用于治疗hiv介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂ⅰ的制作方法

专利名称：用于治疗hiv介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂ⅰ的制作方法
本申请要求2003年3月24日提交的美国临时申请号US 60/457,144的标题35U.S.C.119(e)下的利益，该文献的全部内容引入本文作为参考。将与之共同提交的相关申请“非核苷逆转录酶抑制剂(J.P.Dunn等)”的全部内容引入本文作为参考。
本发明涉及抗病毒疗法的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明提供了新的杂环化合物、包括这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合疗法中采用所述化合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法以及制备所述新的杂环化合物的方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可获得的化疗法靶向于两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 5363-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗I型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.19995373-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.200181543-1572)。已经确定两大类RT抑制剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必需被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合位点上可逆结合从而改变该活性位点的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buekheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的远景，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.199838153-179；g.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(1)19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV株出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。
虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。
仍然需要有具有抗野生型和通常出现的HIV耐药菌株的活性的更安全的药物。
已经对苄基-哒嗪酮化合物作为可以降低血浆胆固醇而不刺激心脏活动的甲状腺素类似物进行了广泛研究(A.H.Underwood等，“降低血浆胆固醇而不增加心血管活动的拟甲状腺素药”，Nature，1986 324(6096)425-429；P.D.Leeson等，“选择性拟甲状腺素药含有3’-芳基甲基取代基的节制心脏的甲状腺激素类似物”，J.Med Chem 1989 32(2)320-326；P.D.Leeson等，EP 0188351)。WO 9624343(D.J.Dunnington)公开氧代哒嗪基甲基取代的酪氨酸是生血磷酸酶SH2结构域的选择性拮抗剂，这使得它们可用于增加红细胞生成和血生成。WO 9702023(D.J.Dunnington)和WO9702024(D.J.Dunnington)进一步公开这些化合物是人Stat 6 SH2结构域的特异性抑制剂且可以用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和贫血。WO 2001085670(H.Shiohara等)公开了用于治疗循环系统疾病的相关丙二酰胺衍生物。EP810218(D.A.Allen等)公开了苯甲酰基取代的苄基-哒嗪酮化合物，它们为环加氧酶抑制剂和潜在的抗炎或止痛化合物。没有一篇参考文献教导了用于HIV感染或抑制HIV逆转录酶的疗法。
本发明涉及式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐， 其中X1选自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；X2选自邻-亚苯基、1，2-亚环己烯基、O、S和NR7；R1和R2(i)各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)与它们所连接的碳一起形成含有一个或两个杂原子的5-或6-元杂芳族环或杂环，所述的杂原子独立地选自O、S和NH；R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；R5选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的苯基、所述的萘基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基、所述的吡嗪基和所述的吡咯基任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6为氢、C1-6烷基或酰基；R7为氢或任选被1个或2个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基独立地选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、烷氨基烷基和二烷氨基烷基；n为0-2的整数；条件是如果X2为邻-亚苯基，那么R5不能为未被取代的苯基；并且涉及通过给予式I化合物来治疗由人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法、用于治疗由人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式I化合物的药物组合物以及制备式I化合物的方法。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其中X1为OR5或SR5，R5为任选取代的芳基且R1-R4、R7和X2如上定义。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐 其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为任选取代的苯基；且R1、R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为任选取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为单取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为2，5-二取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为3，5-二取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为2，4-二取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；R5为2，6-二取代的苯基；且R2、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1和R2独立为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；R3为氢或氟；且R4、R5、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为任选取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为单取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为单取代的苯基且所述的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基；且R4、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，5-二取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，5-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基；且R4、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为3，5-二取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为3，5-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基；且R4、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，4-二取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，4-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基；且R4、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，6-二取代的苯基；n为0-2；且R7和X2如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为2，6-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基；且R4、R7、X2和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R3和R4独立为氢、氯、氟或甲基；R5为任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；且X2、R1、R2、R3、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子共同形成苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环；且X1、X2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了如下定义的式I化合物，其中X1为OR5或SR5；R1和R2与它们所连接的碳原子共同形成苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环；R3为氢；R4为氢或氟；R5为任选取代的苯基；且X2、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐 其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立为氢、氟、氯、甲基或乙基；R3为氢或氟；R5为任选取代的苯基；且X2、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对需要其的宿主共同给予治疗有效量的其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐以及至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5抑制剂和病毒融合抑制剂的化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对需要其的宿主共同给予治疗有效量的其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐以及至少一种选自下述的化合物齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、甲磺酸地拉韦啶(rescriptor)、sustiva、viramune、依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶和/或沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦和洛匹那韦。
在本发明的另一实施方案中，提供了抑制逆转录病毒逆转录酶的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐，其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了抑制相对于野生型病毒而言带有至少一个突变的逆转录病毒逆转录酶的方法，该方法包括对需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐，其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，其中宿主被表现出对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦啶的敏感性降低的HIV株所感染，该方法包括对需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐，其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了包含治疗有效量的其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上定义的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐与至少一种可药用载体或稀释剂的混合的药物组合物，其条件是如果X2为邻-亚苯基，那么R5不能为未被取代的苯基，足以在单或多剂量方案中施用来治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病或抑制HIV。
在本发明的另一实施方案中，提供了制备式I杂环的方法，其中X1为OR5或OCH2R5且R5为任选取代的芳基或杂芳基部分，X2为O、S或NR7，且R1-R4和R7如上定义；
该方法包括下列步骤(i)(a)使其中X4为氢、烷氧羰基或CN的式IIa芳基化合物与(A)芳基硼酸或芳基卤或者与(B)芳烷基卤偶联，产生式IIb醚；且若X4为氢，则(b)(A)用N-溴代琥珀酰亚胺使甲基溴化，并(B)用氰化钠置换溴化物(X4＝Br)产生相应的腈(X4＝CN)，并且任选(C)将所述腈水解成烷氧羰基(X4＝CO2烷基)或亚胺酸O-烷基酯盐酸盐(X4＝C(＝NH2+)OR Cl-)； (ii)(A)用水合肼处理式IIb化合物(X4＝烷氧羰基)形成酰基酰肼(IIb；X4＝CONHNH2)，再用(a)光气或光气等效物处理产生其中X2为O的式I噁二唑酮；或者(b)用异氰酸烷基酯(R7NCO)处理产生二酰基腙(IIb；X4＝C(＝O)NHNHC(＝O)NHR7)，再用碱处理产生三唑酮I(X2＝NR7)；或者(B)(a)用酸和醇处理式IIb腈(X4＝CN)产生亚胺酸O-烷基酯盐酸盐(X4＝C(＝NH2+)OR Cl-)；(b)再用O-甲基硫代卡巴嗪(carbazine)(NH2NHC(＝S)OMe)处理产生IIb，其中X4为式(III)的甲氧基噻二唑啉； (c)再用酸水溶液处理以水解所述甲氧基噻二唑啉并产生式I化合物，其中X2为S。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I化合物的方法，其中X1为OR5；R5为任选取代的芳基或杂芳基，且所述醚通过使芳基硼酸与苯酚IIa在铜(II)盐的存在下偶联来制备。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I化合物的方法，其中X1为OR5；R5为任选取代的芳基或杂芳基，且所述醚通过使芳基卤与苯酚IIa在铜(I)盐存在下偶联来制备。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I化合物的方法，其中X1为OCH2R5或OR5；R5为任选取代的芳基或杂芳基部分，且所述醚通过使芳基卤或杂芳基卤或任选取代的芳烷基卤与苯酚IIa在碱存在下偶联来制备，所述的芳基卤或杂芳基卤进一步被吸电子基团取代。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I化合物的方法，其中X1为OCH2R5；R5为任选取代的芳基，且所述醚通过使醇R5CH2OH与IIa偶联来形成，所述的偶联被偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基或三烷基膦所催化。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I噁二唑酮化合物的方法，该方法通过用光气处理式IIb化合物来进行，其中X1为OR5或OCH2R5；R5为任选取代的芳基或杂芳基；X4为C(＝O)NHNH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I噁二唑酮化合物的方法，该方法通过用羰二咪唑处理式IIb化合物来进行，其中X1为OR5或OCH2R5；R5为任选取代的芳基或杂芳基；X4为C(＝O)NHNH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I三唑酮化合物的方法，该方法通过依次用异氰酸甲酯或异氰酸乙酯和甲醇氢氧化钠处理式IIb化合物来进行，其中X1为OR5或-OCH2R5；R5为任选取代的芳基；X4为C(＝O)NHNH2。
