专利名称：通过抑制pde而介导的用于治疗疾病的大环内酯类的制作方法
通过抑制PDE而介导的用于治疗疾病的大环内酯类本申请为分案申请，原申请的申请号为200980104208.5，申请日为2009年2月9日，发明名称为“通过抑制PDE而介导的用于治疗疾病的大环内酯类”。本发明涉及通过应用大环内酯类化合物和含有所述化合物的药物组合物来治疗或预防炎性和过敏性疾病和动物或人体内与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病例如癌症。本发明还涉及在前述通过抑制磷酸二酯酶特别是磷酸二酯酶4 (PDE4)介导的作用中具有抗炎、抗过敏和抗癌活性的大环内酯类化合物，所述的活性使得这些化合物用于治疗和/或预防例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病、癌症疾病和其它疾病。环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑制在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答，所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度通过腺苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶O3DE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶TOE4是促炎细胞中占主导地位的酶。已显示了 TOE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B.J.，Lancet (2005) 365，167 页或 Giembycz M.A.，Curr.0pin.Pharmacol.(2005)，5，238 页)。因此，PDE4 的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、成人呼吸窘迫综合症和多发性硬化。按照例如D.G.McEwan 等人在"ChemoresistantKM12C Colon Cancer Cells Are Addicted to LowCyclic AMP Levels in aPhosphodiesterase 4—Regulated Compartment via EffectsonPhosphoinositide 3-Kinase (在磷酸二酯酶4受调控的隔室中通过对磷酸肌醇3_激酶的作用使化学抗性的KM12C结肠癌细胞处于低的环AMP水平)"，Cancer Res.2007 ；67(11) ;2007年6月I日中 所表明的，PDE4的抑制剂还可能用于治疗和/或预防癌症疾病。文献中公开了为数众多的TOE4抑制剂(参见例如J.0.0dingo, Expert.0pin.Ther.Patents,2005,15 (7), 773 ;Μ.Hendrix, C.Kallus, Methods and Principles inMedicinal Chemistry (药物化学中的方法和原理)(2004), 22 卷(Chemogenomics in DrugDiscovery) ,243-288 (Wiley-VCH))。许多已知的TOE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸如呕吐和头痛。罗氟司特和西洛司特位列最先进的TOE4抑制剂。具有硫取代的稠合到大环内酯环的11，12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已公开在例如 WO 02/16380,WO 03/072588,W02006/084410.US0038915 和 US6720308 中。文献WO 02/16380.W0 03/072588和US0038915描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯类。文献US6720308描述了所谓的脱水内酯类(anhydrolides)。文献W02006/084410描述了具有连接到大环内酯3位的克拉定糖部分的化合物。发现在红霉素骨架的3位上具有羟基的化合物可作为最终化合物合成中的中间体。在例如J.Med.Chem.2003,46,2706中描述了 3-酰基-衍生物的形成。在上述文献中所述的所有大环内酯类化合物用于治疗细菌感染性疾病已被公开。由红霉素衍生的大环内酯类也已被报道具有抗炎活性(例如Journal of AntimicrobialChemotherapy, 1998,41,增刊 B, 37-46 页；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006,16, 5801 页)。此夕卜，已知由红霉素衍生的大环内酯类可在炎性细胞中累积。现已令人惊奇地发现，某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环且由特定侧链取代的大环内酯类化合物选择性地抑制PDE4，这是对于该类分子而言到目前为止未曾公开过的新发现的活性。因此在动物或特别是人类中，这些大环内酯类可用于炎性疾病的预防和/或治疗、过敏性疾病的预防和/或治疗或用于癌症的预防和/或治疗。本文所述的分子与目前已知的TOE4抑制剂在结构上不同，因此特别有可能克服上述已知TOE4抑制剂的副作用。发现的一些大环内酯类是新颖的。因此，一方面，本发明由此涉及式(I)的大环内
酯类化合物:
权利要求
1.式(1-A)的大环内酯类化合物在制备用于预防和/或治疗动物或人的癌症的药物中的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其中R13是羟基或烯丙氧基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中R14表示氢或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中大环内酯环6位的0R14表示甲氧基。
5.根据权利要求1所述的用途，其中Y是SO2或S。
6.根据权利要求1所述的用途，其中Q是基团-V-A1-L-A2-W。
7.根据权利要求6所述的用途，其中V是下式的二价基团:
8.根据权利要求7所述的用途，其中V是下式的二价基团:
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中W是芳基或杂环基。
10.根据权利要求7或8所述的用途，其中W是下式的基团:
11.根据权利要求10所述的用途，且其中W是下式之一的基团
12.根据权利要求1所述的用途，其中Q是-NR6R7。
13.根据权利要求6所述的用途，其中Al、A2相互独立地不存在或者是C1-C2亚烷基；且 L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-或不存在。
14.根据权利要求6的用途，其中: A1、A2相互独立地不存在或者是C1-C2亚烷基；L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-； V是下式的二价基团:
15.根据权利要求14所述的用途，其中 Y是_s_，并且 X是分别通过NH基团或O氧原子连接到基团Q上的-CH2-CH2-NH-或-CH2-CH2-O-,或者是—CH2-CH2-ο
16.根据权利要求12所述的用途，其中-NR6R7是下式之一的基团:
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有下式之一的结构:
18.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有下式之一的结构:
19.用于预防和/或治疗人的癌症的包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体的药 物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)或(I-A)的大环内酯类化合物其中基团R1、R2、R3、R4、R12、R13和R14具有本申请中所定义的确定含义，其用于治疗或预防动物和人的炎性或过敏性疾病或癌症。
文档编号A61K31/7076GK103142632SQ20121057918
公开日2013年6月12日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月8日
发明者J·L·克伦贝热, J·德雷耶, S·B·赖内尔特 申请人:巴斯利尔药物股份公司