、CV6 烷酰基氨基、氨基甲酰基、C1^6烷基氨基甲酰基、双-(Cp6烷基)氨基甲酰基、C1^6烷基磺酰 基、任选被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的(V6烷 氧基、任选被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷硫基；并且R2代表氢。在另一个实施方案中，式(I)化合物为那些化合物，其中，R3代表任选被一、二或三卤素取代的CV6烷氧基， 其中R3a和R3b独立代表Cp6烷基，任选被羧基、羟基、C3_8环烷基、氨基甲酰基、C1^6烷基 氨基甲酰基、二(CV6烷基)-氨基甲酰基、c3_8环烷基氨基甲酰基、c3_8杂环基羰基、(CV6)-烷 基氨基、二(C1J烷基氨基或Cp6烷氧基取代；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基_取代的C^6烷基)氨基甲酰 基取代的Cp6烷基；并且，Xa 代表-0-、-S-或-N (R3d)-，其中R3d 代表 Cp6 烷基。在另一个实施方案中，式(I-i)化合物为那些化合物，其中 其中η代表0-2整数；-Q1-代表-ΝΗ-、-N (C1^6 烷基)-、或 _0_ ；Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基，其中所述的苯 基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基任选在可取代的位置上被一或两个 取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、苯氧基、苯基、任选被单_、双-或三-卤素取 代的Ch6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的Ch6烷氧基、任选被单-、双-或三-卤素R1 代表取代的Cp6烷硫基；R2代表氢或Cp6烷基；R3 代表， 其中R3a及R3b独立代表C3_8环烷基，或任选被C3_8环烷基、氨基甲酰基、Cp6烷基氨基甲 酰基、苯基取代的CV6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基氨基甲酰基、二((V6烷基)_氨基甲酰基、 C3_8环烷基氨基甲酰基、C3_8杂环基羰基、沁_6)烷基氨基、二沁_6)烷基氨基或Cp6烷氧基 取代的Cp6烷基；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基_取代的C^6烷基)氨基甲酰 基取代的Cp6烷基；R4代表氢、氯、溴、C1^6烷氧基、二(Cp6烷基)氨基或CV6烷基；R5代表氢或甲基；R6代表羧基或四唑基。本发明的优选化合物如下1) {4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；2) {4-氯_6-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基} _2_[4_ (2_萘甲酰氨 基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 3) {4-氯-6- [ [2-(异丙氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ (2_萘甲酰氨 基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；4) {4-氯-6- [ [2-(环己氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ (2_萘甲酰氨 基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；5) {2-[4-(苯甲酰氨基)苄基]-4-氯-6-[[2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基) 氨基]-5-嘧啶基}乙酸；6) {4-氯-2- {4-[(环己基乙酰基)氨基]苄基} _6_ [ [2_ (环戊氨基)_2_氧代乙 基](甲基)_氨基]-5-嘧啶基}乙酸；7) (4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ {4_ [ (3_苯基丙酰 基)氨基]苄基}-5_嘧啶基)乙酸；8) [4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (4_甲基苯 基)乙酰基]-氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；9) (4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ {4_ [ (2_喹啉基羰 基)氨基]苄基}-5_嘧啶基)乙酸；10) [4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_ 氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (2E) _3_ 苯 基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；11) {4-氯-2- {4- [ (4_氯苯甲酰基)氨基]苄基} -6-6- [ [2_ (环戊氨基)_2_氧代 乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；
12) {4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ {4_ [(3,4- 二氯 苯甲酰基)氨基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸；13) {4-氯_6-[[2-(环戊氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]_2-{4_[ (4_甲氧基 苯甲酰基)氨基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸；14) {4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ {4_ [ (4_甲基苯 甲酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基}乙酸；15) {4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ (1_萘甲酰氨 基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；16) {2- {4- [ (1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]苄基} -4-氯_6_ [ [2_ (环戊氨 基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；17) {4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (1H-吲 哚-2-基羰基)_氨基]苄基} -5-嘧啶基}乙酸；18) {4-氯-2- {4- [ (4_氰基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ [ [2_ (环戊氨基)_2_氧代 乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；19) {4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (2，3- 二 氢-IH-茚-2-基乙酰基)氨基]苄基}-5_嘧啶基}乙酸；20) [4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (3_苯氧基 苯基)乙酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；21) [4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (4_苯氧基 苯基)乙酰基]-氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；22) (4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- {4_ [ (2_喹啉基羰基)氨基]苄基} _5_嘧啶基) 乙酸；23) [4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2" (4_ {[ (2E) _3_苯基_2_丙烯酰基]氨基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸；24) [4-氯-2- {4- [(3,4- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶 基]乙酸；25) [4-氯-2- {4- [ (4_氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；26) (4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_5_嘧啶 基)乙酸；27)[4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-(4-{[4_( 二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苄 基)-5_嘧啶基]-乙酸；28)[4-氯-2-{4-[(3，4_ 二甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_6_( 二甲基氨 基)-5-嘧啶基]乙酸；29)[4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-(4-{[4_(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸；30) [4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_6_( 二甲基 氨基)-5-嘧啶基]乙酸；31) [2- {4- [ (4-溴苯甲酰基)氨基]苄基} _4_氯_6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基]乙酸；32) [4-氯-2- {4- [(2,5- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶 基]乙酸；33) [4-氯-2- {4-[(3,4- 二氟苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶 基]乙酸；34) [4-氯-2- {4- [(3,5- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶 基]乙酸；35) [4-氯-2- {4- [ (3_氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；36) (4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_5_嘧啶 基)乙酸；37) {4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- [3_ (2_萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；38)[2-(4-{[(4_叔-丁基环己基)羰基]氨基}苄基)_4_氯_6_( 二甲基氨 基)-5-嘧啶基]乙酸；39) [4-氯-2- {4- [ (4_硝基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧啶 基]乙酸；40)[2-(4-{[4_(乙酰氨基)苯甲酰基]氨基}苄基)_4_氯_6_ (1_吡咯烷 基)-5-嘧啶基]乙酸；41) [4-氯-2-{4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧啶 基]乙酸；42) [4-氯-2- {4- [ (4-异丙氧基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧 啶基]乙酸；43)[4-氯-6-(1-吡咯烷基)-2-(4-{[4_(1!1-吡咯-1-基)苯甲酰基]氨基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸；44) [4-氯-2-{4-[(4-甲氧基_3_硝基苯甲酰基)氨基]苄基}-6_(1_吡咯烷 基)-5-嘧啶基]乙酸；45) [4-氯-2-{4-[(4-甲氧基_3，5_ 二甲基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1_吡咯 烷基)-5-嘧啶基]乙酸；46) [4-氯-2-(4-{[(2E)_3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)-6_(1_吡咯烷 基)-5-嘧啶基]乙酸；47) [4-氯-2-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧啶 基]乙酸；48) {4-氯-6- [ [2_ (环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ (2_萘甲酰氨 基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；49) (4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_吡咯烷基嘧啶_5_基) 乙酸；50) [4-氯-6-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；51) [4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄基)_6_吡咯烷-I-基嘧啶-5-基]乙酸；52) {4-氯-6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸；53) [4-氯-2-(4-{[(2S)_3，4- 二 氢 _2H_ 苯并吡喃 _2_ 基羰基]氨基}苄 基)-6- ( 二甲基氨基)-嘧啶-5-基]乙酸；54) {4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4_(三氟甲基)苯基]丙_2_烯酰 基}氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；55){4_( 二甲基氨基)-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；56) {4- [ [2-(环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ (2_萘甲酰氨基)苄 基]-5-嘧啶基}乙酸；57) {4-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}_2-[4-(2_萘甲酰氨基) 苄基]-5-嘧啶基}乙酸；58) {2-[4-(苯甲酰氨基)苄基]_4_[ [2_ (环戊氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨 基]-5-嘧啶基}乙酸；59) [4- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (2E) _3_ 苯 基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；60) [2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；61) (4_( 二甲基基)-2-{4-[(4_甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}-5_嘧啶基)乙 酸；62) [2- {4-[(3,4- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _4_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基]乙 酸； 63) (4- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (2_喹啉基羰基)氨基]苄基} _5_嘧啶基)乙酸；64) [4-( 二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_5_嘧 啶基]乙酸；65) [2- (4- {[ (2E) _3_ (4_氯苯基)_2_丙烯酰基]氨基}苄基)_4_ ( 二甲基氨 基)-5-嘧啶基]乙酸；66) [4-( 二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)_5_嘧啶 基]乙酸；67) (4-( 二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_5_嘧啶基)乙 酸；68) [2-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；69) [2-{4-[(4-溴苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；70) {4-( 二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙_2_烯酰基}氨 基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；71)(4_( 二甲基氨基)-2-{1-[4-(2_萘甲酰氨基)苯基]乙基}嘧啶_5_基)乙 酸；72)[4_( 二甲基氨基)-2-(4-{[4_(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸； 73) (4- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (4_氟苯甲酰基)氨基]苄基}嘧啶_5_基)乙酸；
74)[2-(1-{4-[(3，4_ 二氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)_4_( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸；75) {4_( 二甲基氨基)-2-[1-(4-{[4_(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基] 嘧啶-5-基}乙酸；76) {4_( 二甲基氨基)-2-[1-(4-{[(2Ε)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苯基)乙基] 嘧啶-5-基}乙酸；77)[4_( 二甲基氨基)-2-[1-{4_[(喹啉-2-基羰基)氨基]苯基}乙基]嘧 啶-5-基]乙酸；78)[2-(1-{4-[(4_氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)_4_( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸；79)[4_( 二甲基氨基)-2-(1-{4-[(4_氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)嘧 啶-5-基]乙酸；80) (4-吡咯烷-1-基-2- {4-[(喹啉_2_基羰基)氨基]苄基}嘧啶_5_基)乙 酸；81) (2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；82) (2-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；83)[4-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4_(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；84) {2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_4_吡咯烷基嘧啶_5_基}乙酸；85) (2-{4-[(3_甲基丁酰基)氨基]苄基}-4_吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸 钠；86) (2-{4-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙 酸；87) [4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸；88) N- {5-(羧甲基)_6_氯_2_ [4_ (2_萘甲酰氨基)苄基]_4_嘧啶基} -N-甲基甘 氨酸；89) {4-氯-6-[环己基(甲基)氨基]_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基} 乙酸；90) {4-氯-6-[异丙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基} 乙酸；91){4_氯-6_[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄 基]-5-嘧啶基}乙酸；92) {4-氯-6-(4-吗啉基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；93) [4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸；94) (4-氯-6- ( 二甲基氨基)_2_ {4_ [ (1H-吲哚_6_基羰基)氨基]苄基} _5_嘧 啶基)乙酸；95) {4-氯-6-甲氧基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；96) {4-氯-6-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_ 嘧 啶基}乙酸；