在本发明的另一实施方案中，提供了如上所述制备式I噻二唑酮化合物的方法，该方法通过依次用肼硫代羟酸O-甲酯和酸水溶液处理式IIb化合物来进行，其中X1为OR5或-OCH2R5；R5为任选取代的芳基；X4为C(＝NH2+)Cl-。
如本文所用的短语“一个(种)”实体指一个(种)或多个(种)该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
短语“如上定义”指在发明概述中首次给出的定义。
如本文所用的术语“C1-6烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基或己基。
如本文所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替代的如上所定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文所用的术语“环烷基“表示含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
如本文所用的术语“芳基”表示包含碳和氢原子的单环或多环芳族基团。适宜芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、茚基和1-或2-萘基以及苯并稠合碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个适宜取代基所取代，所述的取代基包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。
如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”指包含15个碳原子、氢原子和一个或多个杂原子且优选1-3个杂原子的单环或多环芳香族环，所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫。正如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环的芳族特性比其全碳副本低。因此，对本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基的示范性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、吲哚基、喹啉基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个适宜取代基所取代，除非另有说明，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基和酰基。杂芳基环上的氮原子可以任选为N-氧化物。
术语“杂环基”指由一个或多个环、优选1-2个环组成的一价饱和环状基团，其中每个环含3-8个原子，该一价饱和环状基团中引入了一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，可以任选被一个或多个、优选1-3个取代基取代，除非另有说明，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基和酰基。杂环基的实例包括但不限于呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。
如本文所用的术语“烷氧基”指其中烷基如上定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。
如本文所用的术语“烷硫基”指其中烷基如上定义的-S-烷基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基，包括它们的异构体。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指其中卤代烷基如上定义的-O-卤代烷基。卤代烷氧基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基和1，1，1，3，3，3-六氟-异丙氧基。
如本文所用的术语“卤代烷硫基”指其中卤代烷基如上定义的-S-卤代烷基。卤代烷硫基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙硫醇。
如本文所用的术语“芳氧基”指其中芳基如上定义的O-芳基。芳氧基可以是未取代的或被一个或多个适宜取代基所取代。优选芳氧基的芳基环为其中环包含6个碳原子的单环，本文称作“(C6)芳氧基”。术语“任选取代的芳氧基”指被1-3个基团取代的芳基或基团，所述基团选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。
如本文所用的术语“杂芳氧基”指其中杂芳基如上定义的O-杂芳基。杂芳氧基的杂芳基环可以是未取代的或被一个或多个适宜取代基所取代。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基氧基、3-吡咯基氧基、3-吡唑基氧基、2-咪唑基氧基、3-吡嗪基氧基和4-嘧啶基氧基。
如本文所用的术语“酰基”或“烷基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是氢、含1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是苯基。
如本文所用的术语“烷氧羰基”表示式C(＝O)OR基团，其中R为如上所述的直链或支链烷基。
如本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NH-(酰基)基团，其中酰基如本文所定义。
如本文所用的术语“芳基硼酸”表示式ArB(OH)2基团，其中Ar为如上所述的任选取代的芳基。
除非另有说明，如本文所用的术语“亚烷基”表示含有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示其中R′为如本文定义的芳基且R″为如本文定义的亚烷基基团R′R″-，其中芳基烷基通过亚烷基连接。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。
如本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”的含义包括氟代、氯代、溴代和碘代。术语“氢卤酸”指由氢和卤素组成的酸。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”指其中R′是如本文所定义的烷基的基团-S(O)R′。烷基亚磺酰基的实例包括但不限于甲基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”指其中R′是如本文所定义的烷基的基团-S(O)2R′。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲磺酰基和异丙基磺酰基。
如本文所用的术语“氨基”、“烷氨基”和“二烷氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2，其中R是如上所定义的烷基。二烷基部分中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。如本文所用的术语“氨基烷基”、“烷氨基烷基”和“二烷氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是如上所定义的烷基。
如本文所用的前缀“氨甲酰基”指基团-CONH2。如本文所用的前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别指基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″独立地是如本文所定义的烷基。
如本文所用的术语“共轭碱”指当酸(此处包括碳氢酸)失去其质子时产生的化学种类。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种可互相转化的形式存在。质子转移互变异构体产生于两个原子之间共价结合的氢的迁移。互变异构体通常以平衡形式存在，并且试图分离单独的互变异构体通常产生理化性质与该化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，对大多数脂族醛和酮、如乙醛而言，酮形式占主导地位；而对酚类而言，烯醇式占主导地位。常见的质子转移互变异构体包括和互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。
碱性的式I化合物可以与无机酸(例如氢卤酸(如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等)以及与有机酸(例如与乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、枸橼酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)形成可药用的酸加成盐。
如本文所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的，无毒和/或痕量对人施用时是可接受的。
如本文所用的术语“水合物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明的化合物或其盐。
如本文所用的术语“包合物”指晶格形式的本发明的化合物或其盐，所述的晶格含有其中捕获客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。
如本文所用的术语“野生型”指具有显性基因型的HIV病毒，所述显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。如本文所用的术语“野生型逆转录酶”指以已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的野生型菌株表达的逆转录酶。
如本文所用的术语“敏感性降低”指在相同实验系统中，特定的病毒隔离群的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比变化约10倍或更大。
缩写在本申请上下文中使用如下缩写，它们具有下列含义AIBN 偶氮-双-异丁酰腈atm 大气压BBN或9-BBN9-硼双环[3.3.1]壬烷Boc 叔丁氧羰基BOC2O焦碳酸二叔丁酯或boc酐Bn苄基cbz或Z苄氧羰基DABCO 二氮杂双环辛烷DAST 二乙氨基三氟化硫DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯DIBAL-H 二异丁基氢化铝DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯Et2O 乙醚Et 乙基EtOH 乙醇LAH 氢化铝锂LiHMDS 六甲基二硅烷基胺锂h小时HOAc 乙酸i-Pr 异丙基m分钟Me 甲基MeCN 乙腈MeOH 甲醇MTBE 甲基叔丁基醚NBS N-溴代琥珀酰亚胺NMP N-甲基吡咯烷酮PCC 氯铬酸吡啶鎓PDC 二铬酸吡啶鎓psi 磅/平方英寸pyr 吡啶rt或RT 室温TEA或Et3N 三乙胺Tf 三氟甲磺酸根CF3SO2-TEA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法TMHD 2，2，6，6-四甲基庚-2，6-二酮TsOH 对甲苯磺酸化合物的实施例下表提供了在本发明范围内的示范性化合物的实例。提供这些实例和制备以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被看作是对本发明范围的限制，其仅仅是对其进行举例说明和示范。表1列举了芳氧基衍生物。表2列举了芳硫基取代的化合物。表3列举了苄基取代的化合物。表4列举了烷氧基和芳烷氧基取代的化合物。表5列举了带有芳氧基取代的杂芳基化合物的化合物。表6列举了苯甲酰基取代的化合物。
一般来说，本申请中所用的命名法以AUTONOMTM第4.0版——用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统为基础。表1含有[3-苯氧基苄基]哒嗪酮的代表性实例。

本发明的化合物的制备可以通过如下所示和所述的解释性合成反应方案中所述的各种方法来制备本发明的化合物。制备这些化合物所用的原料和试剂一般购自商品供应商，如Aldrich化学公司，或者通过本领域技术人员已知的方法按照文献中所述的步骤来制备，所述文献例如是Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & Sons纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds.)Pergamon，Oxford，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds.)Pergamon，Oxford，1996，1-11卷；和Organic Reactions，Wiley &Sons纽约，第1-40卷。下列合成反应方案和实施例仅用于解释本发明的化合物可通过其来合成的某些方法，可以对这些合成反应方案进行各种变通，并且提示已经参考本申请中所含的公开内容的本领域技术人员进行变通。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式、包括物理常数和光谱数据来鉴定这些物质。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在惰性氛围中在大气压下进行，反应温度为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和便利的是约室温(或环境温度)，例如约20℃。此外，反应条件是解释性的，可选条件是众所周知的。下列反应中的反应顺序并非意味着限制如权利要求中所述的本发明的范围。
通过两步法(方案1)制备本发明的杂环化合物，该两步法包括构建适当取代的芳基环2，随后引入杂环3。尽管可以按照任意次序实施步骤，但是一般在芳基环修饰完成后引入杂环。取代的间羟基苯乙酸烷基酯1a或间羟基苯乙腈1b衍生物为便利的原料。它们通常为商购的或易于由商购前体制备。或者，芳基环可以被甲基取代基1c或随后可转化成1b的羧酸酯1d取代基所取代(例如，参见方案4和5)。本领域技术人员还可以理解取代基在引入杂环后可以改变。
方案1 1aR＝CH2CO2Et2aR＝CO2Et 31bR＝CN 2bR＝CN1cR＝Me1dR＝CO2Et苯乙酸和苯乙腈前体的制备(方案1)如方案2中所示，由3-甲氧基-4-羟基-苯乙酸乙酯制备3-羟基-4-甲基苯乙酸乙酯(5a)。将苯酚转化成三氟甲磺酸酯4b，用Me2Zn、DIBAL-H和PdCl2(dppf)进行置换(E.-i.Negishi，Metal-catalyzed Cross-CouplingReactions，F.Diederich和P.J.Stang(eds.)，Wiley-VCH，曼海姆1998，第1章；E.Erdik，Tetrahedron 1992 489577-9648)，得到4c。进行三溴化硼脱甲基化得到5a。通过4d的Friedel-Crafts酰化作用，得到4-乙酰基-3-甲氧基苯乙酸乙酯(4e)，制备3-羟基-4-乙基苯乙酸乙酯5b。用三乙基硅烷和TFA还原酮，产生相应的4-乙基取代衍生物4f，用BBr3使其脱甲基化得到5b。通过使4e进行Wittig烯化反应，随后使2-丙烯基取代基催化氢化，得到4h，制备得3-羟基-4-异丙基苯乙酸乙酯(5c)。用三溴化硼脱甲基化得到5c。
方案2 (a)(CF3SO2)2O，Pyr，CH2Cl2；(b)ZnMe2，PdCl2(dppf)，DIBAL-H，0°toΔ；(c)BBr3，CH2Cl2，-78℃；(d)MeCOCl，SnCl4，CH2Cl2；(e)Et3SiH，TFA；(f)MePPh3+Cl-，n-BuLi，THF；(e)H2，Pd/C，EtOH通过使6a甲酰化和使所得羧酸6b酯化，生成3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯乙酸乙酯(7a)，制备得3，4-二甲基-5-羟基苯乙酸乙酯(8)。还原醛并将所得苄醇加氢，得到7b。将7b用三氟甲磺酸酐处理以生成7c，再用Me2Zn、PdCl2(dppf)和DIBAL-H(见上文)置换以生成7d，引入第二个甲基取代基。进行三溴化硼介导的脱甲基化，得到8。(方案3)
方案3 (a)六亚甲基四胺，TFA；(b)EtOH，H2SO4；(c)H2，Pd/C，HOAc；(d)Tf2O，pyr，CH2Cl2；(e)Me2Zn，PdCl2(prof)，DIBAL-H；(f)BBr3，CH2Cl2，-78℃依次进行自由基溴化(9b)、用氰化物对溴原子进行亲核置换(9c)和使腈经两步水解为脒盐酸盐9d并继而为乙酯9e，由4-氯-3-甲氧基甲苯制备4-氯-3-羟基苯乙酸乙酯(10)。如前文所述进行三溴化硼介导的脱甲基化，得到10。(方案4)方案4 (a)NBS，过氧苯甲酰，CCl4；(b)NaCN，90％EtOH；(c)HCl，EtOH，Et2O；(d)H2O，40℃；(e)BBr3，CH2Cl2，-78℃由3-羟基-2-甲基苯甲酸(11)通过氯化(NaOCl/NaOH)和酯化得到13，制备6-甲基衍生物。使苯硼酸进行乙酸铜介导的偶联(见下文)，得到二芳基醚14。依次进行还原、甲磺酰化和氰化物置换而引入腈，得到17。在甲磺酰化反应过程中，使甲磺酸酯用氯化物进行原位置换。
方案5 (a)NaOH，NaOCl，H2O；(b)H2SO4，MeOH；(c)苯硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子筛，CH2Cl2；(d)DIBAL-H；(e)MsCl，TEA；(f)NaCN，EtOH.
