专利名称：通过抑制pde而介导的用于治疗疾病的大环内酯类的制作方法
通过抑制PDE而介导的用于治疗疾病的大环内酯类本发明涉及通过应用大环内酯类化合物和含有所述化合物的药物组合物来治疗 或预防炎性和过敏性疾病和动物或人体内与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的 疾病例如癌症。本发明还涉及在前述通过抑制磷酸二酯酶特别是磷酸二酯酶4 (PDE4)介导 的作用中具有抗炎、抗过敏和抗癌活性的大环内酯类化合物，所述的活性使得这些化合物 用于治疗和/或预防例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎 性肠病、癌症疾病和其它疾病。环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑制 在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答，所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细 胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度通过腺 苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸cAMP和 cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶PDE4是促炎细胞中占主导 地位的酶。已显示了 PDE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B. J.，Lancet (2005) 365， 167 页或 Giembycz Μ. A.，Curr. Opin. Pharmacol. (2005)，5，238 页)。因此，PDE4 的抑制 剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮 炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、 脓毒性休克、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、成人呼吸窘迫综合症和多发性硬化。按照例如 D. G. McEwan等人在"Chemoresistant KM12C Colon Cancer Cells Are Addicted to Low Cyclic AMP Levels in a Phosphodiesterase 4-Regulated Compartment via Effects on Phosphoinositide 3-Kinase (在磷酸二酯酶4受调控的隔室中通过对磷酸肌醇3_激酶的 作用使化学抗性的KM12C结肠癌细胞处于低的环AMP水平)“，Cancer Res. 2007 ；67 (11)； 2007年6月1日中所表明的，PDE4的抑制剂还可能用于治疗和/或预防癌症疾病。文献中公开了为数众多的PDE4抑制剂(参见例如J. 0. Odingo，Expert. Opin. Ther. Patents,2005,15 (7), 773 ；Μ. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (药物化学中的方法和原理)(2004)，22 卷(Chemogenomics in Drug Discovery)，243-288 (Wiley-VCH))。许多已知的PDE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸 如呕吐和头痛。罗氟司特和西洛司特位列最先进的PDE4抑制剂。具有硫取代的稠合到大环内酯环的11，12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已 公开在例如 WO 02/16380,WO 03/072588,W02006/084410.US0038915 和 US6720308 中。文献 WO 02/16380、W0 03/072588和US0038915描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的 酮内酯类。文献US6720308描述了所谓的脱水内酯类(anhydrolides)。文献TO2006/084410 描述了具有连接到大环内酯3位的克拉定糖部分的化合物。发现在红霉素骨架的3位上具 有羟基的化合物可作为最终化合物合成中的中间体。在例如J. Med. Chem. 2003，46，2706中 描述了 3-酰基-衍生物的形成。在上述文献中所述的所有大环内酯类化合物用于治疗细菌感染性疾病已被公开。 由红霉素衍生的大环内酯类也已被报道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998，41，增刊 B，37-46 页；Bioorg. Med. Chem. Lett.，2006，16，5801 页)。此外，已知由红霉素衍生的大环内酯类可在炎性细胞中累积。现已令人惊奇地发现，某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环且由特定侧链 取代的大环内酯类化合物选择性地抑制PDE4，这是对于该类分子而言到目前为止未曾公开 过的新发现的活性。因此在动物或特别是人类中，这些大环内酯类可用于炎性疾病的预防 和/或治疗、过敏性疾病的预防和/或治疗或用于癌症的预防和/或治疗。本文所述的分 子与目前已知的PDE4抑制剂在结构上不同，因此特别有可能克服上述已知PDE4抑制剂的 副作用。发现的一些大环内酯类是新颖的。因此，一方面，本发明由此涉及式(I)的大环内 酯类化合物
权利要求
式(I)的大环内酯类化合物其中R1是基团 Y X Q；Y是S、SO或SO2；X是键或由氢原子和1 9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团，其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以以CO基团的形式出现，并且硫原子可以以SO2基团的形式出现，并且两个相邻的C原子可以以 CH＝CH 或 C≡C 存在，并且该X基团是未取代的或被 COO W或 CONH W所取代；Q是基团 V A1 L A2 W，或者，如果X不表示键的话，Q还可以是 NR6R7；V是任选取代的二价芳族或杂环基团；W是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团 V A1 L A2 W中，其中存在基团A1、L或A2中的至少一个，W还可以是具有由C、N、O和/或S组成的最多5个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以以CO基团的形式存在，一个硫原子可以以SO2基团的形式存在，A1和A2相互独立地不存在或者是C1 C4亚烷基；L是单键、 O 、 S 、 SO2 、 NH 、 CO 、 (CO)O 、 O(OC) 、 (CO)NH 、 NH(CO) 、 (SO2)NH 、 HN(SO2) 、 HN(CO)NH 、 