97) {4-氯_6-( 二乙氨基)-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；98) {4-氯-6-[乙基(甲基)氨基]_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基} 乙酸；99) {4-氯-6-(3-羟基-1-卩比咯烷基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基} 乙酸；100) 1- {5-(羧甲基)-6-氯_2_ [4_ (2_萘甲酰氨基)苄基]_4_嘧啶基} -L-脯氨 酸；101) [4-氯-2-(4-{[4-(甲硫基)苯甲酰基]氨基}苄基)_6_(1_吡咯烷基)_5_嘧 啶基]乙酸；102) [4-氯-2-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_6-(1_吡咯烷 基)-5-嘧啶基]乙酸； 103) {2- {4-[(苯胺基羰基)氨基]苄基} -4-氯_6_ [ [2_ (环戊基氨基)_2_氧代 乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；104) {2- (4- {[(苯甲氨基)羰基]氨基}苄基)~4~氯_6_ [ [2_ (环戊基氨基)_2_氧 代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；105) {4-氯-6- [ [2_ (环戊基氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ [4_ ({[ (2_苯 乙基)氨基]羰基}氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；106) [4-氯-6- [ [2_ (环戊基氨基)_2_氧代乙基](甲基)氨基]_2_ (4_ {[ (2_萘 氨基)羰基]氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；107)[2-(4_{[(苄基氨基)羰基]氨基}苄基)_4_( 二甲基氨基)嘧啶_5_基] 乙酸；108)[2-[4_({[苄基(甲基)氨基]羰基}氨基)苄基]_4_( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸；109) {4-( 二甲基氨基)-6-(4-吗啉基)-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]_5_嘧啶
基}乙酸；110) [4，6-双(二甲基氨基)-2- (4_ {[4_ (三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；111) {4，6-双(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；112) [4-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧啶 基]乙酸；113) [4_( 二甲基氨基)-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_6_(1-哌啶基)_5_嘧啶 基]乙酸；114)[2-{4-[(3，4_二氯苯甲酰基)氨基]苄基}_4，6_双(二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸；115) [4，6-双(二甲基氨基)_2_ (4_ {[ (2E) _3_苯丙_2_烯酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；116) [2- (4- {[ (2E) _3_ (4_ 氯苯基)丙 _2_ 烯酰基]氨基}苄基)_4，6_ 双(二甲 基氨基)嘧啶-5-基]乙酸；117)[2-(4-{[(2幻-3-(4_氯苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄基)_4_( 二甲基氨基)"6"吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸；118) [4- ( 二甲基氨基)-2- (4_ {[ (2E) _3_苯丙_2_烯酰基]氨基}苄基)_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸；119) [4- ( 二甲基氨基)-6-吡咯烷基2_ (4_ {[4_ (三氟甲基)苯甲酰基]氨 基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸；120) [2- {4-[(联苯_3_基羰基)氨基]苄基} ~4~ (二甲基氨基)_6_吡咯烷基 嘧啶-5-基]乙酸；121) [2- {4-[(联苯_4_基羰基)氨基]苄基} ~4~ (二甲基氨基)_6_吡咯烷基 嘧啶-5-基]乙酸；122) [2-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _4_ (二甲基氨基)_6_吗啉_4_基 嘧啶-5-基]乙酸； 123) [4- ( 二甲基氨基)-6-吗啉_4_基_2_ (4_ {[4_ (三氟甲基)苯甲酰基]氨基} 苄基)嘧啶-5-基]乙酸；124) [4- ( 二甲基氨基)-6-吗啉_4_基_2_ (4_ {[ (2E) _3_苯丙_2_烯酰基]氨基} 苄基)嘧啶-5-基]乙酸；125) (4_( 二甲基氨基)-2-{4-[(3_苯氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；126) (4_( 二甲基氨基)-2-{4-[(4_萃氧基苯甲酰基)氨基]苄基}_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；127) [4- ( 二甲基氨基)-2- (4_ {[ (2E) _3_ (4_甲氧基苯基)丙_2_烯酰基]氨基} 苄基)-6-吗啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸；128) [4- ( 二甲基氨基)-2- (4_ {[ (2E) _3_ (2_甲氧基苯基)丙_2_烯酰基]氨基} 苄基)-6-吗啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸；129) [2- {4- [ (4_氯苯甲酰基)氨基]苄基} ~4~ ( 二甲基氨基)_6_吡咯烷基 嘧啶-5-基]乙酸；130) [4-甲基-2-[4_(2-萘甲酰氨基)苄基]_6_(1-吡咯烷基)_5_嘧啶基]乙 酸；131) [2-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _4_甲基_6_ (1_吡咯烷基)_5_嘧 啶基]乙酸；132) {4-( 二甲基氨基)-6-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶-5-基}乙 酸；133)[2-{4-[(3，4_ 二氯苯甲酰基)氨基]苄基}_4_( 二甲基氨基)_6_甲基嘧 啶-5-基]乙酸；134) [4- ( 二甲基氨基)-6-甲基_2_ (4_ {[ (2E) _3_苯丙_2_烯酰基]氨基}苄基) 嘧啶-5-基]乙酸；135){4_( 二甲基氨基)-6_(甲氧基甲基)_2-[4_(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸；136) [4- ( 二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)_2_ (4_ {[4_ (三氟甲基)苯甲酰基]氨 基}苄基)_嘧啶-5-基]乙酸；
137) {4-( 二甲基氨基)-6-乙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶-5-基}乙 酸；138) [4- ( 二甲基氨基)-6-乙基_2_ (4_ {[4_ (三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基) 嘧啶-5-基]乙酸；139) {4_( 二甲基氨基)-6_异丙基-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基} 乙酸；140) [4-( 二甲基氨基)-6-异丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄 基)嘧啶-5-基]乙酸；141)[2-(4_{[(苄氧基)羰基]氨基}苄基)-4_( 二甲基氨基)嘧啶_5_基]乙 酸；142){4_( 二甲基氨基)-2-[4-({[(4_氟苄基)氧基]羰基}氨基)苄基]-嘧 啶-5-基}乙酸； 143) [2- (4- {[(苄氧基)羰基]氨基}苄基)~4~氯_6_ (二甲基氨基)嘧啶_5_基] 乙酸；144) {4- ( 二甲基氨基)_2_ [4_ ({[ (4_硝基苄基)氧基]羰基}氨基)苄基]_嘧 啶-5-基}乙酸；145) {4,6- 二氯_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；146) N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲 基}苯基)-2_萘甲酰胺；以及147) N-(4-{[4-氯-6-( 二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基]甲 基}苯基)-2_萘甲酰胺。以及它们的互变异构和立体异构形式及其盐。式⑴的嘧啶衍生物显示出优良的CRTH2拮抗剂活性。因此，它们尤其适于预防 和治疗与CRTH2活性相关联的疾病。更特别地，式(I)的嘧啶衍生物有效治疗或避免变应性病症，如哮喘、过敏性鼻 炎、特应性皮炎和过敏性结膜炎。式(I)化合物还有效治疗或预防如Churg-Strauss综合征、窦炎、嗜碱细胞性白血 症、慢性荨麻疹以及嗜碱性白细胞增多等疾病，因为此类疾病亦与CRTH2活性有关。进一步地，本发明提供一种医药品，它包括上述的化合物以及任选药学上可接受 的赋形剂。烷基本身以及在烷氧基、烷酰基、烷氨基甲酰基、烷硫基、烷氨基、烷氨基羰基、烷 氨基磺酰基、烷磺酰氨基、烷氧羰基、烷氧羰基_氨基以及烷酰基氨基中的“烷”和“烷基”代 表一个直的或支的烷根，通常具有1-6个，优选1-4个并且特别优选1-3个碳原子，代表说 明性和优选的甲基、乙基、正_丙基、异丙基、叔_ 丁基、正_戊基和正_己基。烷氧基说明性及优选性地代表甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、叔_ 丁氧 基、正-戊氧基和正-己氧基。烷酰基说明性及优选性地代表乙酰基和丙酰基。烷基氨基代表具有一或两个(独立选择)烷基取代基的烷基氨基，说明性和优选 代表甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、叔-丁氨基、正-戊氨基、正-己基-氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异 丙基-N-正-丙基-氨基、N-叔-丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正己 基-N-甲基氨基。烷氨基羰基或烷氨基甲酰基代表一个具有一或两(独立选取)个烷基取代基的烷 氨基羰基根，说明性地和优选代表甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正-丙基氨基羰基、异丙 基氨基_羰基、叔_ 丁基氨基羰基、正_戊基氨基羰基、正_己基氨基羰基、N，N- 二甲基-氨 基羰基、N, N- 二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、 N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰 基以及N-正己基-N-甲基氨基羰基。烷氨基磺酰基代表一个具有一或两个(独立选取)烷基取代基的烷氨基磺酰基， 说明性和优选代表甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正-丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、 叔_ 丁氨基_磺酰基、正_戊基氨基磺酰基、正_己基-氨基磺酰基、N，N- 二甲基氨基磺酰 基、N，N- 二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正-丙基氨基磺酰 基、N-异丙基-N-正-丙基氨基磺酰基、N-叔-丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正 戊基_氨基磺酰基和N-正-己基-N-甲基氨基磺酰基。烷基磺酰氨基说明性地并优选代表甲基磺酰氨基、乙基_磺酰氨基、正-丙基磺酰 氨基、异丙基磺酰氨基、叔-丁基-磺酰氨基、正_戊基磺酰氨基及正_己基磺酰氨基。烷氧基羰基说明性地及优选地代表甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、异丙氧羰 基、叔_ 丁氧羰基、正_戊氧羰基及正_己氧羰基。烷氧羰基氨基说明性地并优选代表甲氧 基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正_丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔_ 丁氧基羰基氨 基、正-戊氧基羰基氨基及正_己氧基羰基氨基。烷酰氨基说明性及优选性地代表乙酰氨基和乙基羰基氨基。环烷基本身及在环烷氨基和在环烷羰基中的环烷基代表一个具有一般为3-8个 并优选为5-7个碳原子的环烷基团，说明及优选代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环 庚基。环烷基氨基代表一个具有一或多个(独立选取的)环烷基取代基的环烷基氨基， 说明性及优选性地代表环丙基氨基、环_ 丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基。环烷基羰基说明性和优选性地代表环丙基羰基、环丁基_羰基、环戊基羰基、环己 基羰基和环庚基羰基。芳基本身及在芳基氨基以及在芳基羰基中的芳基代表一个具有一般为6-14个碳 原子的单-三环的芳基碳环基，说明及优选代表苯基、萘基和菲基。芳基氨基代表一个具有一或二个(独立选取的)芳基取代基的芳基氨基，说明及 优选代表苯氨基、联萃氨基和萘氨基。芳基羰基说明性及优选性地代表苯基羰基和萘基羰基。杂芳基本身及在杂芳氨基和杂芳羰基中的杂芳基代表一个具有通常为5-10并优 选为5或6环原子以及最多为5个，优选为4个选自S，0和N组成的基团中的杂原子的单 或双环基，说明及优选代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶 基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
杂芳基氨基代表一个杂芳基氨基，具有一或二个(独立选取的)杂芳基取代基，说 明及优选代表噻吩氨基、呋喃氨基、吡咯基氨基、噻唑基氨基、噁唑基氨基、咪唑基氨基、吡 啶基氨基、嘧啶基氨基、哒嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并苯硫 基氨基、喹啉基氨基、异喹啉基氨基。杂芳基羰基说明性及优选性地代表噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基 羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基 羰基、苯并呋喃基-羰基、苯并苯硫基-羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基。杂环基本身及在杂环羰基中的杂环基代表一个单或多环，优选单或双环，非芳香 的杂环基，具有通常4-10并优选5-8个环原子以及最多3个优选最多2个选自N、0、S、SO 和SO2的杂原子和/或杂基团。杂环残基可被饱和或部分饱和。优选给出5-8员单环饱 和的杂环基，具有最多2个选自由0、N和S组成的基团的杂原子，如说明和优选的四氢呋 喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、全氢化氮杂罩基。杂环羰基说明性和优选性地代表四氢呋喃-2-羰基、吡咯烷-2-羰 基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶基羰基、吗啉羰基、全氢化氮杂箪羰基 (perhydroazepinecarbonyl)。本发明的实施方案本发明的式(I)化合物可以但并不限于由合并几种已知方法制备。在一些实施方 案中，作为起始原料或中间体使用的化合物的一个或多个取代基，如氨基、羰基和羟基，被 本领域内一般技术人员已知的保护基有效保护。保护基的实例在“Protective Groups in OrganicSynthesis(3rd Edition)" by Greene and Wuts,John Wiley and Sons,NewYork 1999”中有描述。本发明的式(I)化合物可以，但不限于，经由下列方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、 [F]、[G]、[H]、[I]或[J]制备。[方法A]
U
ν或娜
H
I其中η和Y为如上所定义)可以，例如，通过下列过程以两步制备。