6-氟-和氯-衍生物可分别由6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(18)和3-溴-2，4-二氯甲苯(19)得到(方案6)。使18与对氟硝基苯进行碱催化反应，得到二芳基醚20。使硝基取代基转化成相应的胺，随后进行重氮化和还原，生成4-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯(22)。本领域技术人员可以理解氨基取代的芳基的可获得性使采用Sandmeyer反应用多种其它取代基置换氨基取代基成为可能。使19进行氯化铜介导的偶联(见下文)，得到相应的2，4-二氯-3-苯氧基甲苯(23)。通过苄型溴化和置换，确立24和25的乙腈侧链。
方案6 (a)K2CO3；(b)SnCl2；(c)(i)NaNO2，HOAc，HCl，H2O(ii)FeSO4·7H2O，DMF；(d)(i)NBS，过氧苯甲酰，CCl4(ii)NaCN，EtOH；(f)Cs2CO3，CuCl，NMP.
由二氢苯并呋喃(26)制备苯并呋喃衍生物31和二氢苯并呋喃29衍生物(方案7)。用草酸氯乙基酯进行酰化，得到α-酮酯27，其在Wolff-Kischner条件下还原为相应的苯乙酸衍生物28a。还已经报导了通过Wilgerodt反应来制备29(J.Dunn等，J.Med Chem，1986 292326)。用乙酰氯进行Freidel-Crafts酰化，得到乙酰基衍生物28b，其在Baeyer-Villiger条件下转化为乙酸酯28c，随后水解成29。进行苄型溴化并同时进行脱卤化氢以生成31，制备得相应的苯并呋喃类似物。
方案7 (a)ClC(＝O)CO2Et，AlCl3，溶剂；(b)NH2NH2，KOH，乙二醇；(c)CH3COCl，AlCl3，溶剂；(d)H2O2，溶剂；(e)水解条件；(f)NBS；(g)NaHCO3，H2O，EtOH.
芳基醚中间体的制备(方案1；2；X＝O或S)已经对二芳基醚的制备进行了综述(J.S.Sawyer，“二芳基醚合成的最新进展”Tetrahedron 2000 565045-5065)。通过三种不同方法制备本文所需的二芳基醚(方案8)(i)取代的苯硼酸类和苯酚类的Cu(OAc)2催化缩合(D.A.Evans等，“通过苯酚类与芳基硼酸类经铜促进的酰化合成二芳基醚类-甲状腺素的便利合成方法”，Tetrahydron Lett.，1998 392937-2940和D.M.T.Chan等，“苯硼酸类与乙酸铜的新的N-和O-芳基化”，TetrahedronLett.，1998 392933-2936)；方案1，条件(a)、(b)、(e)、(f)、(i)；(ii)用Cu(I)盐进行的Ullmann二芳基醚合成的变通方式(J.-F.Marcoux等，“通用的二芳基醚铜催化合成”，J Am.Chem.Soc.，1997 11910539-540；E.Buck等，“Ullmann二芳基醚合成用2，2，6，6-四甲基庚-3，5-二酮加速”，Org.Lett.，2002 4(9)1623-1626)；条件(c)、(d)和(h)；或者通过亲核芳香置换反应(Sawyer，见上文，第5047-5059页；条件方案1(g)和(j)。还已经报导了使用钯-催化偶联步骤的可选方法(G.Mann等，“涉及未活化的芳基卤的钯催化偶联空间诱导的还原消除在二芳基醚上形成C-O键”，J Am.Chem.Soc.，1999 1213224-3225)。本领域技术人员可以理解最佳过程随芳基环上取代基的性质和位置的不同而改变。
方案8 32aR＝CN，R1＝Me，R2＝H 33aR＝CN，R1＝Me，R2＝R4＝H，R3＝Br(a)32bR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝H 33bR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝R4＝H，R3＝Cl(b)32cR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝H 33cR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝R3＝H，R4＝F (c)32dR＝CO2Et，R1＝i-Pr，R2＝H33dR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝R4＝H，R3＝Cl(d)32eR＝CO2Et，R1＝R2＝Me 33eR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝R3＝H，R4＝Cl(e)33fR＝CO2Et，R1＝i-Pr，R2＝R3＝H，R4＝Cl (f)33gR＝CO2Et，R1＝R2＝Me，R3＝H，R4＝Cl(f)(a)2-溴苯硼酸，Cu(OAc)2，吡啶，4_分子筛，CH2Cl2；(b)2-氯苯硼酸，Cu(OAc)2，吡啶，4_分子筛，CH2Cl2；(c)间氟溴苯，CuClCs2CO3，TMHD，NMP；(d)2-碘氯苯；CuCl Cs2CO3，TMHD，NMP；(e)3-氯苯硼酸；Cu(OAc)2，TEA，4_分子筛，CH2Cl2；(f)3-氯苯硼酸，Cu(OAc)2，TEA，4_分子筛，CH2Cl2。
34aR＝CO2Et，R1＝Cl 35aR＝CO2Et，R1＝Cl，R2＝R4＝H，R3＝F，R5＝CN (g)34bR＝H，R1＝Cl 35bR＝CO2Et，R1＝R2＝R5＝Cl，R3＝R4＝H(h)35cR＝CO2Et，R1＝Cl，R2＝R3＝R5＝H，R4＝Br(i)35dR＝H，R1＝Cl，R3＝Br，R5＝F，R2＝R4＝H (j)(g)3，5-二氟苄腈，K2CO3，NMP，120℃；(h)2，5-二氯溴苯，CuCl，Cs2CO3，TMHP，NMP 120℃；(i)4-溴苯硼酸，Cu(OAc)2，TEA，4_分子筛，CH2Cl2；(j)3，5-二溴氟苯，Cs2CO3，TMHD，NMP。
取代的间甲酚衍生物同样是采用这些步骤的偶联的适宜底物。在引入间位取代基后，可以通过溴化和氰化物置换将中间体转化成相应的苯乙腈衍生物(方案9)。
方案9 可以通过相同步骤使化合物与稠合的芳基、杂芳基或杂环偶联，得到二芳基醚、烷基芳基醚或芳基芳烷基醚。芳烷氧基苯并呋喃基乙酸酯和芳氧基二氢苯并呋喃基乙酸酯衍生物的制备在方案10中进行举例。通过醇与羟基苯并呋喃乙酸的Mitsunobu偶联制备芳烷氧基苯并呋喃。
方案10 (a)3，5-二氯苯硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子筛，CH2Cl2；(b)3，5-二甲基苯硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子筛，CH2Cl2；(c)HOCH2C6C4X，DIAD，PPh3。
使用Mitsunobu条件制备芳烷基芳基醚(方案11；O.Mitsunobu，Synthesis 1981 1-28)。或者，可以通过经典的Williamson醚合成(J.March，Advanced Organic Chemistry；第4版；Wiley & Sons纽约，1992；386-87页)或采用钯催化偶联(M.Palucki等，“钯催化的分子间碳-氧键的形成芳基醚的新合成”J Am.Chem.Soc.，1997 1193395-96)来制备芳烷基醚。
方案11 二苯基胺中间体的制备(方案1X＝NR6)本发明范围内的二苯基胺化合物可以按照如Hartwig所述的钯催化偶联反应来制备(“由芳基卤和三氟甲磺酸酯进行的过渡金属催化的芳基胺和芳基醚的合成范围和机理”，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1998 372046-67)。
二苯基甲烷中间体的制备(方案12X＝CH2或C＝O)本发明的二苯基甲烷化合物可以通过使相应的苯甲酰基衍生物42还原来制备。尽管可以便利地使用三乙基甲硅烷基氢化物和三氟乙酸进行还原，但是进行这种转化的各种其它步骤也是本领域众所周知的。
必需苯甲酰基衍生物的制备已经在美国专利US 5,886,178(D.A.Allen等)中有描述。苯甲酰基取代的苯并呋喃衍生物同样已经在美国专利US4,780,480(J.P.Dunn)和科学文献(J.P.Dunn等，“止痛和抗炎的7-芳酰基苯并呋喃-5-基乙酸类和7-芳酰基苯并噻吩-5-基乙酸类”，J Med Chem.，1986 292326)中有报道。这些文献的全部内容引入本文作为参考。
杂环的引入(方案1；3)本发明的噁二唑酮、噻二唑酮和三唑酮化合物可以使式V二酰基腙衍生物环化来制备。不希望受到具体机理或反应步骤顺序的限制，噁二唑酮可以通过用适宜的酰基衍生物处理酰基腙IV并环化所得二酰基化合物来制备。本领域技术人员可以理解IV为两可亲核试剂，起始反应可以发生在羰基氧或氮上，且随后的环合产生相同的产物。
IVVaX＝O；Y＝ClVbX＝S；Y＝OMeVcX＝O；Y＝NHR7通过用光气(或等效物，如羰二咪唑、氯甲酸烷基酯等)酰基酰肼46b环化以直接生成所需噁二唑，制备得2-氧代-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑49。(A.Hetzheim，“有机化学方法中的1，3，4-噁二唑类”(Houben-Weyl)E.Schaumann(ed)，Hetarene III/Teil 3，Band E8c；Thieme Verlag，Stuttgart；1994，第531-536页)(方案13)。2-氧代-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑53通过使亚胺酸O-烷基酯51和甲氧基硫代羰基酰肼缩合产生2-甲氧基-3，4-噻唑衍生物52并使52在酸性条件下水解为相应的2-氧代-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑53来制备(H.Kristinsson等，“杂环.V.1，3，4-噻唑-2(3H)-酮的合成”，Helv.Chim.Acta 1982 652606)。或者，使用Lawesson′s试剂使N-酰基-N′-烷氧羰基酰肼环化可以直接产生噻二唑(B.P.Rasmussen等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1985 62)。三唑酮48通过用异氰酸乙酯使酰基酰肼46d氨甲酰化得到N-酰基-N-氨甲酰基酰肼47并用甲醇氢氧化钾处理使之环化为三唑酮48来制备。
方案13 (a)EtNCO，THF；(b)KOH，MeOH；(c)ClC(＝O)Cl，pyr，CH2Cl2；(d)HCl，EtOH；(e)H2NNHC(＝S)OMe；二噁烷；(f)HOAc；(g)NH2NH2，EtOH剂量和给药可以将本发明的化合物配制成各种口服给药剂型和载体。口服给药可以为片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂。当通过其它给药途径施用时本发明的化合物是有效的，所述的其它给药途径除了其它给药途径外还包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包括渗透促进剂)、口腔、经鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方式一般为采用根据病患程度和患者对活性成分的响应来调整的便利日给药方案进行口服。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与一种或多种常用的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由含有或不含有其它活性化合物或成分的常规比例的常用组分组成，且单位剂型可以含有任何适宜有效量的活性成分，所述有效量与所欲采用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以以下述形式采用固体，如片剂或填充胶囊；半固体；粉末；缓释制剂；或液体，如溶液、混悬液、乳剂、酏剂；或口服应用的填充胶囊；或者是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外应用的无菌可注射溶液形式。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，且本领域技术人员可以理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及取决于所需剂量和药动学参数。