O(CO)NH 、 NH(CO)O ，或者如果A1和/或A2存在的话L还可以不存在；R2是OR2a，且R3是氢，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起表示C＝O基团；R2a是氢、乙酰基、 (C＝O)CH2NR2bR2c或 (C＝O)CH2CH2NR2bR2c；R2b和R2c相互独立地是氢或可以被取代或未取代的C1 C6烷基，且所述烷基中最多两个原子可以是N、O或S且一个碳原子可以以C＝O基团的形式出现，或与它们所连接的氮原子一起形成其中最多两个原子可以是N、O或S且一个碳原子可以以C＝O形式出现的4 7元环；R4是氢，或R2和R4与它们所连接的碳原子之间的键一起形成双键；R6和R7相互独立地选自氢、甲基；选自任选取代的芳基；芳烷基；杂环基和杂环基烷基；并且R6和R7之一还可以是基团 L A2 W；R12是氢，且R13是OR14或者R12和R13与它们所连接的碳原子一起表示C＝O基团；R14在式I中每次出现时独立地是氢或具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团；并且＊表示为(R)或(S)构型的手性中心。FPA00001189129900011.tif
2.用于预防和/或治疗动物或人的癌症或者用于预防和/或治疗动物或人的炎性疾 病或者预防和/或治疗动物或人的过敏性疾病的用途的根据权利要求1所述的式(I)化合 物。
3.用于预防和/或治疗动物或人的癌症、特别是用于治疗动物或人的癌症的用途的根 据权利要求1所述的式(I)化合物。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R2a和/或R4是氢。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R2和R3与它们所连接的 碳原子一起表示C = 0基团。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R2和R4与它们所连接的 碳原子之间的键一起形成双键。
7.用于预防和/或治疗动物或人与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病、 例如癌症的用途的式(I-A)的大环内酯类化合物
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R13是羟基或烯丙氧基。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R12和R13与它们所连接的碳原 子一起表示C = 0基团。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R14表示氢或优选甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中大环内酯环6位的0R14表示甲氧基。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中Y是SO2或优选S。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中Q是基团-V-A1-L-A2-W。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中V是下式的二价基团
15.根据权利要求14所述的化合物，其中V是下式的:
16.根据权利要求1-15中任意--项所述的化合物，其中W是芳基或优选杂环基。
17.根据权利要求1-16中任意--项所述的化合物，其中W是下式的基团
18.用于用途的化合物，所述化合物和用途包含权利要求17的特征且其中W是下式之一的基团
19.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中Q是W。
20.根据权利要求19的化合物，其中W是下式之一的基团
21.根据权利要求1-12中任意-1-18中任意一项所述的化合物，其中Q是-NR6R7。
22.根据权利要求-项所述的化合物，其中A1、A2相互独立地不存在或者是C1-C2亚烷基；且L是-NH-、-(CO)NH-或-NH(CO)-或不存在
23.根据权利要求22的化合物，其中Al、A2相互独立地不存在或者是C1-C2亚烷基；L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-；V是下式的二价基团
24.根据权利要求1-23中任意一项所述的化合物，其中 Y是-S-，并且
25.根据权利要求21或24中任意一项所述的化合物，其中-NR6R7是下式之一的基团其中指甲氧基。
26.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式之一的结构
27.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式之一的结构
28.
29.包含根据权利要求1或其任何直接或间接的从属权利要求所述的化合物和可药用 载体的药物组合物。
30.用于预防和/或治疗动物或人的癌症、炎性或过敏性疾病的根据权利要求29所述 的药物组合物。
31.用于预防和/或治疗人的哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏 性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃 疡性结肠炎、炎性肠病、例如局限性回肠炎、成人呼吸窘迫综合症或多发性硬化病的根据权 利要求29或30所述的药物组合物。
32.用于预防和/或治疗人的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或特应性 皮炎的根据权利要求31所述的药物组合物。
33.用于预防和/或治疗人的癌症、特别是用于治疗人的癌症的根据权利要求29或30 所述的药物组合物。
34.用于预防和/或治疗人的癌症、特别是用于治疗人的癌症的包含根据权利要求7或 其任何直接或间接的从属权利要求所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
35.用于治疗或预防需要所述治疗的选自动物和人的个体的癌症或者炎性或过敏性疾 病的方法，其中将分别对预防或治疗所述癌症或者炎性或过敏性疾病有效量的根据权利要 求1或其任何直接或间接的从属权利要求所述的化合物给药至所述个体。
36.根据权利要求1或其任何直接或间接的从属权利要求所述的化合物在生产用于预 防和/或治疗选自动物和人的个体的癌症或者炎性或过敏性疾病的药物中的用途。
37.根据权利要求35所述的方法或者根据权利要求36所述的用途，其中所述个体是人。
全文摘要
本发明涉及式(I)或(I-A)的大环内酯类化合物其中基团R1、R2、R3、R4、R12、R13和R14具有本申请中所定义的确定含义，其用于治疗或预防动物和人的炎性或过敏性疾病或癌症。
文档编号A61P31/04GK101939012SQ200980104208
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月8日
发明者J·L·克伦贝热, J·德雷耶, S·B·赖内尔特 申请人:巴斯利尔药物股份公司