在步骤A-I中，式(IV)化合物(其中Rla、R3、R4和R5与上述定义一致并且Z1* CV6烷基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4- 二甲氧基苄基)可通过式(II)(其中R3、R4、R5和Z1 与上述定义一致)与式(III)化合物(其中Rla与上述定义一致并且L1代表一个离去基团 包括，例如，卤素如氯、溴和碘原子，唑类(azole)如咪唑和三唑以及羟基)的反应制备。该反应可以在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和1， 2-二氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳 香烃如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙 酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；亚砜类如二 甲亚砜(DMSO)等。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C -180°c，并且优选为约20°C -100°c。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。该反应在碱存在下有利进行，包括，例如，碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺和N，N- 二 异丙基乙基胺、二甲萃胺、二乙基苯胺及其它碱。在式(III)化合物中(其中Rla为 其中的η和Y与上述定义一致)当Ll代表羟基的情况下，式(IV)化合物(其中 R3> R4> R5和Z1均与上述定义一致并且Rla为 其中的η和Y与上述定义一致)可通过式(II)化合物(其中R3、R4、R5和Z1与上 述定义一致)与式(III)化合物使用一种偶合试剂包括，例如，碳二亚胺类如N，N-二环己 基碳二亚胺和1-(3_ 二甲基氨丙基)-3-乙碳二亚胺、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯 烷-膦六氟磷酸酯(PyBOP)、二苯基磷酰叠氮化物的反应制备。N-羟基丁二酰亚胺、1-羟基 苯并三唑单水合物(HOBt)等均可作为反应的加速剂。该反应可以在一种溶剂中溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、 氯仿及1，2_ 二氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧 基乙烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)； 亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；以及其它的溶剂。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混 合使用.反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C -180°c，并且优选为约20°C -100°c。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选1-12小时。在步骤A-2中，式(I-a)化合物(其中Rla、R3、R4和R5与上述定义一致)可通过去 除式(IV)化合物(其中Rla、R3、R4、R5及Z1与上述定义一致)的保护基团Z1制备。保护基团Z1的去除，可通过使用一种碱，包括，例如，氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化 钾，或者一种酸包括，例如，HCl、HBr、三氟醋酸和BBr3进行。当Z为苄基、4-甲氧基苄基或 3,4- 二甲氧基苄基时，还可以通过使用催化剂包括，例如，钯碳和氢氧化钯氢化进行脱保 护。当Z1为4-甲氧基苄基或3，4_ 二甲氧基苄基时还可通过使用一种试剂如四硝酸铈铵 (CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)进行脱保护。该反应可以在溶剂中进行，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿及1，2_ 二氯乙 烷；醚类如乙醚、异丙醚、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳香 烃如苯、甲苯和二甲苯；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC) ；1，3-二甲基-3， 4，5，6_四氢-2(1H)_嘧啶酮(DMPU) ；1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI) ；N-甲基吡咯烷酮 (NMP)；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔-丁醇、水以及 其它。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C _180°C，并且优选为约20°C -100°C。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。式(III)化合物可商业荻取或者可通过常规方法合成。[方法B] 式(I-b)化合物(其中R3、R4和R5如上述定义一致并且Z2为 其中，η及Y如上述定义)可以，例如通过下列过程以两步制备。在步骤B-I中，式(VI)化合物(其中妒、炉、1 5、21及22如上述定义一致)可通过 式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1与上述定义一致)与式(V)化合物(其中Z2与上述定 义一致)使用一种还原试剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应制备。该反应可以在路易斯酸或质子酸，如乙酸或氢氯酸，或者脱氢剂如分子筛存在下 有利进行。该反应可在溶剂中进行，包括，例如，卤代烃如1，2-二氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯 以及其它。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C -180°c，并且优选为约20°C -100°c。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤B-2中，式(I-b)化合物(其中妒、炉、1 5及22与上述定义一致)可通过与 步骤A-2中制备式(I-a)化合物的类似方式去除式(IV)化合物(其中R3、R3、R4、R5、Z及Z2 与上述定义一致)的保护基团Z1来制备。[方法C] 式(Ι-c)化合物(其中n、R3、R4、R5及Y与上述定义一致)可，例如，通过下列过程 以两步制备。在步骤C-I中，式(VIII)化合物(其中11、妒、1 4、1 5、￥及21与上述定义一致)可 通过式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1与上述定义一致)与式(VII)化合物(其中η和 Y与上述定义一致)反应制得。该反应可以在溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿及1， 2-二氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙 烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈；酰胺类如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二 甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；亚砜 类如二甲亚砜(DMSO)以及其它溶剂中进行。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合 使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C -180°c，并且优选为约20°C -100°c。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤C-2中，式(Ι-c)化合物(其中n、R3、R4、R5及Y与上述定义一致)可通过 与步骤A-2中制备式(I-a)化合物的类似方式去除式(VIII)化合物(其中n，R3、R4、R5、Y 及Z1与上述定义一致)的保护基因Z来制备。式(VII)化合物可商业获取或可通过常规方法合成。[方法D] 式(I-d)化合物(其中n，R3、R4、R5及Y与上述定义一致)可，例如，通过下列过程 以两步制备。在步骤D-I中，式⑴化合物(其中！！，铲^彳及？工与上述定义一致)可通过 式(II)化合物(其中R3、R4> R5及Z1与上述定义一致)与式(IX)化合物(其中η和Y与 上述定义一致，并且L2代表一个离去基团包括，例如，卤原子如氯和溴)反应制得。该反应可以在溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿及1，2_ 二氯乙烷；醚类如 乙醚、异丙醚、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳香烃如苯、甲苯 和二甲苯；腈类如乙腈；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和 N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；亚砜类如二甲亚砜(DMSO) 以及其它溶剂中进行。任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C _180°C，并且优选为约20°C -100°C。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤D-2中，式(I-d)化合物(其中n、R3、R4、R5、及Y与上述定义一致)可通过 与步骤A-2中制备式(I-a)化合物的类似方式去除式(VIII)化合物(其中n，R3、R4、R5、Y 及Z1与上述定义一致)的保护基团Z1来制备。式(IX)化合物为商业获取或者可通过常规 方式合成。[方法E] 式(I-e)化合物(其中n，R3、R4、R5及Y与上述定义一致并且Q1代表-ΝΗ-、-Ν-(ν6 烷基或-0-)可，例如，通过下列过程以两步制备。在步骤E-I中，式(XII)化合物(其中n、Q1, R3、R4、R5、Y禾Π Z1与上述定义一致) 可经由式(II)化合物(其中R3、R4> R5及Z1与上述定义一致)与式(XI)化合物(其中η、
与上述定义一致)并且包括，例如，芳基甲酰衍生物如苯甲酰氯；卤碳酰衍生物如光 气、双光气及三光气；羰基重氮衍生物如1，1_羰基二咪唑(⑶I)以及1，1’ _羰基二(1，2， 4-三唑)(OTT)等试剂反应制得。
该反应可以在溶剂，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿及1，2_ 二氯乙烷；醚类 如乙醚、异丙醚、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳香烃如苯、甲 萃和二甲苯；腈类如乙腈；酰胺类如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMAC) 和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；以及其它溶剂中进行。 任选地，两种或多种上述所列的溶剂可以混合使用。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约在 O0C -180°c，并且优选为约20°C -100°c。反应可以进行，通常为，30分钟至24小时并优选 1-12小时。该反应可在，包括例如，有机胺如吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯 胺、二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶及其它碱存在下有利进行。在步骤E-2-中，式(I-e)化合物(其中n、Q” R3、R4、R5及Y与上述定义一致)可 通过与步骤Α-2中制备式(I-a)化合物的类似方式去除式(XII)化合物(其中!!,QpR3、! 4、 R5、Y及Z1与上述定义一致)的保护基团Z1来制备。式(XI)化合物为商业获取或者可通过常规方式合成。[方法F] 式(I-f)化合物(其中R1及R5与上述定义一致并且R3a除了卤素外具有与R3 — 样如上定义意义)，可通过下列过程制备。在步骤F-I中，式(XIII)化合物(其中R1、R5和Z1与上述定义一致)可经由式 (II-a)化合物(其中R5及Z1与上述定义一致)以在步骤A-1，B-1，C-1，D-1及E-I中所描 述的类似方法制备。在步骤F-2中，式(XV)化合物(其中RSR3a, RlPZ1与前面定义一致)可通过式 (XIII)化合物(其中R1、! 5及Z1与前面定义一致)与式(XIV)化合物(其中R3a与前面定 义一致)的反应制备。该反应可在无溶剂或在溶剂中进行，所述溶剂包括，例如，醚类如乙醚、异丙醚、 二氧六环和四氢呋喃(THF)和1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈；亚胺类如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，N，N- 二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基-吡咯烷酮 (NMP)；脲类如1，3_二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；以及其它溶剂。 优选地，选自上面所列溶剂中的两种或多种溶液可以混合使用。反应温度可以任选设定，取决于所反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约 为0°C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优 选1-12小时。该反应可在一种碱的存在下有利进行，例如，有机胺如吡啶，三乙胺、N, N- 二异丙
基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺及其它。在步骤F-3中，式(1-f)化合物(其中R^R3IPR5如前面定义一致)可通过以步 骤A-2中式⑴化合物制备的类似方法去除式(XV)化合物(其中R1H5和Z1如前面定 义一致)的保护基Z1来制备。式(XIV)化合物可商业获取或者可以通过常规方法合成。[方法G] 式(I-g)化合物(其中R^R3a和R5与上述定义一致并且R4a具有如上所定义的R4 同样的意义除了卤素)，可以通过下列过程制备。在步骤G-I中，式(XVII)化合物(其中R1、R3a、R4a、R5和Z1与上述定义一致)可 通过式(XV)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1与上述定义一致)与式(XVI)化合物(其中R4a 与上述定义一致)以在步骤F-2中所描述的制备式(XV)化合物的类似方法制备。在步骤G-2中，式(I-g)化合物(其中R1、R3a、R4a和R5与前述定义一致)可通过 在步骤A-2中制备式⑴化合物的类似方法去除式(XVII)化合物(其中R1、!^、!^、! 5和 Z1如前述定义一致)制备。式(XVI)化合物可商业获取或可以通过常规方法合成。[方法H] 式(I-h)化合物(其中R^R3a和R5与上述定义一致)，可通过下列过程制备。在步骤H-I中，式(XVIII)化合物(其中R1、^、! 5和Z1如上述定义一致)可通过 采用催化剂，包括，例如，钯碳和钼碳，在碱如醋酸钾的存在下进行氢化还原式(XV)化合物 (其中R1、R3a、R5和Z1如上述定义一致)制备。该反应可在溶剂中，包括，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环和四氢呋喃(THF) 和1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和 叔_ 丁醇、水和其它溶剂中进行。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤H-2中，式(I-h)化合物(其中#、1^和R5与上述定义一致)可通过以步 骤A-2中制备式(I)化合物的类似方法去除式(XVIII)化合物(其中RkR3^R5和Z1如前 面定义一致)的保护基Z1来制备。[方法I] 其中的η和Y如上述定义一致并且Z3代表氢或C^5烷基)可通过下列程序制备。在步骤I-I中，式(XX)化合物(其中R3, R\ R5, Z1和Z3如上述定义一致)可通过
式(II)化合物(其中R3、R4、R5和Z1如上述定义一致)与式(XIX)化合物(其中Z3与上述
定义一致)以在步骤B-I中制备式(VI)化合物的类似方法制备。
在步骤1-2中，式(XXII)化合物(其中R^R4A5J1和Z3如上述定义一致并且Rla 代表 其中的η和Y如上述定义一致)可通过式(XX)化合物(其中R^R4J5J1和Z3如 上述定义一致)与式(XXI)化合物(其中Rla和L1与上述定义一致)以在步骤A-I中制备 式(IV)化合物的类似方法制备。在步骤1-3中，式(I-i)化合物(其中Rla、R3、R4、R5和Z3如上述定义一致)可通 过步骤A-2中制备式(I)化合物的相同方法去除式(XXII)化合物(其中！？^！^！^！^？工 和Z3与前面定义一致)的保护基Z1来制备。式(XIX)和(XXI)化合物可商业获取或可通过常规方法合成。制备式(II-a)、(II_b)、(II_c)及(II_d)的起始化合物 式(ΙΙ-b)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1如前所定义)可以，例如通过下列过程制备。在步骤i-Ι中，式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1如上述定义一致)可通过式 (XXIII)化合物(其中R5和Z1如上述定义一致)与式(XIV)化合物(其中R3a与上述定义 一致)以在步骤F-2中所描述的制备式(XV)化合物的类似方法制备。在步骤i-2中，式(XXV)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1与上述定义一致)可通过 式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1与上述定义一致)与式(XVI)化合物(其中R4a与上 述定义一致)以在步骤G-I中所描述的制备式(XVII)化合物的类似方法制备。在步骤i-3中，式(ΙΙ-b)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1如上述定义一致)可通过 采用试剂包括，例如，金属如锌和铁在酸，包括，例如，氢氯酸和乙酸，或氯化亚锡的存在下 还原式(XXV)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1与上述定义一致)的硝基制备，或者通过采用 催化剂，包括，例如，钯碳和钼碳进行氢化制得。该反应可以在溶剂中，包括，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环和四氢呋喃(THF)和1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙 醇和叔_ 丁醇、水和其它溶剂中进行。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤i-4中，式(ΙΙ-a)化合物(其中R5和Z与前面定义一致)可通过以步骤 i_3中所描述的制备式(ΙΙ-b)的类似方法还原式(XXIII)化合物(其中R5和Z，与前面定 义一致)中的硝基制备。在步骤i-5中，式(ΙΙ-c)化合物(其中R3a、R5*Z1与前面定义一致)可通过以步 骤i_3中所描述的制备式(ΙΙ-b)的类似方法还原式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1与 前面定义一致)中的硝基制备。在步骤i_6中，式(ΙΙ-d)化合物(其中R3a、R5和Z1与上述定义一致)可通过采 用催化剂，包括，例如，钯碳和钼碳，在碱，如醋酸钾的存在下氢化还原式(XXIV)化合物(其 中R3a、R5和Z1与上述定义一致)中的硝基和氯基制备。该反应可以在溶剂中，包括，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环和四氢呋喃 (THF)和1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙 醇和叔_ 丁醇、水和其它溶剂中进行。反应温度可任意设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C _180°C并且优选为约20°C -100°C。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。制备式(XXIII)化合物 式(XXIII)化合物(其中R5和Z1如上述定义一致)可以，例如，通过下列过程制备。在步骤ii-Ι中，式(XXVIII)化合物(其中R5和Z1与上述定义一致)可通过式 (XXVI)化合物(其中R5与上述定义一致)与式(XXVII)化合物(其中Z1与上述定义一致 并且Z3Scv6烷基)的反应制备。该反应可在碱，如甲氧基钠存在下有利进行。该反应可在溶剂，包括，例如，醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔_ 丁醇存在 下有利进行。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。
在步骤ii-2中，式(XXIII)化合物(其中R5和Z1与上述定义一致)可以，例如， 通过式(XXVIII)化合物(其中R5和Z1，与上述定义一致)与适合的卤化试剂，包括，例如， P0C13、PC15等进行反应制备。该反应可以在没有溶剂或在溶剂，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2_ 二 氯乙烷；芳烃如苯、甲苯和二甲苯等中进行。任选地，选自上述所列中的两种或多种溶剂可 以混合使用。该反应可在碱，包括，例如，吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、 二乙基苯胺等存在下有利进行。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。式(XXVI)和(XXVII)化合物可商业获取或可通过常规方法合成。式(ΙΙ-e)化合物的制备 式(ΙΙ-e)化合物(其中R3a、R5和Z1与上述定义一致并且R4b为h烷基，任选被 单_、双_或三-卤素取代)可，例如，通过下列过程制备。在步骤iii-Ι中，式(XXX)化合物(其中R4b、R5和Z1与上述定义一致)可通过式 (XXVI)化合物(其中R5与上述定义一致)与式(XXIX)化合物(其中R4b、Z1和Z3与上述 定义一致)以步骤ii-Ι中所描述的制备式(XXVIII)化合物的类似方法反应制备。在步骤iii-2中，式(XXXI)化合物(其中!^、妒和？工与上述定义一致)可通过式 (XXX)化合物(其中R4b、R5和Z1与上述定义一致)与合适的卤代试剂通过和在步骤ii-2 中所描述的制备式(XXIII)化合物的类似方法反应制备。在步骤iii-3中，式(XXXII)化合物(其中R3a、R4b、R5和Z1与上述定义一致)可 通过式(XXXI)化合物(其中R4b、R和Z与上述定义一致)与式(XIV)化合物(其中R3a与 上述定义一致)以在步骤F-2中所描述的制备式(XV)化合物的类似方法进行反应制备。在步骤iii-4中，式(ΙΙ-e)化合物(其中R3a、R4b、R5和Z1与上述定义一致)可通过以在步骤i_3中所描述的制备式(ΙΙ-b)化合物的方法还原式(XXXII)(其中R3a、R4b、R5 和2工与上述所描述的一致)中的硝基制备。式(XXIX)化合物为商业获取或可通过常规方法合成。[方法J] 式(I-j-2)、(I-j-3)和(I-j-4)化合物可通过下列过程制备。在步骤J-I中，式(Ij-2)化合物(其中R1、! 2、R3、R4和R5与上述定义一致)可通 过式(Ij-I)化合物(其中R，、R2> R3> R4和R5与上述定义一致)与氨水反应制备。可以采用试剂，包括，例如，芳香甲酯衍生物如苯基氯甲酯；卤代试剂如SOCl2* POCl3;羰基二唑衍生物如1，1_羰基二咪唑(CDI)以及1，1，_羰基二 (1，2，4_三唑)(CDT) 等，以活化式(Ij-I)化合物的羧基基团而进行该反应。可以在，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚类如乙醚、异丙 醚、二氧六环和四氢呋喃(THF)及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙 腈；亚胺类如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N, N- 二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮 (NMP)；脲类如1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)以及其它溶剂中进行该反应。优选地，选自 上列两种或多种溶剂可以混合使用。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤J-2中，式(Ij-3)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R与上述定义一致)可通 过式(I-j-2)化合物(其中1 ’、妒、1 3、1 4和1 5与上述定义一致)采且一种试剂，包括，例如，