如本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物且通常安全无毒的、即非生物学也非其它方面所不期望的化合物，包括兽医学用和人药用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种还作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料起作用的物质。在粉末中，载体一般为细分散的固体，它为与细分散活性成分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必有结合容量的载体混合以适宜比例混合，并压制成所需形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除活性组分外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适合于口服给药，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、含水混悬液。它们包括欲在临用前转化为液体形式的制剂的固体形式制剂。
可以在溶液如丙二醇水溶液中制备乳剂，或者乳剂可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过使细分散的活性组分分散于含有粘性物质的水中来制备含水混悬液，所述的粘性物质例如是天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
本发明的化合物可配制成胃肠道外给药的形式(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是安瓿、预装注射器、小容量输液形式的单位剂型或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分装无菌固体或通过冷冻干燥溶液得到，在临用前用适宜溶媒(如无菌不含热原的水)配制。
本发明的化合物可以配制成局部施用于表皮的形式，例如软膏剂、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。例如，可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。可以用水性或油性基质配制洗剂，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖j及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以将本发明的化合物配制成栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，使活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倾入合适大小的模具中，使之冷却并固化。
可以将本发明的化合物配制成阴道给药的形式。除活性成分外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
可以将本发明的化合物配制成经鼻给药的形式。通过常用方式，例如滴管、吸量管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供该制剂。就滴管或吸量管的多剂量形式而言，可以由患者施用适宜预定体积的溶液或混悬液来完成给药。就喷雾器而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵来完成给药。
本发明的化合物可以配制成气溶胶给药形式，特别是对呼吸道给药，包括鼻内给药。化合物一般具有小的粒径，例如约5微米或以下的数量级。可以通过本领域公知的方式，例如通过微粉化，获得该粒径。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述适宜的抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者是二氧化碳或其它适宜气体。气溶胶还可以便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物与适宜粉末基质的粉末混合物，所述的粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如通过吸入器施用粉末的胶囊或药筒(例如由明胶制成)或者泡罩包装。
如果需要，可以使用适于缓释或控释施用活性组分的肠溶衣来制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配入透皮或皮下药物传送装置中。这些传送系统在必需使化合物缓释时和在患者对治疗方案的顺应性是关键的时是有利的。透皮传送装置中的化合物通常与皮肤粘性固体支持物结合。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂，例如月桂氮卓酮(1-十二基氮杂-环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将缓释传送系统经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包胶在脂质可溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂在RemingtonThe Scienceand Practice of Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定给药途径而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性的制剂。
例如，为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员所熟知的。同样对本领域普通技术人员而言是熟知的是为了使在患者中的有益效果最大，改变具体化合物的给药途径和剂量方案，以控制该化合物的药代动力学。
如本文所用的术语“治疗有效量”指减轻个体疾病的症状所需的量。剂量可根据各具体病例中的个体需要进行调整。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于多种因素，如所治疗疾病的严重程度、患者年龄和一般健康状况、所治疗患者使用的其它药物、给药途径和形式以及所参与医师的选择和经验。就口服给药而言，在单一疗法和/或组合疗法中，日剂量为约0.01至约100mg/kg体重/天应是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对施用于体重70kg的人而言，剂量范围可以是每天约7mg至0.7g。可以将日剂量作为单剂量或分次剂量给予，一般1-5次剂量/天。一般来说，使用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后通过少量递增增加剂量，直到对个体患者而言达到最佳作用。本领域技术人员在治疗本文所述的疾病中能够在不经过度实验和依据个人知识、经验和本申请公开内容的情况下对指定疾病和患者确定本发明的化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性高于母体化合物。当该治疗是组合疗法时，施用可与核苷衍生物共同或依次进行。因此，如本文所用的“共同给药”包括同时或不同时施用这些药物。同时施用两种或多种药物可以通过含两种或多种活性成分的单一制剂获得，或者通过依次同时施用两种或多种含单一活性药物的剂型获得。
可以理解本文所涉及的治疗可扩展至预防和治疗现有的病症，并且对动物的治疗包括对人及其它动物的治疗。此外，如本文所用的治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
给出实施例23中的药物组合物以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们看作是对本发明范围的限制，而仅作为本发明的举例说明和示范。
式I化合物可以用有机化学领域已知的多种方法来制备。用于合成的原料可以容易地从商业来源获得，或者是已知的，或者本身可以用本领域已知的技术来制备。给出下述实施例(见下文)以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被看作是对本发明范围的限制，而仅是对其进行举例说明和示范。
实施例14-氯-3-甲氧基苯乙酸乙酯 步骤1将4-氯-3-甲氧基甲苯(9a；0.5g；3.2mmol)、NBS(0.57g；3.2mmol)和过氧苯甲酰(0.031g；0.13mmol)和32mL DCE的溶液在回流状态下加热3h。冷却反应混合物，用CH2Cl2稀释并用水和盐水洗涤。干燥有机萃取物，过滤并蒸发，得到溴甲基化合物9b，将其不经进一步纯化使用。
步骤2将28g(0.166mmol)来自上述步骤的9b、NaCN(28g；0.58mmol；3.5当量)和500mL 90％EtOH水溶液在室温下搅拌过夜。使残余物粗品分配在EtOAc/H2O(各359mL)之间，用盐水洗涤，干燥、过滤并蒸发。进行硅胶色谱法经梯度洗脱(100％己烷90∶10己烷∶EtOAc)，得到21g的9c。
步骤3向4-氯-3-甲氧基乙腈(9b)在甲苯(10mL)、乙醚(10mL)和EtOH(1mL)中的冷却溶液中缓慢通入气态HCl约10分钟。使反应停止并在-30℃下储存1周。TLC未能检测出任何剩余的原料。蒸发溶剂，将黄色固体与Et2O一起搅拌、过滤并用Et2O洗涤，在真空烘箱内干燥，得到0.57g(90％)4-氯-3-甲氧基苯基甲基亚胺酸乙酯(9d)。
步骤4将0.57g 9d和10mL H2O的溶液在40℃下加热3h。将反应物冷却至rt并用EtOAc萃取。反应物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，所得产物9e不经进一步纯化使用。
实施例24-氯-3-(3-溴-5-氟苯氧基)苯乙腈 步骤1将NBS(1.066g；5.99mmol)、过氧苯甲酰(0.069g；0.28mmol)和54(1.80g；5.70mmol)和20mL CCl4的混合物于90℃加热2.5h，冷却至rt，倾入水(100mL)中并用CH2Cl2(2×80mL)萃取，干燥(Na2SO4)所合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到2.25g溴甲基衍生物55，为无色油状物，将其直接用于下一步。
步骤2将2.25g 55、NaCN(0.839g；17.12mmol)和20mL 90％乙醇水溶液的混合物在室温下搅拌24h。在真空中使体积减小至原始体积的约25％。用EtOAc(80mL)稀释所得混合物并倾入40mL饱和NaCl和40mL H2O中。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发，通过硅胶色谱法用己烷∶EtOAc梯度(10∶1 6∶1)洗脱纯化粗产物，得到1.10g(56.6％)的56，为无色油状物。
实施例3[3-(2-氯-苯氧基)-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯 步骤1在N2氛围中向冷却的4-羟基-3-甲氧基苯乙酸乙酯(4a；13.7g；65.2mmol)和260mL CH2Cl2的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(16mL；97.9mmol)，随后滴加吡啶(8.9mL；8.8mmol)。将反应物在冰水浴中搅拌3h。将该溶液转入分液漏斗并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到21g(90％)的4b。
步骤2向在冰水浴中冷却的3-甲氧基-4-三氟磺酰氧基苯乙酸乙酯(4b)在4mLTHF中的溶液中缓慢加入Pd(dppf)Cl2(0.024g；0.029mmol)和DIBAL-H(6mL；0.058mmol，在PhMe中，1.0M)和少量THF，随后加入二甲基锌(0.29mL；0.58mmol；在PhMe中，2.0M)。在添加完成后，除去冰浴并将反应物温热至rt，然后于回流加热1h。用少量水将反应小心淬灭，通过CELITE_垫过滤，固体用EtOAc充分洗涤。用水和盐水洗涤所合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到0.240g(85％)的3-甲氧基-4-甲基苯乙酸乙酯(4c)。
步骤3通过注射器向冷却至-78℃的4c(2.2g；8.0mmol)和250mL CH2Cl2的溶液中滴加BBr3(9.8mL；0.104mol)。在-78℃下1h后，将反应物在冰水浴中搅拌4h。将反应混合物重新冷却至-78℃，用NaHCO3水溶液使反应淬灭，然后温热至rt，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机相并蒸发溶剂，得到1.4g的3-羟基-4-甲基苯乙酸乙酯(5a)。