三氟醋酐进行反应制备。该反应可在无溶剂下或在溶剂中包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2_ 二 氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃(THF)以及1，2_ 二甲氧基乙烷；芳烃如 苯、甲苯和二甲苯等溶剂中进行。
任选地，选自上列的两种或多种溶剂可以混合使用。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C _180°C并且优选为约20°C -100°C。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。在步骤J-3中，式(Ij-4)化合物(其中R，、R2、R3、R4和R5与上述定义一致)可通 过式(Ij"3)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R5与上述定义一致)与一种试剂包括，例如，叠 氮化钠进行反应制备。该反应可在催化剂，包括，例如，二溴化锌以及其它等存在下有利进行。该反应可在溶剂中，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2_ 二氯乙烷；醚类 如乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃(THF)以及1，2_二甲氧基乙烷；芳烃如苯、甲苯和二甲 苯；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔-丁醇、水等溶剂中进行。任选地，选自上列的 两种或多种溶剂可以混合使用。反应温度可任选设定，取决于被反应的化合物。反应温度通常，但并不限于，约为 O0C -180°c并且优选为约20°C -100°c。该反应可以进行，通常为30分钟至24小时并优选 1-12小时。式(Ι-j-l)化合物可通过上述所描述的方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H] 或[I]合成。式(I)所示的典型的盐包括本发明化合物与无机或有机酸，或者有机或无机碱反 应所形成的盐。这些盐分别为已知的酸加成和碱加成盐。形成酸加成盐的酸包括无机酸如，并不局限于，硫酸、磷酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘 酸等，以及有机酸如，并不局限于，对_甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、对_溴苯磺酸、碳酸、丁二 酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。碱加成盐包括那些从无机碱，如，并不局限于，氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金 属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等所衍生的盐。无机碱的实例包括，氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。本发明的化合物或其盐，取决于它的取代基，可被修饰以形成较低烷基酯或已知 的其它酯；并且/或水合物或其它溶剂化物。那些酯、水合物以及溶剂化物均包括在本发明 的范围内。本发明的化合物还可用于形成包括酯类的前药。这些可以作为包含羧基化合物前 药的酯类的实例可在由E.B.Roche，Pergamon Press, New York (1987)所著的“在药物设计 中白勺生物反转载体理论及应用，，(Bioreversible Carriers in Drug Design :Theory and Application" ， edited by E. B. Roche, Pergamon Press, New York(1987))中H 14—21 M 中的找到。代表性的羧基保护基团为C1-C8烷基(如，甲基、乙基或第三丁基等)；商烷基； 烯基；环烷基烷基和取代的衍生物，如环己基甲基、环戊基甲基及类似物；芳烷基，例如，苯 乙基或苄基及其取代衍生物，如烷氧基苯甲基等；5-吲哚基等；二烷基氨烷基(如二甲基 氨基乙基等)；烷酰基氧基烷基基团，如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁 酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1_(丙酰氧基)-1_乙基、1_(新戊酰氧基)-1_乙基、1-甲 基-ι-(丙酰氧基)-ι-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；环烷酰基氧基烷基基团， 如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；芳酰基氧基烷基，如苯甲酰氧基甲基、萃甲酰基氧基乙基等；芳烷基羰基氧基烷基，如 苯甲基羰基氧基甲基、2-苯甲基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，如甲氧基羰基甲基、环 己基氧基羰基甲基、ι-甲氧基羰基-ι-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，如甲氧羰基氧基甲 基、叔-丁氧羰基氧基甲基、ι-乙氧基羰基氧基-ι-乙基、ι-环己基氧基羰基氧基-ι-乙 基等；烷氧基羰基_氨基烷基，如叔_ 丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨烷基，如甲 氨基羰基氨甲基等；烷酰基氨基烷基，如乙酰基氨基甲基等；杂环羰基氧基烷基，如4-甲基 哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲 基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)烷基，如(5-叔-丁基-2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基) 烷基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。本发明的化合物可以以口服剂型给药，如，非局限于，普通和肠衣片、胶囊、丸剂、 散剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、固体和液体气雾剂及乳剂。它们还可以以 非肠道剂型给药，如，非局限于，静脉内、腹膜内、皮下、肌内等对于药学领域内一般技术人 员所熟知的剂型。本发明的化合物可以通过局部使用适合的鼻内载体以鼻内剂型给药，或 者使用领域内一般技术人员熟知的透皮传输系统通过透皮途径给药本发明化合物的剂量方案由本领域普通技术人员选择，考虑到多种因素，包括但 不限于，年龄、体重、性别以及接受者的医疗条件、被治疗病症的严重性、给药途径、接受者 的代谢水平和排泄功能、所采用的剂型、所采用的特定的化合物及其盐。本发明的化合物优选在给药前用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制。赋形剂 为惰性的物质例如但不限于，载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、加溶剂、混悬剂、粘合 剂、片剂崩解剂以及封包材料。然而本发明的另一个实施方案为包含本发明化合物以及一个或多个药学上可接 受的、与制剂中的其它成分兼容并且对受试者无害的赋形剂。本发明的药物剂型通过将有 效量的本发明化合物与一或多个药学上可接受的赋形剂合并而制备。在制备本发明组合物 时，活性成分可以与稀释剂混合或包入载体中，其可以以胶囊、药囊、纸或其它容器形态。该 载体可以作为稀释剂，其可以为固体、半固体、或作为媒介的液体物质、或可为片剂、丸剂、 散齐 、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、粮桨剂、气雾剂、软膏形式，其中含有例如，最多达 10%重量的活性化合物、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌分装粉末。对于口服给药，该活性成分可以与一种口服的、无毒的、药学上可接受的载体，例 如但不限于，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露糖醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、 甲基纤维素等；任选与崩解剂，例如但不限于，玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂膨润土、黄原 胶、海藻酸等；以及，任选地，与粘合剂，例如但不限于，明胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味 剂、天然及合成的树胶、阿拉伯胶、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯乙二醇、蜡等；以 及，任选地，润滑剂，例如但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸 钠、氯化钠、滑石粉等。在粉末剂中，所述载体可以为与均勻分布的活性成分混合的均勻分布的固体。活 性成分可以以适合的比率与具有粘合性质的载体混合并且被压缩为所需产品片剂的形状 与大小。粉末剂及片剂优选含有从约1-99%重量百分比的活性成分，该活性成分为本发明的新型组合物。适合的固体载体为羧甲基纤维素镁、低熔点石蜡以及椰子油。无菌液体制剂包括混悬剂、乳剂、糖浆剂及酏剂。该活性成分可被溶解或混悬在药 学可接受载体中，如无菌水、无菌有机溶剂或者无菌水和无菌有机溶剂二者的混合物。该活性成分还可溶解在一种适宜的有机溶剂中，例如，含水丙二醇中。其它组合物 可通过将均勻分布的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或者在一种适宜的油 中。该剂型可以为单位剂量形式，其为包含单位剂量的物理分散单位，适于在人或其 它哺乳动物中给药。单位剂型可为胶囊或片剂，或者为一定数量的胶囊或片剂。“单位剂量” 指预先确定的本发明活性组合物的量，经计算以产生所需的治疗效果，与一或多个赋形剂 结合在一起。在单位剂量中活性成分的量可以根据所涉及的特定治疗从约0. 1毫克至1000 毫克或以上变化或调整。本发明化合物典型的口服剂量，当用于所指示的效应时，将会从约lmg/kg/天至 约10mg/kg/天变化。本发明的化合物可以以单日剂量给药，或者日总剂量可以以分剂量， 每日两次、三次或更多次给药。对于经由透皮剂型给药时，当然，为连续给药。
实施例将以实施例的形式对本发明进行描述，但他们应该决不被解释为对本发明边界及 范围的限制。在下列实施例中，所有的定量数据，如果无另外声明，都涉及重量百分比。质谱为使用电喷雾(ES)离子化技术(微质量平台LC)。熔点未校正过。液相色 谱-质谱(LC-MS)数据记录在微质量平台LC上，该平台配有Shimadzu Phenomenex ODS柱 (4. 6mmX 30mm)，用乙腈-水(9 1至1 9)以lml/min流速洗脱。TLC是在预制硅胶板 (Merck硅胶60F-254)上进行。硅胶(WAKO-gel C-200 (75-150pm))为所有柱色谱分离所使 用。所有的化学品为试剂纯并且是购自Sigma-Aldrich、Wako纯化学工业有限公司、Great Britain、东京kasei kogyo有限公司、Nacalai tesque公司、Watanabe化学工业有限公司、 Maybridge pic、Lancaster合成有限公司、Merck KgaA、德国Kanto化学有限公司。1H NMR i普采用 Bruker DRX-300 (300MHz for 1H)光谱仪或 Brucker 500 UltraShieled(500MHz for 1H)记录。化学位移以每百万(ppm)单位报告，在Oppm以四甲 基硅烷(TMS)作为内标。偶合常数(J)以赫兹给出并且缩写s、d、t、q、m及br分别指单峰、 双重峰、三重峰、四重峰、多重峰及宽峰。质量测定由MAT95 (Firmigan MAT)执行。所有的起始原料为商业获取或者可使用参考文献中的制备方法制备。本发明化合物的作用通过下列分析和药理试验检验。实施例1[制备人CRTH2-转染LL2细胞系]人CRTH2cDNA是用基因特异性引物从人嗜酸性细胞的cDNA中扩增的，含有克隆 进入PEAK载体(Edge Bio Systems)的限制性位点。人CRTH2 cDNA被克隆至哺乳动物表 达载体pEAK中。该表达质粒(40 μ g)通过使用电穿孔仪(Gene Pulser II，BioRad)在 250ν/1，000μΡ以IX IO7细胞/500 μ 1的细胞密度被转染至Li. 2细胞内。转染一天后，将 嘌呤霉素(lug/ml，Sigma)加入细胞培养板中。转染两周后，挑出生长的细胞进行进一步的生长。[测量在人CRTH2-转染的LL2细胞系中Ca2+的转移](分析1)Ca2+荷载缓冲液通过将5μ 1的氟_3AM(2mM在DMSO中，终luM，分子探针)与10 μ 1 多聚醇F-127(分子探针)混合并将所得混合物稀释在IOml Ca2+分析缓冲液(20mM HEPES pH 7. 6,0. 1 % BSA, ImM丙磺舒，Hanks溶液)。在实施例1中制备的CRTH2转染的细胞用 PBS洗涤，以IXlO7细胞/毫升重悬于Ca2+荷载缓冲液中，并且于室温下孵育60分钟。孵 育后，洗涤细胞并重悬于Ca2+分析缓冲液中，然后以2 X IO5细胞/孔分配在透明底的96-孔 板中(#3631，Costar)。细胞与多种浓度的被测化合物在室温下孵育5分钟。在FDSS6000， 一种 Ca2+-测量仪器(Hamamatsu Photonics，Hamamatsu，Japan)上测量发射的 480nm 的荧 光。该转染子表明PGD2-诱导的Ca2+转移以剂量依赖方式。[人CRTH2受体结合分析](分析2)CRTH2转染子用PBS洗涤一次并且重悬于结合缓冲液(50mMTris-HCl，pH7. 4,40mM MgCl2,0. 1% BSA,0. 1% NaN3)中。100 μ 1 的细胞悬浮液(2 X IO5 细胞)、[3H]-标记的 PGD2 以及多种浓度的被测化合物随后在96-孔U-底的聚丙烯板中混合并且于室温下孵育60 分钟以使结合发生。孵育后，细胞悬液被转移至一过滤板上(#MAFB，Millipore)并且以结 合缓冲液洗涤3次。将闪烁物加入过滤板中，并且留在过滤器上的放射活性以闪烁计数器 TopCount (Packard)测量。非-特异性结合通过孵育在1 μ m未标记的POT2存在下的细胞 悬液以及[3H]-标记的POT2来测量。嘌呤霉素抗性的Li. 2转染子与[3H]-标记的POT2高 亲和性(Kd = 6. 3nM)结合。[人嗜酸性细胞的迁移分析](分析3)通过将血放置在Mono-Poly Resolbing Medium(ICN Biomedicals, Co. Ltd)上并 且在室温下以400x g离心30分钟从健康供体的肝素化静脉血中分离出人多形核细胞。离 心后，通过采用抗-CD16-缀合的磁珠(Miltenyi Biotech GmbH)的CD 16-阴性选择将嗜 酸性粒细胞从较低层的多形核细胞中分离出。人嗜酸性粒细胞用PBS洗涤并且以6 X IO6细胞/ml重悬于趋化性缓冲液(20mM HEPES pH 7.6,0. 1% BSA, Hanks溶液)中。50微升细胞悬液(3X105细胞/孔)随后被 悬浮在96-孔趋化室(直径=5μπι, #106-5，Neuro Prob)中的靠上的室中并且将30 μ 1 的配基溶液(PGD2，InM，最终浓度)加入到较低的室中。细胞与多种浓度的待测化合物在 37°C预先孵育10分钟。随后使趋化在潮湿的培养箱中在37°C、5% CO2下发生2小时。通 过FACScan (Becton-Dickinson)计算细胞迁移至低室中的数量。[人CD4+T细胞的迁移分析](分析4)通过将血放置在Mono-Poly Resolbing Medium (ICN Biomedicals, Co. Ltd)上并 且在室温下以400x g离心30分钟从健康供体的肝素化静脉血中分离出人单形核细胞。离 心后，通过使用⑶4+T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec GmbH)将⑶4+ T淋巴细胞从单核 细胞中分离出来。用PBS洗涤人⑶4+T淋巴细胞并以6 X IO6细胞/毫升重悬于趋化缓冲液((20mM HEPES pH 7.6,0. 1% BSA, Hanks溶液)中。50微升的细胞悬液(3X IO5细胞/孔)随后 被分在96-孔趋化室(直径=3μπι, #106-3，Neuro Prob)中的靠上的室中并且将30 μ 1 的配基溶液(PGD2，10nM，最终浓度)加入到较低的室中。细胞与多种浓度的待测化合物在37°C预先孵育10分钟。随后使趋化在潮湿的培养箱中在37°C、5% CO2下发生4小时。通 过FACScan (Becton-Dickinson)计算细胞迁移至低室中的数量。在下列实施例与实施例表格中显示了分析1中的分析结果。与化合物相对应的数 据是通过固相合成得到，因此纯度水平为约40% -90%。由于实际原因，化合物被分组为如 下4类活性IC50 = A( <或=)IOnM < B( <或=)IOOnM < C( <或=)500nM < D本发明的化合物在上述所描述的分析2、3和4中表现出优秀的选择性及有效活性。在熔点中所使用的Z在下列章节中指分解。除非另有说明，所有的无机酸和碱均 为水溶液。洗脱浓度以％^八表示。制备化合物[4,6- 二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯将4-硝基苯基乙腈(81.07g，500mmol)悬浮在EtOH(300mL)中并加入二氧六环 (300mL)。当所有固体溶解后，鼓入干燥的氯化氢气体1小时，然后在室温下搅拌15小时。 随后加入乙醚并通过抽滤收集分离的固体，用乙醚洗涤。该中间体溶解在氨气饱和的乙醇 中然后所得溶液在室温下搅拌14小时。真空除去过量溶剂，得2-(4-硝基苄基)乙亚胺酰 胺(ethanimidamide)氢氯酸盐(73. 65g，68%收率)，为白色粉末。1，1，2-乙烷三羧酸三乙酯(3.51mL，15.30mmol)与2_(4_硝基苯基)乙亚胺酰 胺氢氯酸盐(46.95g，217. 72mmol)在无水MeOH(300mL)中的混合物在室温下加入甲醇钠 (3. 8. 82g，718. 49mmol)并且所得混悬液回流16小时。冷却至r. t.后，反应混合物冷冻至 0°C，用6N HCl酸化，抽滤收集所分离的固体并且用冷水洗涤。在高真空下于45°C干燥6小 时后得[4，6-二羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(56.488，81%收率)，为灰 白色粉末。在室温、氩气流下将N，N- 二甲基苯胺(8. 17mL，64. 44mmol)加入在POCl3(24mL) 中的[4，6-二羟基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4. 12g，12. 89mmol)混悬液 中，所得黑色混悬液回流加热16小时。冷却至室温后，蒸除过量的POCl3并将所得黑色混 悬物溶解在EtOAc中。该有机层然后依次用NaHCO3、水和饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干 燥，过滤并真空浓缩。所得粗品溶解于二氯甲烷中并经过一短硅胶柱以得到纯的[4，6_ 二 氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.98g，65%收率)的类白色粉末。[4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-(4-硝基苄基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯 在室温下用10% Pd/C(0. IOOg)处理在无水THF(20mL)中的[4-氯_6_( 二甲基 氨基)-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.00g，2.74mmOl)溶液，并且所得黑色混 悬液在氢气流下搅拌。13小时后，反应混合物在Celite上过滤。将滤液蒸发得粗品，为一 澄清油状物，该油状物经过一短柱子以在正-己烷中的40% EtOAc洗脱，得[2-(4_氨基节 基)-4_氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.876g，95%收率)，为一浅橙色油 状物并于室温下慢慢固化。实施例1-1{4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸 在室温下在无水DMF(ImL)中的[2_(4_氨基苄基)_4_氯_6_( 二甲基氨基)啼 啶-5-基]乙酸甲酯(0. 090g，0. 30mmol)和 PyBOP(0. 187g,0. 36mmol)的混合物中加入 2_萘甲酸(0. 062g，0. 36mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时并在该时间点加入水，于室温、在氩气流下向在无水DMF(5mL)中的[4，6_ 二氯_2_(4_硝基苄基)啼 唳-5-基]乙酸甲酯(0. 5g，1. 40mmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0. 054mL， 3. 09mmol)和二甲基胺氢氯酸盐(0. 126g，1. 54mmol)。所得溶液在85°C下搅拌16小时并在 该时间将反应混合物浓缩至干并且残留物在硅胶上层析，以在正_己烷中的50% EtOAc洗 脱，得[4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0. 505g，99%收 率)，为棕色油状物。[2-(4-氨基苄基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯
所得水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物依次用0. 5N HC1、饱和NaHCO3和饱和食盐水洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得{4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨 基)苄基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯，为一无色油状物。将所得的{4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基} 乙酸甲酯溶解在THF (ImL)中并用IN NaOH(0. 5mL)处理。所得两相混合物在室温下搅拌14 小时并在该时间点将其倾入水中。分离的水相用EtOAc洗涤然后用IN HCl酸化后用EtOAc 萃取。合并的有机萃取物用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗 品溶解在小体积的THF中并加入正-己烷。抽滤收集分离的固体，用正_己烷洗涤，并在真 空下干燥得{4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸 (0. 038g，40%产率)，为一白色粉末。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ :3· 05 (s，6Η)，3· 67 (s，2Η)，3· 93 (s，2Η)，7· 32 (d， J = 8Ηζ，2Η)，7· 59-7. 68(m，2H)，7· 75(d，J = 8Ηζ,2Η) ,8. 00-8. 10(m,4H) ,8. 57 (s, 1Η), 10. 40 (s，1Η)，12. 77 (bs, 1Η).分子量474·95质谱475熔点188Z°C活性等级A表1所显示的化合物为实施例1-2至1-68中，以类似于实施例1-1中的方法合成 的化合物。魁

实施例 #
1-5
1-6
1-8
实施例
1-21
1*22
1-23
1-24 [2-(4-氨基苄基)-4-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 [4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-(4_硝基苄基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯(3. 00g， 8. 22mmol)与醋酸钾(2. 42g，24. 7mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液用 10% Pd/C(l. OOg)处 理。所得黑色混悬液在氢气流下搅拌15小时然后在Celite上过滤。残留物用甲醇洗涤并 且滤液在分配于乙酸乙酯和水之前浓缩至干。分离的有机层随后用饱和NaHCO3和饱和食 盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品色谱纯化(硅胶，1 % MeOH在CHCl3 中)即得到[2-(4-氨基苄基)-4-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.40g，97%收 率)，为棕色油状物。
实施例2-1{4-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸 含有[2-(4_氨基苄基)-4_( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0. 090g， 0. 30mmol)及PyBOP (0. 187g，0. 36mmol)的无水DMF (ImL)溶液，于室温下用2-萘甲酸 (0. 062g,0. 36mmol)处理。所得反应混合物在用水稀释前搅拌3小时。所得猝灭过的反应 混合物用EtOAc萃取并且合成的有机萃取物依次用0. 5N HCl、饱和NaHCO3及饱和食盐水洗 涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得粗品{4- ( 二甲基氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基) 苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯。将所得的{4-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲 酯溶解在THF(6mL)中并用IN NaOH(3mL)处理。两相反应混合物在室温下搅拌14小时然 后加入乙醚。虹吸出有机层并且残留的水层用6N HCl中和。抽滤收集分离的固体，用异丙 基醚研制，过滤得到{4-( 二甲基氨基)-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸 (0. 047g，36%产率)。1H NMR(500MHz，DMS0-d6) δ 3. 04(s,6H) ,3. 65(s,2H) ,3. 93(s,2H) ,7. 32 (d, J = 9Hz，2H)，7. 60-7. 66(m，2H)，7. 73(d，J = 9Hz，2H)，7. 97 (s，1H)，8. 00-8. 09 (m，4H)， 10. 35 (s，1H)，12. 54 (s，1H).分子量440·51质谱441熔点210°C。活性等级A表2列出了在实施例2-2至2-36中以实施例2-1中所描述的类似方法合成的化 合物。
[2-(4-氨基苄基)-4，6-二氯嘧啶-5-基]乙酸甲酯在无水THF (50mL)中的[4，6_ 二氯_2_ (4_硝基苄基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯 (2. OOg, 5. 62mmol)溶液用Pd/C(10% Pd，0. 200g)处理并且所得黑色混悬液于室温下在氢 气流下搅拌。16小时后，所得反应混合物在Celite上过滤并且残留物用大量甲醇洗涤。滤 液真空浓缩得粗品，为一黑黄色油状物，该油状物层析(硅胶，40% EtOAc在正-己烷中)得 [2-(4-氨基苄基)-4，6- 二氯嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1. 32g，72%产率)，为一白色粉末。{4，6_ 二氯-2-[4-(2_萘甲酰基氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯 在无水THF(3mL)中的[2_ (4_氨基苄基)_4，6_ 二氯嘧啶_5_基]乙酸甲酯 (0. 073g，0. 23mmol)、2-萘酸(0. 048g,0. 028mmol)和 WSCI (0. 049g，0. 026mmol)的混合物 在室温下氩气流下搅拌10小时。投入EtOAc (SOmL)并且有机相依次用饱和NaHCO3、水和饱 和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品为浅橙色油状物与二异丙醚研 磨，抽滤收集所分离的固体得{4，6_ 二氯-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]嘧啶_5_基} 乙酸甲酯(0.09(^，78%产率)，为一白色粉末。实施例3-1{4-氯-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]-6-吡咯烷基嘧啶_5_基}乙酸 在无水DMF(2mL)中的{4，6_ 二氯_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶-5-基} 乙酸甲酯(O. 100g，0. 21mmol)、吡咯烷(0. 019mL，0. 23mmol)和N，N-二异丙基乙基胺 (0. 109mL,0. 62mmol)混合物在80°C下搅拌5小时。冷却至室温后，蒸除溶剂并将所得残 留物溶解在EtOAc中。该有机溶液依次用IN HCl、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。用制备TLC纯化后得{4-氯-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)苄基]-6-吡咯 烷-1-基嘧啶-5_基}乙酸甲酯(0. 10(^，95%产率)，得白色粉末。在THF (3mL)中的{4_氯_2-[4-(2_萘甲酰基氨基)苄基]_6_吡咯烷基嘧 啶-5_基}乙酸甲酯(0.085g，0. 17mmol)溶液用IN NaOH(1. 5mL)处理并且两相混合物 在室温下搅拌45小时。然后加入乙醚并且虹吸除去有机层。残余的水层冷却至0°C并用 6N HCl酸化。抽滤收集所分离的固体并用水洗涤。在高真空下于45°C下干燥5小时，得 {4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨)苄基]-6-吡咯-1-基嘧啶-5-基}乙酸(0.05(^，56%产率)， 为一类白色固体。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ 1. 86(bs,4H) ,3. 59(bs,4H) ,3. 78(s,2H) ,3. 88 (s, 2H)，7· 32 (d, J = 9Hz，2H)，7· 63 (m，2H)，7. 96-8. 13(m，4H)，8. 57 (s, 1H)，10. 39 (s，1H)， 12. 72 (s，1H).分子量500. 99
质谱501熔点196Z°C活性等级A表3—1显示出在实施例3-2至3-16中以类似于实施例3-1中所描述的方法所合 成的化合物。表3 实施例4-1{2- {4-[苯胺基羰基]氨基}苄基} -4-氯-6- [ [2-(环戊基氨基)_2_氧代乙基] (甲基)氨基]嘧啶-5-基]乙酸
HjC、
UyO
rjLBx>
a 在DMF(2mL)中的{2_ (4-氨基苯甲基)_4_氯_6-[ [2_ (环戊氨基)_2_氧代乙基] (甲基)氨基]嘧啶_5-基}乙酸甲酯(0.050g，0. llmmol)溶液用异氰酸苯酯(0. 022mL， 0. 20mmol)处理。在室温下搅拌18小时后，加入乙酸乙酯并且有机相用8% NaHCO3及饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品用二氯甲烷和二异丙醚研磨，得 {2_ {4-[苯胺基羰基]氨基}苄基} -4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨 基]嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.055g，87%产率)，为一白色粉末。将IN NaOH(l. 5mL)加入在THF (3mL)中的{2- {4-[(苯胺基羰基)氨基]节
实施例
結构
MW
精碟
MS
mp (0C)
活性等級基}-4_氯_6-[[2-(环戊基-氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶_5_基}乙酸甲 酯(0.047g，0.083mmol)溶液中，并且两相混合物在室温下搅拌18小时。加入乙醚并虹吸 除去有机层。残余的水层用6N HCl酸化，抽滤收集所分离的固体并用水和二异丙醚洗涤。 在高真空下干燥5小时，得{2-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苄基}-4-氯-6-[[2-(环戊基氨 基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(0.0268，56%产率)，为一白色 粉末。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 1· 26-1. 82 (m，8Η)，3· 08 (s，3Η)，3· 69 (s，2Η)，3· 81 (s， 2Η)，3. 98(s，2H)，4. 00-4. 18 (m, 1Η)，6. 95 (t, J = 7Hz, 1Η)，7. 20 (d, J = 9Ηζ，2Η)，7. 27 (t, J =8Ηζ，2Η)，7· 35 (d, J = 9Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 94 (d, J = 7Hz, 1Η)，8· 61 (d, J =5Ηζ，2Η)，12. 76 (bs, 1Η).分子量551.05质谱551熔点>153Z°C活性等级B表4中显示了在实施例4-2至4-4中以实施例4_1中所描述的类似方法合成的化 合物。
实施例5-1 {4-氯-2- {4-[(环己基甲基)氨基]苄基} -6- [ [2_ (环戊基氨基)_2_氧代乙基]
(甲基)氨基]嘧啶_5_基}乙酸 {2- (4-氨基苄基)-4-氯-6-[ [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基] 嘧啶 _5_基}乙酸甲酯(0. 150g，0. 336mmol)、环己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde) (0. 042g，0. 370mmol)、乙酸(0. 019mL，0. 336mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0. 107g, 0. 505mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后加入水并且该混合物用IN NaOH中和，随后用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取 物依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品以制备TLC 层析，得{4_氯-2- {4-[(环己基甲基)氨基]苄基} -6- [ [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基] (甲基)氨基]嘧啶_5-基}乙酸甲酯(0.092g，51%产率)，为一无定形固体。将{4-氯-2-{4_(环己基甲基)氨基}苄基}-6-[[2_(环戊基氨基)-2_氧代 乙基](甲基)氨基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(0.083g，0. 15mmol)的THF(5mL)溶液用IN NaOH(2. 5mL)处理，将所得混合物在室温下搅拌13小时。随后用6N HCl中和，猝灭的反应 混合物蒸发至干，将残余的残留物用EtOH溶解。过滤除去不溶有无机盐，滤液真空浓缩。 所得粗品用制备TLC纯化，用在CH2Cl2中的15% EtOH洗脱，得{4-氯_2_{4_(环己基甲 基)氨基}苄基} -6- [ [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸 (0. 023g, 28%产率)，为一澄清油状物。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ :0· 85-1. 32 (m，4Η)，1· 48-1. 95 (m，15Η)，2· 80-3. 05 (m， 7H)，3.73(s，2H)，3.89(s，2H)，4.01(s，2H)，6.51(d，J = 9Hz,2H) ,6. 69 (d, J = 7Hz，lH)， 7. 13 (d, J = 7Hz，2H)
分子量528.10质谱528活性等级D在表5中显示了在实施例5-2至5-5中以类似于实施例5-1中所描述的类似方法 合成的化合物。魁 实施例6-1{4-氯-2-{4-[(4_氯苯甲酰基)(甲基)氨基]苄基}_6_( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基}乙酸
的[2-(4-氨基苄基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0. 660g, 1. 97mmol) 溶液，然后搅拌3小时并浓缩至干。残余的残留物溶解在THF中并冷却至0°C，随后滴加硼烷 二甲基硫复合物直至急剧的冒泡停止。将混合物温和回流14小时然后冷却至0°C。加入甲 醇，该混合物在室温下搅拌1小时然后通过加入浓HCl至pH 5，再持续搅拌30分钟。真 空蒸除溶剂，残余的残留物用水和IN NaOH碱化，水层用乙醚萃取。合并的有机层用无水硫 酸钠干燥，过滤并浓缩至干得粗品，该粗品在硅胶上层析，用在二氯甲烷中的5%丙酮洗脱， 得{4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-[4-(甲基氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(0.260g， 38%产率)，为一灰黄色油状物。{4-氯_6-( 二甲基氨基)-2-[4_(甲基氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯 (0. 080g，0. 23mmol)、l-羟基苯并三唑(0. 043g，0. 32mmol)、三乙胺(0. llmL，0. 80mmol)及 4_氯苯甲酸(0. 043g，0. 28mmol)的溶液在室温下用WSCI (0. 066g，0. 34mmol)处理并且反 应混合物在室温下搅拌16小时。然后加入乙酸乙酯，有机层依次用0. 5N HC1、饱和NaHCO3 及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得粗品[4-氯-2- {4- [ (4-氯苯甲酰 基)(甲基)氨基]苄基}_6-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯。将该粗品[4-氯-2- {4- [ (4-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]苄基} _6_ (二甲基氨基) 嘧啶-5-基]乙酸甲酯溶解在THF(3mL)中并用IN NaOH(2mL)处理并在室温下搅拌24小 时。加入乙醚并虹吸除去有机相。残余的水层用6N HCl酸化至pH 5，抽滤收集所分离的 固体并用水和二异丙醚洗涤。于室温下高真空干燥4小时后得[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲 酰基)(甲基)氨基]-苄基}_6-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸(0.0298，27%产率)， 为一灰黄色粉末。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ 2. 50 (s，3H)，2. 98 (s，6H)，3. 65 (s，2H)，3. 88 (s，2H)， 7. 10 (d, J = 9Ηζ，2Η)，7· 20 (d, J = 9Ηζ，2Η)，7· 20-7. 27(bs，4H)，12. 77 (bs, 1H) ·分子量473.36
质谱473熔点>68Z°C活性等级C以实施例6-1中所描述的类似方法，合成示于表6的实施例6-2至6_3中的化合 物。 实施例7-1{4_( 二甲基氨基)-6-吗啉-4-基-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基} 乙酸 于室温下向无水DMF(ImL)中的[2_(4_氨基苯甲基)_4_氯_6_( 二甲基氨基) 嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0. 090g,0. 30mmol)和PyBOP (0. 187g，0. 36mmol)的混合物中加入 2_萘甲酸(0. 062g，0. 36mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时并在该时间点加入水， 所得水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物依次用0. 5N HCl、饱和NaHCO3及饱和食盐水 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得{4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨 基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯，为一无色油状物。将在DMPU (2mL)中的4_氯_6_ ( 二甲基氨基)_2_ [4_ (2_萘甲酰氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸甲酯(0. 094g，0. 19mmol)及吗啉(0. 048mL，0. 55mmol)的混合物于封管中 在150°C下加热15小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合 并的有机萃取物依次用IN HCl、饱和NaHCO3及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并 真空浓缩。所得粗品在硅胶上层析，用在二氯甲烷中的5%乙酸乙酯洗脱，得{4-( 二甲基氨 基)-6-吗啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(0.096g，95% 产率)，为一油状物。在MeOH (2mL)中的{4_ ( 二甲基氨基)_6_吗啉_4_基_2_ [4_ (2_萘甲酰氨基)苄 基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(0.096g，0. 18mmol)溶液于室温下用IN NaOH(ImL)处理，所得 混合物在60°C下加热5小时。冷却至室温后，减压蒸除易挥发物，残余的水层用乙醚洗涤并 用IN HCl酸化。抽滤收集所分离的固体，用水洗涤并真空干燥，得{4-( 二甲基氨基)-6-吗 啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸(0.0598，64%产率)，为一白 色固体。1H WR(300MHz，DMS0-d6)S :2· 90 (s，6H)，3. 17 (m，4H)，3. 43 (s，2H)，3. 65 (m，4H)， 3. 86 (s，2H)，7. 34 (d, J = 9Hz,2H)，7. 59-7. 68 (m, 2H)，7. 72 (d, J = 9Hz,2H)，7. 99-8. 10 (m, 4H) ,8. 56 (s，1H)，10. 37 (s, 1H)，12. 20 (bs, 1H)分子量525.61质谱526熔点218Z°C活性等级B实施例7-2[4，6_双(二甲基氨基)-2-(4-{[4_(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸 在DMPU (50mL)中的[4_氯_6_ ( 二甲基氨基)_2_ (4_硝基苄基)嘧啶_5_基]乙 酸甲酯(7. 75g，21. 25mmol)、二甲基氯化铵(5. 20g，63. 74mmol)和N，N-二异丙基乙基胺 (10. 98g，84. 98mmol)的混合物在封管中在150°C下加热15小时。冷却至室温后，将黑色混 合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，过滤并浓缩得粗品的黑色油状物。该粗品在硅胶上色谱纯化，用含有0. 三乙胺 的在正-己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，得[4，6-双(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲基)嘧 啶-5-基]乙酸甲酯(5.44g，69% )，为一红色油状物。在甲醇(150mL)中的[4，6-双(二甲基氨基)_2_ (4_硝基苯甲基)嘧啶_5_基] 乙酸甲酯(5. OOg, 13. 39mmol)溶液用钯炭(10%Pd，0. 50g)处理，并且所得黑色混悬物在氢 气流过滤层下、于室温下搅拌10小时。反应混合物经由一个Celite垫过滤，将滤液浓缩， 得[2-(4-氨基苄基)-4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.53g，98% )。在二氯甲烷(120mL)中的[2_ (4_氨基苯甲基)_4，6_双(二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸甲酯(4. 00g,11.65mmol)溶液用4-三氟甲基苯甲酰氯(2. 92g，13. 98mmol) 和三乙胺(3. 54g，34. 94mmol)处理。在室温搅拌1小时后，反应混合物在水和氯仿中分配 并且水层用氯仿萃取。合并的有机萃取物用水和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩 得粗品，为一黄色固体，可从甲醇中重结晶得[4，6_双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲 基)苯甲酰基]氨基}-苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.34g，73% )，为一白色固体。[4，6-双(二甲基氨基)-2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-苯甲基)嘧 啶-5-基]乙酸甲酯(4. 34g,8. 42mmol)的20%四氢呋喃/甲醇(IOOmL)溶液用IN氢氧化 钠溶液(25mL)处理。所得混合物在回流温度加热5小时然后在减压下旋转蒸发除去挥发 物。所得水溶液用乙醚洗涤然后用IN氢氯酸在0°C下中和。通过抽滤收集分离沉淀并且用 冷水洗涤。在甲醇中重结晶后得无色针状的[4，6_双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲 基)苯甲酰基]氨基}苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸(3.86g，81% )。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 3· 29 (s，12H)，3· 44 (s，2H)，3· 83 (s，2H)，7· 33 (d，J =8. 2Ηζ，2Η)，7· 66 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 90 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，8· 13 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)， 分子量501.51质谱502(M+H)+熔点200Z°C。活性等级A以实施例7-1或实施例7-2所描述的类似方法，合成表7中显示的在实施例7-3 至7-30中的化合物。表7
实·结枸MW精确 质量MSmp(°C)活性苧级7.3483.58483484200 ZB7-4509.61509510154 ZB [4-氯-6-甲基-2-(4-硝基苄基)嘧啶_5_基]乙酸甲酯 2-(4_硝基苄基)乙亚胺酰胺氢氯酸盐(0.22g，1.0mmOl)、乙酰-丁二酸二甲基 酯(0. 19g，1. Ommo 1)以及甲氧化钠(0. 07g, 1. 3mmol)在MeOH(IOmL)中的混合物回流15小 时。冷却至室温后，抽滤收集分离的固体并且加入预先制备好的在甲醇(7.5mL)中的亚硫 酰氯(0. 65mL，8. 9mmol)溶液。所得反应混合物回流16小时然后冷却至室温，加入丙酮并 抽滤收集所析出的固体，用丙酮洗涤并真空干燥4小时得[4-羟基-6-甲基-2-(4-硝基苄 基)_嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0. 12g，38%产率)，为一白色固体。在POCl3 (2. 33mL，25mmol)中的[4_ 羟基 _6_ 甲基 _2_ (4-硝基苄基)嘧啶-5-基] 乙酸甲酯(1. 59g，5. Ommo 1)和N, N- 二甲基苯胺(0. 56mL，4. 4mmol)溶液回流14小时。冷 却至室温后，将反应混合物倾入冰_冻的饱和K2CO3中。所得水层用乙酸乙酯萃取并且合并 的有机萃取物用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品经由硅胶层 析，用20%乙酸乙酯/正己烷洗脱得[4-氯-6-甲基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸 甲酯(0.54g，32%产率)的白色粉末。
(0. 45g, 1. 3mmol)和吡咯烷(0. 13mL, 1. 6mmol)溶液在室温下用三乙胺(0. 22mL, 1. 6mmol) 处理然后所得混合物在85°C搅拌13小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中并用乙酸 乙酯萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真 空浓缩。所得粗品经由硅胶层析，用50%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱，得[4-甲基-2-(4-硝 基苄基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.40g，80%产率)的白色粉末。在无水THF (2mL)中的[4_甲基_2_ (4_硝基苄基)_6_吡咯烷基嘧啶_5_基] 乙酸甲酯(0. 074g，0. 20mmol)溶液中加入Pd/C(10% Pd，0. 050g)并且所得黑色混悬液在氧 气流下搅拌。1小时后，反应混合物在Celite上过滤并且滤液真空浓缩得[2-(4_氨基节 基)-4_甲基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯。在THF(ImL)中的[2_(4_氨基苄基)_4_甲基_6_吡咯烷基嘧啶_5_基]乙 酸甲酯(0. 034g，0. 1 Ommol)溶液在室温下用 PyBOP (0. 052g，0. IOmmol)、2_萘甲酸(0. 019g, 0. llmmol)以及 N，N- 二异丙基乙胺(0. 017mL，0. 1 Ommol)处理。在室温下搅拌17小时后，将该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的 有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余的残留物在硅胶上层析，用60%乙 酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱，得{4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-吡咯烷-1-基嘧 唳-5-基}乙酸甲酯(0.0188，36%产率)，为一黄色油状物。在THF(ImL)中的{4-甲基_2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄基]_6_吡咯烷基啼 啶_5_基}乙酸甲酯(0.018g，0. (Mmmol)溶液于室温下用INNaOH(0. 5mL)处理并且所得两 相混合物在60°C下搅拌13小时。冷却至室温后，加入乙醚并将有机层虹吸除去。残余的 水层用6N HCl酸化并抽滤收集分离的固体，用水洗涤并在高真空下干燥4小时，得{4-甲 基-2-[4-(2-萘甲酰基-氨基)苄基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸(0.006g，37% 产率)的白色固体。
CN 101914065 A 说明书83/92 页实施例8-1{4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_6_吡咯烷基嘧啶_5_基}乙酸
分子量480.57质谱481熔点184Z°C活性等级A表8中显示了在实施例8-2至8-11中以实施例8_1所描述的类似方法合成的化 合物。表8
实施例结构MW精确 质量MSmp(。C)活性等级8-2499.40498499196 ZA8-3HO-^S IjWs 叩YV、 ΝγΝ454.53'454455207ZA8-4^YVs^473.36472473I97ZA
实施例9-1
向吡啶(1.21mL)和二氯甲烷(20mL)中的[2_(4_氨基苄基)_4_( 二甲基氨基) 嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.50g,4. 99mmol)混合物中加入氯甲酸苄酯(1. 07mL，7. 49mmol)。 在室温下搅拌14小时后，减压浓缩反应混合物。剩余残留物在硅胶上层析(NH硅胶，正己 烷/乙酸乙酯2 1)，得[2-(4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-苄基)-4-( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸甲酯(1.99g,92% )0向四氢呋喃(SmL)和甲醇(15mL)中的[2_ (4_ {[(苯甲氧基)羰基]氨基}苄 基)-4-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.51g，3.48mm0l)的混合物中加入IN NaOH 水溶液(5mL)。反应混合物在室温下搅拌20小时后减压浓缩。残留物用IN氢氯酸中和并减 压浓缩。所得残留物用氯仿/甲醇(10 1)溶解并且将不溶物滤出。滤液减压浓缩。残留 固体用乙腈/乙醇(10 1)重结晶，得[2-(4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}苄基)-4-( 二 甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸(1. 14g，78%)，为一白色固体。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ = 3. 02 (s，6Η)，3. 62 (s，2Η)，3. 86 (s，2Η)，5. 13 (s， 2H) ,7. 21 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 31-7. 42 (m, 7H)，7. 94 (s, 1H)，9. 64 (s, 1H)，12. 5 (s, 1H).分子量420.47质谱421(M+H)+熔点101-104°C活性等级B实施例9-2{4_( 二甲基氨基)-2-[4-({[(4_氟苯甲基)氧基]羰基}氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸 于0°C下向在吡啶(0.43mL)和二氯甲烷(5mL)中的[2_(4_氨基苄基)_4_( 二甲 基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(400mg, 1. 33mmol)的混合物中加入氯甲酸苯酯(0. 25mL, 2.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时并在该时间减压浓缩。粗品氨基甲酸苯酯 (即(4-( 二甲基氨基)-2-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苄基}嘧啶-5-基)乙酸甲酯)直接 用于下步反应而无需进一步纯化。将在N, N- 二异丙基乙胺(0. 17mL，0. 95mmol)和四氢呋喃(2mL)中的(4_( 二甲基氨基)-2-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苄基}嘧啶-5-基)乙酸甲酯(100mg，0.24mmOl) 和4-氟苯甲醇(60mg，0.48mmol)的混合物回流24小时。冷却至室温后，反应混合物 减压浓缩并且所得残留物经由制备TLC(氯仿/甲醇30 1)纯化，得{4-( 二甲基氨 基)-2-[4-({[(4_氟苯甲基)氧基]羰基}氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯(45mg， 42% )。向在甲氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0. 5mL)的{4-(二甲基氨基)-2-[4_({[(4-氟苯甲 基)氧基]羰基}氨基)苄基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(45mg，0. 1 Ommol)中加入IN NaOH 水溶液(0.2mL)。所得反应混合物在室温下搅拌20小时并减压浓缩。残留物用IN氢氯酸 中和并减压浓缩。所得残留物用氯仿/甲醇(10 1)溶解并且过滤除去不溶物。滤液减 压浓缩，得{4-( 二甲基氨基)-2-[4-({[(4_氟-苯甲基)氧基]羰基}氨基)苄基]嘧 啶_5_基}乙酸(35mg，80%)的灰黄色固体。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ = 3. 06 (s，6Η)，3. 66 (s，2Η)，3. 88 (s，2Η)，5. 11 (s， 2H),7. 22 (d, J = 8. 5Hz，4H)，7. 36(d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 47 (dd，J = 8. 5，8. 5Hz，2H)， 7. 96 (s，1H)，9. 68 (s, 1H)，12. 6 (s, 1H).分子量438.46质谱439(M+H)+熔点95-97°C活性等级A表9中显示了在实施例9-3至9-8中以实施例9_1或实施例9_2所描述的类似方 法合成的化合物。
实施例10{4,6- 二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸 {4，6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸甲酯的THF(1. 5mL) 溶液于室温下用INNaOH(ImL)处理。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入水中并 用乙酸乙酯洗涤。水层用IN HCl酸化并用乙酸乙酯反萃取。合并的有机萃取物用饱和食 盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余的残留物在硅胶上纯化，用含有05%醋 酸的10% THF 二氯甲烷溶液洗脱，得{4，6_ 二氯-2-[4-(2-萘甲酰基-氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸(0.0078，15%产率)，为一白色固体。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ :3. 87 (s，2Η)，4. 19 (s，2Η)，7. 31 (d，J = 9Hz，2H)， 7. 59-7. 68(m，2H)，7· 78 (d, J = 9Hz，2H)，7· 97-8. 10(m，4H)，8· 57 (s, 1H)，10. 42 (s, 1H)， 13. 03 (bs, 1H).分子量466.33质谱466熔点230Z°C活性等级A实施例11N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基} 苯基)-2-萘甲酰胺 将1，1，_羰基二咪唑(diimidazole) (0. 353mg，2. 18mmol)加入{4-氯_6_(二甲基 氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸(0. 940g, 1. 98mmol)的THF(18mL) 溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时后加入氨水溶液(28%NH3，0.94mL)。于室温下搅 拌16小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水中分配，所分离的有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，残存的残留物经过一短的硅胶柱。经由PS-碳酸盐树脂 去除酸性杂质后得N- (4- {[5- (2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6- (二甲基氨基)嘧啶-2-基] 甲基}苯基)-2-萘甲酰胺的白色固体(0.670g，71%)。1H-NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 3. 05(s,6H) ,3. 54(s,2H) ,3. 92(s,2H) ,7. 07 (s, 1H)，7. 31(d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 57(s，1H)，7. 62-7. 65(m，2H)，7. 74(d，J = 8.5Hz，2H)， 8. 00-8. 06 (m, 3H)，8. 07-8. 09 (m, 1H)，8. 57 (s, 1H)，10. 37 (s, 1H)分子量473.96质谱474熔点189-190°C活性等级B实施例12