步骤4向5a(4.8g；25mmol)的混悬液中加入2-氯苯硼酸(7.8g；50mmol)、Cu(OAc)2(5g；27.5mmol)、粉状4_分子筛(15g)和250mL CH2Cl2。4天后，通过TLC证实仍然存在原料，再加入5.0g硼酸。将反应物再搅拌1天，混悬液通过CELITE_和硅胶垫过滤。固体用CH2Cl2充分洗涤。用2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和盐水依次洗涤所合并的滤液。干燥萃取物(MgSO4)、过滤并蒸发。通过硅胶色谱法用25％EtOAc∶己烷洗脱纯化粗产物，得到2.2g(28％)的33b。
步骤6将0.72g(2.6mmol)57、HOAc(3.5mL)、HCl(7mL)和H2O(3.5mL)的混合物在回流状态下加热6h，冷却至rt，用水稀释并用EtOAc萃取。用水、饱和NaHCO3和盐水依次洗涤所合并的萃取物，、干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物。将仍然含有3-氯哒嗪的洗脱产物溶于HOAc(20mL)和NaOAc(0.2g)中并重新分离，得到0.4g(50％)的58，为白色固体；m.p.116-118。
实施例43-(2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯
步骤1在rt下向3-甲氧基苯乙酸乙酯(16.0g；82.38mmol)在CH2Cl2(200mL)中的搅拌溶液中滴加AcCl(9.88mL；138.9mmol)，随后滴加氯化锡(16.9mL；169mmol；1.0M在CH2Cl2中的溶液)。将反应混合物在rt下搅拌6h并倾入冰水混合物中。用CH2Cl2萃取水相，所合并的萃取物用水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物4e并用CH2Cl2∶EtOAc(20∶1)洗脱，得到13.96g(69.5％)的白色固体。
步骤2向冷却至0℃的4e(19g；80.42mmol)和200mL TFA的溶液中加入过量Et3SiH并使反应物于rt温热3h。真空除去过量TFA，使残余物分配在水与CH2Cl2之间。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用CH2Cl2∶己烷(3∶1)洗脱，得到3.0g(16％)的4f。
步骤3将4-乙基-3-甲氧基苯乙酸乙酯(4f；3.0g；13.50mmol)和CH2Cl2(80mL)的溶液冷却至-78℃并在30分钟内溶液。在-78℃下1h后，将反应物温热至rt并搅拌12h。将反应物在冰水浴中冷却并用20mL水使反应淬灭。用CH2Cl2∶EtOAc(4∶1v/v)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用CH2Cl2EtOAc梯度(100∶1 100∶4)洗脱，得到5b(2.0g；71％)m.s.209.2(M+H)+。
步骤4用氮气流使4-乙基-3-羟基苯乙酸乙酯(5b，0.20g；0.96mmol)、2-碘代氯苯(0.18mL；1.44mmol)、Cs2CO3(0.469g；1.44mmol)、TMHD(0.020mL；0.096mmol)和NMP(15mL)的溶液脱气15m。加入氯化亚铜(0.48g；4.8mmol)并将该溶液脱气。将反应混合物于120℃加热11h，然后冷却至rt。将混悬液通过CELITE_垫过滤，固体用EtOAc充分洗涤。所合并的滤液用2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化产物并用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脱，得到0.31g(39％)的33d。
实施例5[3-(3-氯-苯氧基)-4-异丙基-苯基]-乙酸乙酯 步骤1向冷却至-40℃的PPh3CH3+Br-(36.29g；101.6mmol)在THF(150mL)中的混悬液中滴加n-BuLi(40.6mL；在己烷中1.6M)，所得溶液于-10℃温热10m并重新冷却至-40℃。向所得溶液中一次加入4-乙酰基-3-甲氧基苯乙酸乙酯(参见实施例4；步骤1)并将反应混合物在0℃下搅拌30m，温热至rt并再搅拌2h。用己烷稀释反应混合物，通过CELITE_过滤并用己烷∶Et2O(5∶1v/v；60mL)洗涤固体。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤所合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化产物并用CH2Cl2∶己烷(1∶1 2∶1)洗脱，得到9.1g的4g。
步骤2将4g(9.0g；38.41mmol)、5％Pd/C(380mg)在50mL HOAc和50mLEtOH中的混悬液在氢气环境(50psi)中振摇7h。将混合物通过CELITE_垫过滤并用EtOAc洗涤所滤出的催化剂。减压蒸发溶剂并将残余物溶于MTBE中，用饱和HaHCO3、水和盐水小心洗涤。干燥所得溶液(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到4-异丙基-3-甲氧基苯乙酸乙酯(4h；9.0g)，为黄色油状物。
步骤3将4h(3.38g；14.30mmol)和CH2Cl2(150mL)的溶液冷却至-78℃，在30m内滴加BBr3(5.41ml；57.22mmol)在130mL CH2Cl2中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，温热至rt下达4h，再冷却至-78℃，用饱和NaHCO3(80mL)小心淬灭反应。用CH2Cl2(1×100mL)、EtOAc(50mL)萃取水层，用水和盐水洗涤所合并的水层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到淡棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化苯酚并用CH2Cl2∶己烷(3∶1)CH2Cl2CH2Cl2∶EtOAc(100∶4)洗脱，得到4-异丙基-3-羟基苯乙酸乙酯(5c；3.0g；94％)。
步骤4向5c(1.0g；4.5mmol)、3-氯苯硼酸(0.844g；5.4mmol)、乙酸铜(0.899g；4.95mmol)、4_分子筛(5.0g)和CH2Cl2(50mL)的溶液中加入TEA(3.14mL；22.53mmol)并将反应物搅拌3天。将反应混合物通过CELTE_垫过滤。取出含有分子筛的顶层，与CH2Cl2一起搅拌并重新过滤。用2N HCl、盐水洗涤所合并的有机滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷/EtOAc(90％己烷/EtOAc)梯度洗脱，得到33f(1.0g；66％)。
步骤6将0.64g(1.44mmol)的59、HOAc(12mL)、HCl(24mL)和H2O(12mL)的混合物在回流状态下加热16h，冷却至rt并用EtOAc萃取。用H2O洗涤所合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到棕色固体。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用CH2Cl2∶EtOAc(15∶18∶1)梯度洗脱，得到0.10g(20％)的60。
实施例64-甲基-3-(3-氟苯氧基)苯乙酸乙酯
在N2氛围中向32b(0.80g；4.12mmol)和7mL NMP的搅拌溶液中加入1-溴-3-氟苯(0.69mL；6.18mmol)、TMHD(0.086mL；0.41mmol)、Cs2CO3(2.68g；8.24mmol)和Cu(I)Cl(0.204g；2.06mmol)。将反应物于120℃加热3h。将反应混合物冷却至环境温度并用2N HCl和EtOAc的混合物使反应淬灭。用EtOAc将水层萃取三次，用水和盐水洗涤所合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷∶Et2O(9∶1)洗脱，得到33c(0.60g；50％)。
实施例73-(3-氯-苯氧基)-4，5-二甲基-苯甲酸乙酯 步骤1将4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(6a；1.0g；5.49mmol)和六亚甲基四胺(0.808g；5.76mmol)和TFA(7mL)的混合物在90℃下搅拌并加热4h。冷却反应物并真空除去过量的TFA，向残余物中加入35mL冰水。将所得深棕色溶液在rt下搅拌20m。用Et2O(40mL)萃取水溶液，萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到0.70g的6b(61％；m.s.(M+H)+＝211.13；mw＝210)。
步骤2向6b(4.0g；19.03mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中加入浓H2SO4(1mL)。将反应物在回流状态下加热6h。真空除去约80％的EtOH，残余物分配在EtOAc/H2O(1∶1)之间，用10％NaHCO3、水(100mL)洗涤有机相残余物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到棕色油状物7a(88％；m.s.(M+H)+＝239.19；mw＝238.3)。
步骤3将7a(3.70g；15.53mmol)、5％Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)的混合物在H2氛围(40psi)中振摇8h。TLC显示产物和相应的苄醇。另外加入300mg在25mL HOAc中的Pd/C并继续另外氢化8h。加入第二部分0.15g在HOAc(15mL)中的Pd/C并使该反应另外继续12h。用EtOAc稀释混合物并通过CELITE_垫过滤。用EtOAc洗涤催化剂，所合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶色谱法纯化产物并用CH2Cl2∶己烷(4∶1)洗脱，得到2.64g的7b(75.8％)。
步骤4向冷却至0℃的7b(5.87g；26.175mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入吡啶(3.60mL；44.51mmol)，随后在约20分钟内滴加三氟甲磺酸酐(6.605mL；39.26mmol)。将反应物在0℃下搅拌3.5h。用稀HCl和半饱和NaHCO3萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到9.41g的7c，为棕色油状物(100％)。
步骤5向冷却至0℃的PdCl2(dppf)(0.650g；0785mmol)在THF(40mL)中的混悬液中滴加DIBAL-H溶液(在PhMe中1.0M；1.57mL；1.57mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，加入7c在5mL THF中的溶液，随后加入Me2Zn(23mL；46.0mmol；在PhMe中1.0M)。将混合物在0℃下搅拌5m并在回流状态下加热2.5h，然后在rt下冷却30m。将反应物倾入稀HCl中并用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用CH2Cl2∶己烷(1∶2 1∶1 2∶1 v/v)洗脱，得到5.1g(87.6％)的8。
步骤6将3，4-二甲基-5-甲氧基苯乙酸乙酯(8；0.560g；2.519mmol)和CH2Cl2(40mL)的溶液冷却至-78℃并在10分钟内滴加BBr3(10.1mL；10.1mmol；在CH2Cl2中1.0M)。在-78℃下1h后，将反应物温热至rt并搅拌12h。将反应物在冰水浴中冷却并用15mL冰/水使反应淬灭。用CH2Cl2∶EtOAc(3∶1v/v)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到8(0.52g；99％；m.s.209.21(M+H)+)。
步骤7向3，4-二甲基-5-羟基苯乙酸乙酯(8，1.0g；4.8mmol)的混悬液中加入3-氯-苯硼酸(0.901g；5.762mmol)、Cu(OAc)2(0.959g；5.28mmol)、粉状4_分子筛(5g)和40mL CH2Cl2。40h后，通过TLC证实仍然存在原料，另外加入0.35g硼酸。将反应物再搅拌72h。将反应混合物通过CELITE_和硅胶垫过滤。用CH2Cl2洗涤固体。用2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和盐水依次洗涤所合并的滤液。干燥萃取物(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用EtOAc∶己烷(1∶15 1∶10)洗脱，得到33e(1.0g；65％；m.s.(M+H)+＝319.34，mw＝318)。