甲酰胺 在rt下向N- (4- {[5_ (2_氨基_2_氧代乙基)_4_氯_6_ ( 二甲基氨基)啼 唳-2-基]甲基}苯基)-2_萘甲酰胺(0. 360g,0. 76mmol)的吡啶(15mL)溶液中滴加三氟 乙酸酐(0. 161mL, 1. 14mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌15小时。真空除去挥发性溶
将含有N-(4-{[4-氯-5-(氰基甲基)-6-( 二甲基氨基)嘧啶_2_基]甲基}苯 基)-2-萘甲酰胺(0. 279g，0. 61mmol)、叠氮化钠(0. 159g，2. 44mmol)、二溴化锌(0. 345g， 1. 55mmol)、2-丙醇(2. 7mL)、水(4mL)和1，4-二氧六环(5mL)的溶液加热回流24小时。7令 却至室温后，加入EtOAc (4mL)并且继续搅拌2小时。将所得混合物倾入水中并抽滤收集所 得沉淀，用水和甲醇洗涤，真空干燥得N- (4- {[4-氯-6- ( 二甲基氨基)-5- (1H-四唑-5-基 甲基)嘧啶-2-基]甲基}_苯基)-2-萘甲酰胺的浅灰色固体(0.095g，31%)。1H-WR(SOC)MHz, DMS0_d6) δ 2. 95(s，6H)，3· 93(s，2H)，4· 14(s，2H)，7· 32 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 16-7. 64 (m, 3Η) ,7. 74 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，8. 00-8. 03 (m, 3Η)，8. 07-8. 09 (m, 2Η)，8· 56 (s，1Η)分子量498·97质谱499熔点280z°C活性等级A
剂并且所余残留物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液中分配。分离的有机层用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品用硅胶色谱纯化，用20% EtOH/CHCl3洗脱， 得N-(4-{[4-氯-5-(氰甲基)-6-( 二甲基-氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2_萘甲酰 胺的无定形固体(0. 345g，100% )01H-WR(SOi)MHz, DMS0_d6) δ 3. 13 (s，6Η)，3. 68 (s，2Η)，4. 04 (s，2Η)，7. 41 (d，J = 8. 5Hz,2H)，7. 56-7. 63 (m, 4H)，7. 90-7. 97 (m, 5H)，8. 37 (s, 1H)分子量455.95质谱456熔点无定形固体活性等级C实施例13^(4-{[4-氯-6-(二甲基氨基)-5-(1!1-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基}甲基)_苯 基]-2-萘甲酰胺
权利要求
一种式(I)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、酯或前药其中，R1代表氢，其中，n代表0 6的整数； Q1 代表 NH 、 N(C1 6烷基) 或 O ；Y代表氢、C1 6烷基、任选被C1 6烷基取代的C3 8环烷基、被苯稠合的C3 8环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基及杂芳基任选在可取代位置上被一或多个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺酰基、C1 6烷氨基磺酰基、二(C1 6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、氨基、C1 6烷氨基、二(C1 6) 烷氨基、C1 6烷氧基羰基、C1 6烷酰基、C1 6烷酰氨基、氨基甲酰基、C1 6烷基氨基甲酰基、二(C1 6烷基) 氨基甲酰基、C1 6烷基磺酰基、任选被单 、双 或三 卤素取代的C1 6烷基、任选被单 、双 或三 卤素取代的C1 6烷氧基以及任选被单 、双 或三 卤素取代的C1 6烷硫基，或被1，3 二氧戊环稠合的芳基；R2代表氢或C1 6烷基；R3代表卤素、任选被单 、双 或三 卤素取代的C1 6烷氧基，其中R3a和R3b独立代表C3 8环烷基或C1 6烷基，其中的C1 6烷基任选被羟基、羧基、C3 8环烷基、氨基甲酰基、C1 6烷基氨基甲酰基、芳基 取代的C1 6烷基氨基甲酰基、C1 6烷基氨基甲酰基、二(C1 6烷基)氨基甲酰基、C3 8环烷基氨基甲酰基、C3 8杂环基羰基、(C1 6)烷基氨基、二(C1 6)烷基氨基或C1 6烷氧基取代；q代表1 3的整数；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基 取代的C1 6烷基)氨基甲酰基取代的C1 6烷基；Xa代表 O 、 S 或 N(R3d) ，其中R3d代表C1 6烷基；R4代表氢、卤素、C1 6烷氧基、二(C1 6烷基)氨基或任选被C1 6烷氧基、或单 、双 或三 卤素取代的C1 6烷基；R5代表氢或C1 6烷基；并且R6代表羧基、氨甲酰、腈或四唑基。FSA00000102135000011.tif,FSA00000102135000012.tif,FSA00000102135000021.tif
2.权利要求1中要求保护的式(I)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、 酉旨或前药， Y代表Cp6烷基、任选被Ch6烷基取代的c3_8环烷基、选自茚基和四氢化萘基的被苯稠 合的c3_8环烷基、选自苯基和萘基的芳基或选自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并 二氢吡喃基和吡啶基的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代的位置被一或多个取 代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、吡咯基、氨磺酰基、CV6烷氨基磺酰基、二((V6 烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、CV6烷基氨基、二(CV6)烷基氨基、CV6烷氧羰基、Ch6烷酰 基氨基、氨基甲酰基、(V6烷基氨基甲酰基、双-((V6烷基)氨基甲酰基、Cp6烷基磺酰基、任 选被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的(V6烷氧基、 任选被单-、双-或三-卤素取代的Cp6烷硫基；并且 R2代表氢。
3.权利要求1中要求保护的式(I)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、酉旨或前药， 其中，R3代表任选被单_、双-或三卤素-取代的Cp6烷氧基、其中， R3a和R3b独立代表CV6烷基，任选被羟基、羧基、C3_8环烷基、氨基甲酰基、C1^6烷基氨基 甲酰基、二和_6烷基)-氨基甲酰基、c3_8环烷基氨基甲酰基、c3_8杂环基羰基、沁_6)烷基氨 基、二沁_6)烷基氨基或Ch6烷氧基取代；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基-取代的CV6烷基)氨基甲酰基取 代的Ch6烷基；并且，Xa 代表-0-、-5-或-则1 3<1)-， 其中R3d代表Cp6烷基。
4.式(I-i)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、酯或前药；其中， R1代表 -Q1-代表-NH-、-Nd6 烷基)-、或-0-；Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基，其中所述的苯基、萘 基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基任选在可取代的位置上被一或两个取代 基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、苯氧基、苯基、任选被单_、双-或三-卤素取代的 C1^6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的Ch6烷氧基、任选被单-、双-或三-卤素取代 的Cp6烷硫基；R2代表氢或CV6烷基；其中R3a及R3b独立代表C3_8环烷基，或任选被C3_8环烷基、氨基甲酰基、Cp6烷基氨基甲酰基、 苯基取代的Cp6烷基氨基甲酰基、CV6烷基氨基甲酰基、二((V6烷基)-氨基甲酰基、C3_8环 烷基氨基甲酰基、c3_8杂环基羰基、(C1^6)烷基氨基、二沁_6)烷基氨基或Ch6烷氧基取代的R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基_取代的CV6烷基)氨基甲酰基取 代的Cp6烷基；R4代表氢、氯、溴、CV6烷氧基、二((V6烷基)氨基或任选被Ch6烷氧基取代的CV6烷基；R5代表氢或甲基；且R6代表羧基或四唑基。
5.权利要求1中要求保护的式(I)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、 酯或前药，其中所述的式(I)嘧啶衍生物选自1){4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2" [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5"嘧啶基}乙酸；2){4-氯-6- {甲基[2-氧代-2- (1-吡咯烷基)乙基]氨基} -2- [4- (2-萘甲酰氨基) 苄基]-5-嘧啶基}乙酸；3){4-氯-6-[ [2-(异丙氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4- (2-萘甲酰氨基) 苄基]-5-嘧啶基}乙酸；4){4-氯-6- [ [2-(环己氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4- (2-萘甲酰氨基) 苄基]-5-嘧啶基}乙酸；5){2- [4-(苯甲酰氨基)苄基]-4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨 基]-5-嘧啶基}乙酸；6){4-氯-2- {4-[(环己基乙酰基)氨基]苄基} -6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基] (甲基)_氨基]-5-嘧啶基}乙酸；7)(4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (3-苯基丙酰基) 氨基]苄基}-5-嘧啶基)乙酸；8)[4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- (4- {[ (4-甲基苯基) 乙酰基]-氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；R3代表， C1-Q焼基；9)(4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (2-喹啉基羰基) 氨基]苄基}-5-嘧啶基)乙酸；10)[4-氯-6-[[2-(环戊氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2E)-3-苯 基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；11){4-氯-2- {4- [ (4-氯苯甲酰基)氨基]苄基} -6-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙 基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；12){4-氯-6-[ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4-[(3,4- 二氯苯甲 酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基}乙酸；13){4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (4-甲氧基苯甲 酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基}乙酸；14){4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- {4- [ (4-甲基苯甲酰 基)氨基]苄基}-5_嘧啶基}乙酸；15){4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- [4- (1-萘甲酰氨基) 苄基]-5-嘧啶基}乙酸；16){2- {4- [ (1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]苄基} -4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)_2_氧 代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；17){4-氯-6-[[2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(IH-吲哚-2-基 羰基)_氨基]苄基}-5_嘧啶基}乙酸；18){4-氯-2- {4- [ (4-氰基苯甲酰基)氨基]苄基} -6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙 基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；19){4-氯_6-[[2-(环戊氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(2，3_ 二 氢-IH-茚-2-基乙酰基)氨基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸；20)[4-氯-6-[ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- (4- {[ (3-苯氧基苯 基)乙酰基]氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；21)[4-氯-6-[ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- (4- {[ (4-苯氧基苯 基)乙酰基]-氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；22)(4-氯-6-( 二甲基氨基)-2-{4-[(2_喹啉基羰基)氨基]苄基}_5_嘧啶基)乙酸；23)[4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[ (2E) -3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_5_嘧 啶基]乙酸；24)[4-氯-2- {4-[(3,4- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；25)[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-6-( 二甲基氨基)-5_嘧啶基]乙酸；26)(4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基) 乙酸；27)[4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[4- (二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苄基)_5_嘧 啶基]_乙酸；28)[4-氯-2- {4-[(3,4- 二甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；29)[4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)-5-嘧 啶基]乙酸；30)[4-氯-2- (4- {[ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_6_ ( 二甲基氨 基)-5-嘧啶基]乙酸；31)[2-{4-[(4_溴苯甲酰基)氨基]苄基}-4_氯-6-( 二甲基氨基)-5_嘧啶基]乙酸；32)[4-氯-2- {4- [(2,5- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；33)[4-氯-2- {4-[(3,4- 二氟苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；34)[4-氯-2- {4-[(3,5- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ ( 二甲基氨基)_5_嘧啶基] 乙酸；35)[4-氯-2-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-6-( 二甲基氨基)-5_嘧啶基]乙酸；36)(4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基) 乙酸；37){4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- [3- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；38)[2-(4-{[(4-叔-丁基环己基)羰基]氨基}苄基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)-5-嘧 啶基]乙酸；39)[4-氯-2- {4- [ (4-硝基苯甲酰基)氨基]苄基} -6- (1-吡咯烷基)_5_嘧啶基]乙酸；40)[2- (4- {[4-(乙酰氨基)苯甲酰基]氨基}苄基)-4-氯-6- (1-吡咯烷基)~5~嘧 啶基]乙酸；41)[4-氯-2- {4- [ (4-苯氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -6- (1-吡咯烷基)_5_嘧啶基] 乙酸；42)[4-氯-2- {4- [ (4-异丙氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -6- (1-吡咯烷基)_5_嘧啶 基]乙酸；43)[4-氯-6-(l-吡咯烷基)-2-(4-{[4-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰基]氨基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸；44)[4-氯-2- {4- [ (4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1-吡咯烷基)_5_嘧 啶基]乙酸；45)[4-氯-2-{4-[(4-甲氧基_3，5- 二甲基苯甲酰基)氨基]苄基}-6_(1_吡咯烷 基)-5-嘧啶基]乙酸；46)[4-氯-2- (4- {[ (2E) -3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_6_ (1-吡咯烷基)-5-嘧 啶基]乙酸；47)[4-氯-2- {4-[(3,4- 二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _6_ (1-吡咯烷基)_5_嘧啶基] 乙酸；48){4-氯-6- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；49)(4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；50)[4-氯-6-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；51)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄基)_6_吡咯烷-1-基 嘧啶-5-基]乙酸；52){4-氯-6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸；53)[4-氯-2- (4- {[ (2S) -3,4- 二氢-2H-苯并吡喃_2_基羰基]氨基}苄基)_6_ ( 二 甲基氨基)_嘧啶-5-基]乙酸；54){4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- [4- ({(2E) -3- [4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基} 氨基)苄基]嘧啶-5-基}乙酸；55){4- ( 二甲基氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；56){4-[[2-(环戊氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄 基]-5-嘧啶基}乙酸；57){4-{甲基[2-氧代-2-(l-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-[4-(2_萘甲酰氨基)苄 基]-5-嘧啶基}乙酸；58){2-[4-(苯甲酰氨基)苄基]_4-[[2-(环戊氨基)-2_氧代乙基](甲基)氨 基]-5-嘧啶基}乙酸；59)[4- [ [2-(环戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- (4- {[ (2Ε) -3-苯基-2-丙烯 酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸；60)[2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；61)(4-( 二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}-5_嘧啶基)乙酸；62)[2-{4-[(3，4_ 二氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；63)(4-( 二甲基氨基)-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]苄基}-5-嘧啶基)乙酸；64)[4- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[ (2Ε) -3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}苄基)_5_嘧啶基] 乙酸；65)[2- (4- {[ (2Ε) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}苄基)~4~ (二甲基氨基)_5_嘧 啶基]乙酸；66)[4-( 二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)-5-嘧啶基] 乙酸；67)(4- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -5-嘧啶基)乙酸；68)[2-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；69)[2-{4-[(4-溴苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸；70){4-( 二甲基氨基)-2-[4-({(2Ε)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙_2_烯酰基}氨基) 苄基]嘧啶-5-基}乙酸；71)(4-( 二甲基氨基)-2-{1-[4-(2_萘甲酰氨基)苯基]乙基}嘧啶-5-基)乙酸；72)[4- (二甲基氨基)-2- (4- {[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸；73)(4-( 二甲基氨基)-2-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苄基}嘧啶-5-基)乙酸；74)[2-(1-{4-[(3，4_二氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)-4-( 二甲基氨基)嘧 啶-5-基]乙酸；75){4- ( 二甲基氨基)-2-[1- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙基]嘧 啶-5-基}乙酸；76){4-( 二甲基氨基)-2-[1-(4-{[(2Ε)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苯基)乙基]嘧 啶-5-基}乙酸；77)[4-(二甲基氨基)-2-[1-{4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]苯基}乙基]嘧啶-5-基] 乙酸；78)[2-(1-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)-4-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基] 乙酸；79)[4-( 二甲基氨基)-2-(1-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)嘧啶-5-基] 乙酸；80)(4-吡咯烷-1-基-2- {4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]苄基}嘧啶-5-基)乙酸；81)(2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；82)(2-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；83)[4-吡咯烷-1-基-2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基] 乙酸；84){2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸；85)(2- {4- [ (3-甲基丁酰基)氨基]苄基} -4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸钠；86)(2-{4-[(3，3_ 二甲基丁酰基)氨基]苄基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸；87)[4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸；88)N- {5-(羧甲基)-6-氯-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]_4_嘧啶基} -N-甲基甘氨酸；89){4-氯-6-[环己基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；90){4-氯-6-[异丙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；91){4-氯-6- [ (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧 啶基}乙酸；92){4-氯-6- (4-吗啉基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；93)[4-氯-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-6- (1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸；94)(4-氯-6- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (1H-吲哚-6-基羰基)氨基]苄基} _5_嘧啶基) 乙酸；95){4-氯-6-甲氧基-2-[4- (2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；96){4-氯-6-(2，5- 二氢-IH-吡咯-1-基)_2-[4_ (2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；97){4-氯-6- ( 二乙氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；98){4-氯-6-[乙基(甲基)氨基]-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；99){4-氯-6-(3-羟基-1-吡咯烷基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]_5_嘧啶基}乙酸；100)1- {5-(羧甲基)-6-氯-2-[4- (2-萘甲酰氨基)苄基]_4_嘧啶基} -L-脯氨酸；101)[4-氯-2-(4-{[4-(甲硫基)苯甲酰基]氨基}苄基)-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶 基]乙酸；102)[4-氯-2- {4- [ (3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -6- (1-吡咯烷基)_5_嘧 啶基]乙酸；103){2- {4-[(苯胺基羰基)氨基]苄基} -4-氯-6- [ [2-(环戊基氨基)_2_氧代乙基] (甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；104){2- (4- {[(苯甲氨基)羰基]氨基}苄基)-4-氯-6- [ [2-(环戊基氨基)_2_氧代 乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸；105){4-氯-6- [ [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- [4- ({[ (2-苯乙 基)氨基]羰基}氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；106)[4-氯-6- [ [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2- (4- {[ (2-萘氨基) 羰基]氨基}苄基)-5_嘧啶基]乙酸；107)[2- (4- {[(苄基氨基)羰基]氨基}苄基)-4- ( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸；108)[2-[4-({[苄基(甲基)氨基]羰基}氨基)苄基]_4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基] 乙酸；109){4- ( 二甲基氨基)-6- (4-吗啉基)-2- [4- (2-萘甲酰基氨基)苄基]_5_嘧啶基} 乙酸；110)[4，6_双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；111){4，6-双(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸；112)[4- ( 二甲基氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-6- (1-吡咯烷基)_5_嘧啶基] 乙酸；113)[4- ( 二甲基氨基)-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]-6- (1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸；114)[2-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基} _4，6-双(二甲基氨基)嘧啶_5_基] 乙酸；115)[4，6_双(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；116)[2-(4-{[(2幻-3-(4-氯苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄基)-4，6-双(二甲基氨 基)嘧啶-5-基]乙酸；117)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄基)_4_( 二甲基氨 基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸；118)[4- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[ (2E) _3_苯丙-2-烯酰基]氨基}苄基)-6-吡咯 烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸；119)[4- ( 二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸；120)[2- {4-[(联苯-3-基羰基)氨基]苄基} -4- ( 二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧 啶-5-基]乙酸；121)[2- {4-[(联苯-4-基羰基)氨基]苄基} -4- ( 二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧 啶-5-基]乙酸；122)[2-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-6-吗啉-4-基嘧 啶-5-基]乙酸；123)[4- ( 二甲基氨基)-6-吗啉-4-基-2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄 基)嘧啶-5-基]乙酸；124)[4- ( 二甲基氨基)-6-吗啉-4-基-2- (4- {[ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苄 基)嘧啶-5-基]乙酸；125)(4- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (3-苯氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -6-吡咯烷-1-基 嘧啶-5-基)乙酸；126)(4- ( 二甲基氨基)-2- {4- [ (4-苯氧基苯甲酰基)氨基]苄基} -6-吡咯烷-1-基 嘧啶-5-基)乙酸；127)[4- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[ (2E) -3- (4-甲氧基苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄 基)-6-吗啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸；128)[4- ( 二甲基氨基)-2- (4- {[ (2E) -3- (2-甲氧基苯基)丙_2_烯酰基]氨基}苄 基)-6-吗啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸；129)[2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苄基}_4-( 二甲基氨基)-6_吡咯烷-1-基嘧 啶-5-基]乙酸；130)[4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸；131)[2-{4-[(3，4_ 二氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4_甲基_6_(1-吡咯烷基)-5-嘧啶 基]乙酸；132){4-( 二甲基氨基)-6-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；133)[2-{4-[(3，4_ 二氯苯甲酰基)氨基]苄基}-4-( 二甲基氨基)-6_甲基嘧 啶-5-基]乙酸；134)[4- ( 二甲基氨基)-6-甲基-2- (4- {[ (2E) -3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；135){4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基} 乙酸；136)[4-( 二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基} 苄基)_嘧啶-5-基]乙酸；137){4-( 二甲基氨基)-6-乙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；138)[4- ( 二甲基氨基)-6-乙基-2- (4- {[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧 啶-5-基]乙酸；139){4- ( 二甲基氨基)-6-异丙基-2- [4- (2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶-5-基}乙酸；140)[4-( 二甲基氨基)-6-异丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基) 嘧啶-5-基]乙酸；141)[2-(4_{[(苄氧基)羰基]氨基}苄基)_4-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸；142){4- (二甲基氨基)-2- [4- ({[ (4-氟苄基)氧基]羰基}氨基)苄基]_嘧啶-5-基} 乙酸；143)[2-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苄基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基] 乙酸；144){4-( 二甲基氨基)-2-[4-({[(4_硝基苄基)氧基]羰基}氨基)苄基]-嘧 啶-5-基}乙酸；145){4，6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基]嘧啶_5_基}乙酸；146)N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-( 二甲基氨基)嘧啶_2_基]甲基} 苯基)-2-萘甲酰胺；以及147)N-(4-{[4-氯-6-( 二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶_2_基]甲基} 苯基)-2_萘甲酰胺。
6.一种药剂，包含作为活性成分的权利要求1中要求保护的嘧啶衍生物，其互变异构 体或立体异构形式，或者其生理学上可接受的盐、酯或前药。
7.权利要求6中要求保护的药剂，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求6中要求保护的药剂，其中所述的式(I)嘧啶衍生物，其互变异构或立体异 构形式，或其生理学上可接受的盐、酯或前药为CRTH2拮抗剂。
9.权利要求6中要求保护的药剂，用于治疗和/或预防与CRTH2活性相关的紊乱或疾病。
10.权利要求9中要求保护的药剂，其中所述的紊乱或疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、特 应性皮炎及过敏性结膜炎。
11.权利要求9中要求保护的药剂，其中所述的紊乱或疾病选自丘-施综合征、窦炎、嗜 碱细胞性白血病、慢性荨麻疹及嗜碱细胞性白细胞增多。
12.权利要求1的化合物在生产治疗和/或预防与CRTH2活性相关的紊乱或疾病的药 剂上的用途。
13.控制人和动物的与CRTH2活性相关的紊乱或疾病的方法，所述方法为给予CRTH2拮 抗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种用作药物制品活性成分的式(I)嘧啶衍生物及其盐。本发明的嘧啶衍生物具有极佳的CRTH2(G-蛋白-偶联的化学引诱物受体，在Th2细胞表达)拮抗剂的活性并且可用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病，尤其是治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎；嗜酸性细胞相关的疾病，如丘-施综合征和窦炎；嗜碱性细胞相关的疾病，如嗜碱细胞性白血症、慢性荨麻疹以及人和其它哺乳动物的嗜碱性白细胞增多；具有T淋巴细胞和过多白血球浸润特征的感染性疾病，如牛皮癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、COPD(慢性阻塞性肺病)以及关节炎。
文档编号C07D239/30GK101914065SQ201010171629
公开日2010年12月15日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月25日
发明者H·苏吉莫托, H·萨托, K·乌尔巴恩斯, K·培根, K·塔纳卡, M·塞基, T·-W·利, T·尤施诺, T·欣塔尼, Y·科里亚马, Y·马纳布 申请人:阿克蒂米斯药品公司