步骤8向1.0g 33e(3.14mmol)、0.935g(6.276mmol)3，6-二氯吡嗪在10mL无水DMF中的冰水浴冷却的溶液中逐批加入0.313g NaH(7.825mmol；在油中60％)。将反应物在0℃下搅拌5m，然后温热至环境温度并搅拌14小时。将反应物倾倒在冰、水和硫酸氢钠的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物并用5％LiCl、水和盐水洗涤所合并的萃取物。干燥萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发，对残余物进行硅胶色谱法并用己烷∶EtOAc(10∶1 8∶1)洗脱，得到1.0g(73.9％)61m.s.(M+H)+＝431.29)。
步骤9将1.0g(2.318mmol)61、HOAc(12mL)、HCl(24mL)和H2O(12mL)的混合物在回流状态下加热16h，冷却至rt并用EtOAc萃取。用H2O洗涤所合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩而得到棕色固体。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用CH2Cl2∶EtOAc(8∶1)梯度洗脱，得到0.150g(18％)的62，为棕色固体；m.s.(M+H)+＝341.27；mw＝340.8。
实施例8(4-氯-2-甲基-3-苯氧基-苯基)-乙腈 步骤1向3-羟基-2-甲基苯甲酸(11；22.8g；0.15mol)和水(300mL)的冰水浴冷却的混悬液中加入3M NaOH以便将pH调节至约10(约60mL)。在约30m内滴加NaOCl(208mL；5.35％水溶液；0.15mol)，同时维持温度为2-6℃。在添加完成后，一次加入90mL 3M HCl。收集所得沉淀并在烧结玻璃滤器上干燥。使粗产物从Et2O∶己烷(约3∶1)中重结晶，得到黄色固体12(12.24g；44％)。
步骤2将12(12.24g；65.6mmol)、MeOH(200mL)和浓H2SO4(3.85mL)的溶液在rt下搅拌过夜，然后在回流状态下加热6h。冷却该溶液，浓缩至原始体积的约10％，残余物重新溶于EtOAc中。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用EtOAc∶己烷梯度(1∶9 4∶6)洗脱。蒸发所合并的级分，得到13(8.32g；63.2％)。
步骤3向4-氯-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(13；1.0g；4.98mmol)、苯硼酸(1.52g；12.5mmol)、乙酸铜(1.00g；5.48mmol)、4_分子筛(1g)和CH2Cl2(25mL)的溶液中加入TEA(3.47mL；24.9mmol)并将反应物搅拌过夜。通过TLC检测仍然存在原料，另外加入0.62g苯硼酸并再搅拌24h。将反应混合物通过CELTE_垫过滤。用CHCl3洗涤含有分子筛的顶层。蒸发所合并的有机滤液。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷/EtOAc梯度(100∶0 85∶15)洗脱，得到14(0.82g；60.％)。
步骤4向在冰水浴中冷却的溶于PhMe(20mL)的4-氯-2-甲基-3-苯氧基苯甲酸甲酯(14；0.780g；2.81mmol)的溶液中滴加DIBAL-H(7.41mL；7.41mmol；在PhMe中1.0M)。通过依次加入MeOH、H2O和浓HCl使反应淬灭。用Et2O萃取有机相。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤所合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到15，为白色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5在5分钟内向15(0.736g 2.96mmol)溶于吡啶(10mL)的溶液的溶液中滴加甲磺酰氯(0.252μL；5.92mmol)。30分钟后，仍然存在少量原料，另外加入25μL甲磺酰氯。使反应物分配在Et2O与5％HCl之间。用5％HCl、水、饱和NaHCO3和盐水将有机相洗涤两次。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。对粗产物用10％EtOAc∶己烷洗脱进行硅胶色谱法，得到苄基氯16(0.220g)，为无色油状物。
步骤6将苄基氯16(0.220g；0.82mmol)溶于EtOH(1mL)和KCN(0.107g；1.64mmol和1mL水中。将混合物加热至回流，并加入CH3CN(0.3mL)，产生均匀溶液，使其回流过夜。真空浓缩反应混合物并使其分配在水与CH2Cl2之间。用盐水将有机相洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发而得到17(0.210g)，其纯度足以用于进一步加工。
实施例94-氯-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)苯乙酸乙酯 向4-氯-3-羟基苯乙酸乙酯(34a；1.4g；6.5mmol)和NMP(13mL)的溶液中加入碳酸钾(2.7g；19.6mmol)和1.2g 3，5-二氟苄腈(1.2g；8.5mmol)。将反应混合物加热至120℃并通过TLC监测。3.5h后，另外加入0.9g K2CO3并在5.5h时另外加入0.9g K2CO3和0.3g 3，5-二氟苄腈。加热8h后，将反应物冷却至rt并将反应混合物通过CELITE_垫过滤，用EtOAc充分洗涤滤饼。用2部分2N HCl、1N NaOH、水和盐水洗涤滤液。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发，得到1.3g醚35a。
实施例104-氯-3-(2，5-二氯苯氧基)苯乙酸乙酯 用氮气流使4-氯-3-羟基苯乙酸乙酯(34a；2.0g；9.3mmol)、2，5-二氯-溴苯、Cs2CO3(6.0g；18.6mmol)、TMHD(0.38mL；1.9mmol)和NMP(15mL)的溶液脱气15m。加入氯化亚铜(0.5g；4.7mmol)并再次使该溶液脱气。将反应混合物于120℃加热18h，然后冷却至rt。将混悬液通过CELITE_垫过滤，用EtOAc充分洗涤。用2N HCl洗涤所合并的滤液，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化产物并用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脱，得到35b(0.554g；16％)。
实施例114-氯-3-(4-溴苯氧基)甲苯 向2-氯-4-甲基苯酚(36；3.0g；21mmol)、4-溴苯硼酸(5.0g；24mmol)、乙酸铜(4.2g；23.1mmol)、4_分子筛和CH2Cl2(210mL)中加入TEA(9.8mL；70mmol)并将反应物搅拌3天。将反应混合物通过CELITE_垫过滤。取出含有分子筛的顶层，与CH2Cl2一起搅拌并再次过滤。用2N HCl、盐水洗涤所合并的有机滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷/EtOAc(100∶0 90∶10)梯度洗脱，得到37a。
实施例124-氯-3-苯氧基甲苯 向苯硼酸(1.9g；15.8mmol)溶于CH2Cl2(250mL)的溶液中加入2-氯-5-甲基苯酚(36；2.5g；17.5mmol)、乙酸铜(3.5g；19.3mmol)、TEA(123mL；87.7mmol)和12.5g 4_分子筛。将反应物搅拌24h并另外加入等分试样的苯硼酸(2.4g；19.3mmol)，持续另外搅拌48小时。将反应混合物通过CELITE_垫过滤并用CH2Cl2充分洗涤所过滤的固体。用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤所合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到37b(1.6g；47.1％)，为澄清油状物。
实施例134-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯 步骤1在N2氛围中将4-氯-2-氟-3-羟基甲苯(18；0.161g；1.0mmol)、对氟硝基苯(0.141g；1.0mmol)、K2CO3(0.276g；2mmol)和DMF(4mL)的溶液于回流加热4h。将反应物冷却至rt，倾入水并搅拌数分钟。用CH2Cl2萃取水溶液两次，并用盐水洗涤所合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到20。
步骤2将20(1.58g；5.3mmol)、氯化亚锡二水合物(6.0g；26.6mmol)和EtOH(5mL)的溶液加热至70℃并搅拌过夜。将反应混合物加入少量冰中并用10％Na2CO3使之呈碱性。用EtOAC(5mL)萃取水相，得到乳浊液。加入约7mL乙二胺以螯合锡，产生蓝色水溶液。用水和盐水洗涤EtOAc，干燥(NaHCO3)，过滤并蒸发，得到1.35g的21，进行下一步。
步骤3将21(0.830g；3.3mmol)溶于HOAc(2.25mL)中并加入冰-水(7.5mL)和HCl(1.2mL)的溶液中。在10-15m内加入NaNO2(0.254g；5.6mmol)和H2O(1.5mL)的溶液。将所得溶液搅拌数分钟，然后在15m内滴加到FeSO47H2O(0.917g；3.3mmol)和DMF(10.5mL)的混悬液中。将反应物搅拌0.5h，加入己烷∶EtOAc(1∶1；30mL)的混合物。用水将有机相洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化深色油状物并用EtOAc∶己烷梯度(0∶100 20∶80)洗脱，得到22，为澄清油状物(0.450g；58％)。
实施例14[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-氯苯基]乙腈(63b) 步骤1将碳酸铯(11.4g；8.79mmol)加入2-氯-5-甲基苯酚(18；2.5g；17.53mmol)和NMP(16mL)的溶液中。给所得淤浆脱气且可选地净化烧瓶并再充入氮气。依次加入1，3-二溴-氟苯(3.54g；28.13mmol)、TMHD(0.92mL；0.81g；4.41mmol)和Cu(I)Cl(0.87g；8.79mmol)并将反应混合物于110℃加热6h。将反应混合物冷却至环境温度，通过CELITE_床过滤并用EtOAc充分洗涤滤饼。用稀HCl、稀NaOH、水和盐水依次洗涤滤液。干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱法并用己烷∶Et2O洗脱，得到1.8g(32％)的37c，为无色油状物。
步骤2将37c(1.8g；5.704mmol)、NBS(1.066g；5.989mmol)、过氧苯甲酰(0.069g；0.28mmol)和CCl4(20mL)的混合物于90℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温并倾入100mL H2O中。用CH2Cl2(2×80mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到63a(2.25g)，为无色油状物。
步骤3将63a(2.25g；5.704mmol)、NaCN(0.839g；17.12mmol)和20mL 90％EtOH水溶液的溶液在室温下搅拌24h。蒸发溶剂并使残余物分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。用H2O和饱和盐水洗涤EtOAc相。干燥有机萃取物(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用己烷/EtOAc梯度(10∶1 6∶1)洗脱，得到1.10g(56.6％)的63b，为无色油状物。
实施例15[3-(3-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯 向4-乙基-3-羟基苯乙酸乙酯(4f；1.0g；4.81mmol)、3-氯苯硼酸(1.56g；10.1mmol)、乙酸铜(0.96g；5.29mmol)、4_分子筛(5g)和CH2Cl2(48mL)的溶液中加入TEA(3.34mL；24.05mmol)并将反应物搅拌4天。将反应混合物通过CELITE_垫过滤。取出含有分子筛的顶层，与CH2Cl2一起搅拌并再次过滤。用2N HCl、盐水洗涤所合并的有机滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷/EtOAc(90％己烷/EtOAc)洗脱，得到33e(0.38g；25％)。
实施例16[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙腈 向烧瓶中加入3-羟基-4-甲基苯乙腈(32a；0.92g；6.2mmol)、Cu(OAc)2(1.3g；6.9mmol)、3-溴苯硼酸(1.1g；5.5mmol)和粉状4_分子筛，加入CH2Cl2(62mL)，随后加入吡啶(2.5mL；31mmol)。将反应物在rt下搅拌3天。将混悬液通过CELITE_/硅胶垫过滤并用CH2Cl2洗涤固体。依次用2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和盐水洗涤所合并的滤液。干燥萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物76的纯度足以用于下一步。
实施例17[3-(3-溴-苯氧基)-4-氟-苯基]-乙腈 79 80 81aR＝Br81bR＝CN步骤1向2-氟-4-甲基苯酚(79；3.0g；24mmol)、3-溴苯硼酸(5.3g；24mmol)、乙酸铜(4.8g；23.1mmol)、4_分子筛(15g)和CH2Cl2(240mL)的溶液中加入TEA(17mL；120mmol)并将反应物搅拌4天。过滤分子筛并用CH2Cl2充分洗涤。用2N HCl、盐水、2N NaOH、水和盐水洗涤所合并的有机滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。对粗产物进行硅胶色谱法并用己烷∶EtOAc(90％己烷∶EtOAc)洗脱，得到80(5.7g；估计纯度72％)。
步骤2将80(4.1g；14.6mmol)、NBS(2.6g；14.6mmol)、AIBN(0.25g；1.50mmol)和146mL CCl4的溶液在回流状态下加热5.0h，冷却至rt并将沉淀的琥珀酰亚胺通过CELITE_垫过滤。蒸发滤液，粗产物81a的纯度足以用于下一步。
将来自上述步骤的溴甲基化合物81a粗品溶于73mL 90％EtOH水溶液中并加入2.5g NaCN(49.01mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将固体物质通过CELITE_垫过滤并蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用30％EtOAc∶己烷洗脱，得到腈81b(2.4g；54％)。
实施例18(7-羟基-苯并呋喃-5-基)-乙酸乙酯 步骤1向28a(5.0g；24.2mmol)和无水CH2Cl2(75mL)的溶液中依次加入乙酰氯(2.42mL；33.9mmol)和SnCl4(5.39mL；46.1mmol；在CH2Cl2中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌50分钟并倾入冰与2N HCl(200mL)的混合物中。分离有机相并用约50mL CH2Cl2稀释，用水(100mL)洗涤三次，用盐水(100mL)洗涤一次。干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发，得到28b(6.0g)，它含有约10％的28a。将粗产物不经进一步纯化使用。
步骤2在氮氛围中向28b(6.01g；24.2mmol)和CH2Cl2(100mL)的冰冷溶液中依次加入MCPBA(11.9g；48.4mmol)和CH2Cl2(12mL)的溶液，随后加入TFA(2.14mL；27.8mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并在搅拌同时缓慢加入5％Na2SO3水溶液(150mL)。在添加完成后将混合物搅拌5分钟，过滤所沉淀的间氯苯甲酸。用CH2Cl2洗涤固体并用10％NaOH(2×250mL)、2N HCl(200mL)、水和盐水洗涤所合并的滤液。干燥所得溶液(MgSO4)，通过CELITE垫过滤并真空浓缩，得到28c(4.1g)。
步骤3向二氢呋喃衍生物28c(14.6g；0.0553mol)和CCl4(500mL)的溶液中加入NBS(10.3g；0.0580mol)和AIBN(1.4g)。在氮氛围中将反应物于回流加热30分钟。冷却反应物，过滤固体琥珀酰亚胺，用0.5M NaHSO4(150mL)和盐水洗涤有机相。干燥产物(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到15.2g黄色糖浆状物。通过硅胶色谱法纯化粗产物并用EtOAc∶己烷梯度(3∶97 10∶90)洗脱，得到10.3g(78.1％)的30。
步骤4将30(10.3g；39.3mmol)、EtOH(250mL)和饱和NaHCO3(100mL)的溶液于回流加热1h。将反应混合物冷却至室温并真空除去EtOH。将冰加入残余物水溶液中，用2N HCl将反应物小心酸化至约pH 2。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物并用盐水洗涤所合并的有机相，干燥(NaSO4)，过滤并蒸发而得到棕色油状物(8.8g)。使粗产物用15％EtOAc∶己烷作为洗脱剂过硅胶柱，得到31(5.44g；62.9％)，为白色固体。
实施例195-(4-氯-3-苯氧基-苄基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮(49) 46aX＝OEt 4946bX＝NHNH2向酯46a(517mg，2.03mmol)溶于EtOH(10mL)的溶液中加入水合肼(1.3mL的85％溶液)并将混合物于回流加热过夜。除去挥发性物质并将残余物溶于EtOAc(50mL)中。用盐水(20mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发挥发性物质，得到所需的酰基肼46b(460mg，82％)，为白色固体。向烘干的100mL烧瓶中加入46b(152mg，0.55mmol)并通入氮。加入CH2Cl2(6mL)和吡啶(45μl，0.55mmol)，将该溶液搅拌1分钟。通过注射器滴加光气在二氯甲烷中的溶液(570μL，1.93M，1.098mmol)并将反应物搅拌10m。向反应混合物中加入水(15mL)和CH2Cl2(10mL)，分离各层并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥该溶液，过滤该溶液并蒸发挥发性物质，得到27(168mg，100％；ms(EI)(M+)＝302)。
实施例205-[4-氯-3-(2-氯-苯氧基)-苄基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮(31) 将HCl通入腈50(210mg，0.76mmol)、甲苯(5mL)和乙醇(49μL，0.87mmol)的冰冷溶液中达10分钟。将所得混合物于3℃储存在密封烧瓶内过夜。向反应混合物中加入乙醚，通过过滤收集白色固态的亚胺酸酯51(209mg)。将该物质分3批加入肼硫代羟酸O-甲酯(55mg，0.52mmol)(Mattes，R.等Chem.Ber.1980 1131981-88)在无水二噁烷(3mL)中的混悬液中。将该多相反应混合物在rt下搅拌4h，然后于回流加热过夜。然后将反应物冷却至rt并蒸发除去溶剂。加入冷却水(20mL)，用CH2Cl2(20mL)将混合物萃取三次。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化剩余物质(洗脱剂25％至50％乙酸乙酯∶己烷)，得到所需的甲氧基噻二唑52。将52、THF(3mL)和浓HCl(1mL)的溶液搅拌过夜。将该溶液搅拌过夜，加入乙醚(20mL)并分离各层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并通过硅胶快速色谱法纯化剩余物质(10％ 25％EtOAc∶己烷)，得到76mg的53(38％来自于亚胺酸酯；ms(EI)(M+)＝353)。
实施例215-[4-氯-3-(2-氯-苯氧基)-苄基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(48) 46eX＝OEt4846dX＝NHNH247X＝NHNHC(＝O)NHEt向酯46c(219mg，0.67mmol)和EtOH(10mL)的溶液中加入水合肼(1.2mL；85％水溶液)并将该溶液于回流加热4h。除去挥发性物质并将剩余物质溶于EtOAc(50mL)中。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤该溶液并干燥(MgSO4)。过滤该溶液并蒸发挥发性物质，得到酰基肼46d(200mg，96％)，为白色固体。在N2氛围中向46d(96mg，0.31mmol)和无水THF(4mL)的溶液中加入异氰酸乙酯(40μL，0.50mmol)并将混合物搅拌过夜。蒸发挥发性物质并将所得二酰基腙47溶于甲醇(4mL)中。加入氢氧化钾(173mg，3.1mmol)并将混合物于回流加热2天。加入CH2Cl2(20mL)和水(10mL)并用10％hCl酸化水层。分离各层，用CH2Cl2(20mL)将水层萃取两次。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤所合并的有机层并干燥(Na2SO4)。过滤该溶液，蒸发挥发性物质，通过硅胶柱色谱法纯化残余物并用EtOAc洗脱，得到48(54mg，48％来自于酰基肼47；ms364(M+H)+)。
实施例22HIV逆转录酶试验抑制剂IC50的测定HIV-1RT试验在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板中采用纯化的重组酶和聚(rA)/低聚(dT)16模板-引物以50μL的总体积进行。试验组分是50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mMmgCl2、5μMdTTP、0.15μCi[3H]dTTP、5μg/ml预先退火至2.5μg/ml低聚(dT)16的聚(rA)和在终浓度为10％DMSO中的一系列浓度的抑制剂。通过加入4nM HIV-1RT来引发反应，在于37℃培养30分钟后，通过加入50μl冰冷的20％TCA终止反应并使之于4℃沉淀30分钟。通过给该板施加真空收集沉淀，随后用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤。最后，将该板干燥，向每孔加入25μl闪烁液后在Packard TopCounter中对放射性进行计数。通过用抑制％对log10抑制剂浓度作图来计算IC50’s。
实施例23药物组合物口服给药组合物
将这些成分混合并装入胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于一日总剂量。
口服给药组合物
将这些成分合并，并用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥并用适宜压片机制成片剂(含有约20mg活性成分)。
口服给药组合物
将这些成分混合形成用于口服给药的混悬液。
胃肠道外制剂(IV)
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后，搅拌下加入足够量的氯化钠，使该溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液至所设定的量，经0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
将这些成分在蒸气浴上熔融并混合，倾入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂
将除水之外的所有成分合并，并于搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水，使这些成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备一些含有约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液作为鼻喷雾制剂。所述制剂任选含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和右旋糖等。可以加入盐酸来调节pH。鼻喷雾制剂可以通过每喷通常传送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来传送。典型的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
在前述说明书或随后的权利要求或附图
中所公开的、以其具体形式或者以实施所公开功能的方式、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，这些变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，应当理解，上述说明书意欲用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定的程度全文引入本文作为参考，用于所有目的。
权利要求
1.式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐，其中 X1选自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；X2选自邻-亚苯基、1，2-亚环己烯基、O、S和NR7；R1和R2(i)各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)与它们所连接的碳一起形成含有一个或两个杂原子的5-或6-元杂芳族环或杂环，所述的杂原子独立地选自O、S和NH；R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；R5选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的苯基、所述的萘基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基、所述的吡嗪基和所述的吡咯基任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6为氢、C1-6烷基或酰基；R7为氢或任选被1个或2个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基独立地选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、烷氨基烷基和二烷氨基烷基；n为0-2的整数；条件是如果X2为邻-亚苯基，那么R5不能为未被取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中X1为OR5或SR5；R3为氢或氟；R4选自氢、氯、氟和甲基；且R5为任选取代的苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
4.权利要求3的化合物，其中R5为单取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R5为2，5-二取代的苯基。
6.权利要求3的化合物，其中R5为3，5-二取代的苯基。
7.权利要求3的化合物，其中R5为2，4-二取代的苯基。
8.权利要求3的化合物，其中R5为2，6-二取代的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中X1为-OR5或-SR5；R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；且R3为氢或氟。
10.权利要求9的化合物，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立地选自氢、氟、氯、甲基和乙基；R3为氢或氟；R5为任选取代的苯基；且n为0-2的整数。
11.权利要求10的化合物，其中R5为单取代的苯基。
12.权利要求11的化合物，其中R5为单取代的苯基且所述的取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基。
13.权利要求10的化合物，其中R5为2，5-二取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中R5为2，5-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基。
15权利要求10的化合物，其中R5为3，5-二取代的苯基。
16.权利要求15的化合物，其中R5为3，5-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基。
17.权利要求10的化合物，其中R5为2，4-二取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中R5为2，4-二取代的苯基且所述的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基。
19.权利要求10的化合物，其中R5为2，6-二取代的苯基。
20.权利要求19的化合物，其中R5为2，6-二取代的苯基且所述的取代基独立地选卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6卤代烷氧基。
21.权利要求1的化合物，其中X1为OR5或SR5；R3和R4独立地选自氢、氯、氟和甲基；且R5为任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯基。
22.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子共同形成苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环。
23.权利要求22的化合物，其中X1为OR5或SR5；R3为氢；R4为氢或氟；且R5为任选取代的苯基。
24.式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐在制备用于治疗HTV感染或预防HIV感染或者治疗AIDS或ARC的药物中的用途， 其中X1选自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；X2选自邻-亚苯基、1，2-亚环己烯基、O、S和NR7；R1和R2(i)各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)与它们所连接的碳一起形成含有一个或两个杂原子的5-或6-元杂芳族环或杂环，所述的杂原子独立地选自O、S和NH；R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；R5选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的苯基、所述的萘基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基、所述的吡嗪基和所述的吡咯基任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6为氢、C1-6烷基或酰基；R7为氢或任选被1个或2个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基独立地选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、烷氨基烷基和二烷氨基；n为0-2的整数。
25.权利要求24的用途，其中X1为OR5；R1为甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R2和R4独立地选自氢、氟、氯、甲基和乙基；R3为氢或氟；且R5为任选取代的苯基。
26.权利要求24的用途，进一步包括共同给予至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5抑制剂和病毒融合抑制剂的化合物。
27.权利要求26的用途，其中所述的逆转录酶抑制剂选自齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、甲磺酸地拉韦啶、sustiva、viramune、依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶和/或所述的蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦和洛匹那韦。
28.权利要求25的用途，用于抑制逆转录病毒逆转录酶，包括施用化合物。
29.权利要求28的用途，其中宿主被表达与野生型病毒相比带有至少一个突变的逆转录酶的HIV株所感染。
30.权利要求24的用途，其中所述的HIV株表现出对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦啶的敏感性降低。
31.药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸加成盐以及至少一种可药用载体或稀释剂，足以在单或多剂量方案中施用来治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病或抑制HIV，其中 X1选自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；X2选自邻-亚苯基、1，2-亚环己烯基、O、S和NR7；R1和R2(i)各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)与它们所连接的碳一起形成含有一个或两个杂原子的5-或6-元杂芳族环或杂环，所述的杂原子独立地选自O、S和NH；R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、硝基和氰基；R5选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的苯基、所述的萘基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基、所述的吡嗪基和所述的吡咯基任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6为氢、C1-6烷基或酰基；R7为氢或任选被1个或2个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基独立地选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、烷氨基烷基和二烷氨基；n为0-2的整数；条件是如果X2为邻-亚苯基，那么R5不能为未被取代的苯基。
32.制备式I杂环的方法，其中X1为OR5或OCH2R5且R5为任选取代的芳基或杂芳基部分，X2为O、S或NR7且R1-R4和R7如上定义； 该方法包括下列步骤(i)(a)使其中X4为氢、烷氧羰基或CN的式IIa芳基化合物与(A)芳基硼酸或芳基卤或者与(B)芳烷基卤偶联，产生式IIb醚；且若X4为氢，则(b)(A)用N-溴代琥珀酰亚胺使甲基溴化，并(B)用氰化钠置换溴化物(X4＝Br)产生相应的腈(X4＝CN)，并且任选(C)将所述腈水解成烷氧羰基(X4＝CO2R)或亚胺酸O-烷基酯盐酸盐(X4＝C(＝NH2+)OR Cl-)； (ii)(A)用水合肼处理式IIb化合物(X4＝烷氧羰基)形成酰基酰肼(IIb；X4＝CONHNH2)，再用(a)光气或光气等效物处理产生其中X2为O的式I噁二唑酮；或者(b)用异氰酸烷基酯(R7NCO)处理产生二酰基腙(IIb；X4＝C(＝O)NHNHC(＝O)NHR7)，再用碱处理产生三唑酮I(X2＝NR7)；或者(B)(a)用酸和醇处理式IIb腈(X4＝CN)产生亚胺酸O-烷基酯盐酸盐(X4＝C(＝NH2+)OR Cl-)；(b)再用O-甲基硫代卡巴嗪(NH2NHC(＝S)OMe)处理产生IIb，其中X4为式(III)的甲氧基噻二唑啉； (c)再用酸水溶液处理产生其中X2为S的式I噻二唑酮。
33.权利要求32的方法，其中所述醚通过使芳基硼酸与IIa在铜(II)盐的存在下偶联来形成。
34.权利要求32的方法，其中所述醚通过使芳基卤与IIa在铜(I)盐的存在下偶联来形成。
35.权利要求32的方法，其中所述醚通过使芳烷基卤、芳基卤或杂芳基卤与IIa偶联来形成，所述的芳基卤被电负性基团取代且所述的杂芳基卤任选被吸电子基团取代，所述的偶联被碱催化。
36.权利要求32的方法，其中X1为OCH2R5且所述醚通过使醇与IIa偶联来形成，所述偶联被偶氮二甲酸二烷基酯和三芳基或三烷基膦所催化。
38.权利要求32的方法，其中所述的噁二唑酮通过用光气使酰基酰肼环化来产生。
39.权利要求32的方法，其中所述的噁二唑酮通过用羰二咪唑使酰基酰肼环化来产生。
40.权利要求32的方法，其中所述的三唑酮通过依次用异氰酸甲酯或异氰酸乙酯和甲醇氢氧化钠处理来形成。
41.权利要求32的方法，其中所述的噻二唑酮通过依次用肼硫代羟酸O-甲酯和酸水溶液处理来形成。
42.权利要求1-23中任意一项的化合物，用作药物。
43.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)杂环化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中R
文档编号A61K31/433GK1759104SQ200480006480
公开日2006年4月12日 申请日期2004年3月22日 优先权日2003年3月24日
发明者J·P·杜恩, S·斯沃洛, Z·K·斯威尼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司