专利名称：阿仑膦酸盐制剂、其制备方法和使用方法
技术领域：
本发明涉及含有阿仑膦酸(alendronic acid)或其可药用盐的液体口服剂型、所 述液体剂型的制备方法以及其用途。
背景技术：
二磷酸阿仑膦酸(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸)以及其盐可用作破骨细 胞介导骨重吸收的抑制剂。这些药剂可用于治疗骨病，特别是用于预防骨病(例如骨质疏 松症)中的骨重吸收。阿仑膦酸钠的液体口服剂型已知由Brermer等人公开于美国专利5，462，932中。 正如美国专利5，462，932所公开的，缓冲剂(例如柠檬酸盐)是维持溶液pH至2_8所必 需的。此外，所公开的制剂需要防止形成不溶性阿仑膦酸盐络合物并从所述水性介质中沉 淀出来所必需的络合剂“ [a]络合剂的存在用于防止阿仑膦酸盐通过与所溶解的金属离 子(例如钙、镁、铁、铝、钡)进行金属络合而生成沉淀，所述金属离子可从玻璃容器或橡胶 塞渗出或者存在于普通自来水中。所述试剂作为阿仑膦酸盐的竞争性络合剂并且产生可 溶性金属络合物，而阿仑膦酸盐通常生成不溶性金属络合物。络合剂包括柠檬酸盐缓冲剂 (作为缓冲剂/络合剂)或EDTA[乙二胺四乙酸]。当使用EDTA时，其用量为组合物重量 的0. 005至0. 1 %，每份(按重量计)阿仑膦酸盐使用0. 005至2份EDTA，并且优选为组合 物重量的约0. 01%。优选单独使用柠檬酸盐缓冲剂。”因此，本领域中存在对阿仑膦酸盐的其它稳定液体口服剂型的需求。
发明内容
在一个实施方案中，用于口服施用的溶液组合物包含阿仑膦酸盐、去离子水、甜味 剂以及防腐剂；其中所述溶液组合物的PH为约5. 5至约7. 5 ；并且其中所述溶液组合物不 含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。在另一个实施方案中，制备用于口服施用的溶液组合物的方法包括合并阿仑膦 酸盐、去离子水、甜味剂和防腐剂以形成混合物；任选地通过加入PH调节剂来调节混合物 的PH以形成pH为约5. 5至约7. 5的溶液组合物；其中所述溶液组合物不含与多价金属离 子络合的试剂或者不含缓冲剂。在又一个实施方案中，治疗有此需求的患者中骨质疏松症的方法包括向所述患者 施用本文所述的溶液组合物。在又一个实施方案中，治疗患者的方法包括向需要阿仑膦酸盐治疗的患者施用本 文所述的溶液组合物，其中施用所述组合物以治疗或预防女性或男性中的骨质疏松症，维
4持骨量，降低骨折风险，增加骨质疏松症男性的骨量，治疗男性或女性中糖皮质激素诱导的 骨质疏松症或者由其它药物治疗的副作用导致的骨丢失，治疗男性或女性中的佩吉特病 (Paget' sdisease)，治疗骨折、骨关节炎、骨钙质缺乏症、骨软化症、由多发性骨髓瘤以及其 他形式癌症导致的骨丢失以及与年龄相关的骨量丢失。通过本文提供的对本发明的描述，本发明的这些和其它优点以及其它发明特征将 变得显而易见。发明详述出乎意料地发现，可以不使用络合剂或缓冲剂来制备阿仑膦酸盐的稳定水溶液组 合物以防止不希望的阿仑膦酸盐沉淀。本文公开的剂型为不会形成阿仑膦酸盐沉淀的稳定 水性组合物。已发现可对几个因素进行控制以提供稳定的阿仑膦酸盐水溶液在制备过程 中使用纯化(去离子)水，调节溶液的PH为约5. 5至约7. 5以及将组合物暴露于基于金属 的生产设备的时间降到最少。本文公开的水溶液组合物包含作为活性剂的阿仑膦酸或其可药用盐。术语“活性 剂”旨在包括游离化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)，晶体和非晶体形式以及各种多晶 型物。除非另外指明，否则本文所用的术语“活性剂”指阿仑膦酸或其可药用盐。例如，活 性剂可包括所述化合物和其可药用盐的所有光学异构体，其为单独的或者组合的。“可药用盐”包括所公开化合物的衍生物，其中通过制备其加成盐来修饰母体化合 物，并且还指这些盐的可药用溶剂化物，包括水合物。可药用盐的实例包括但不限于酸性残 基(例如羧酸)的碱性或有机加成盐等。例如，可用的无机盐包括金属盐(例如钠盐、钾盐、 铯盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)以及包含一种或多种上述盐的组合。具体的盐 包括碱金属盐，例如钾盐和钠盐。本文所用的“阿仑膦酸盐(alendronate) ”包括阿仑膦酸或其可药用盐形式。一种 具体的阿仑磷酸盐为单钠盐，更具体而言是4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸单钠盐三 水合物。阿仑膦酸盐的制备方法可见于例如美国专利Nos. 4，922，007和5，019，651。所述溶液组合物可包含一定量的阿仑膦酸盐，使得所述阿仑膦酸盐完全溶于水性 组合物中。本文所用的“完全溶于”指在室温下在所述组合物中无肉眼可见的不溶性固体。施用给患者的阿仑膦酸盐的量可由知晓溶液组合物中阿仑膦酸盐浓度的本领域 普通技术人员来计算。阿仑膦酸盐的示例性剂量为约1. 5至3000 μ g/kg体重，特别是约10 至约200 μ g/kg体重。所述溶液组合物还包含水、甜味剂、防腐剂、任选的着色剂和任选的pH调节剂，其 中所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。用于制备所述溶液组合物的水特别是USP纯化水。可使用本领域众所周知的纯化 技术(例如蒸馏、离子交换、反渗透等)对该水进行纯化或去离子以除去多价金属离子。所述溶液组合物包含甜味剂以使所述组合物可口并使患者更愉悦以及掩盖阿仑 膦酸盐的味道。示例性的甜味剂包括糖醇类(或多元醇)，例如甘油、山梨醇、木糖醇、甘 露醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、氢化异麦芽酮糖(益寿糖)、乳糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖醇、核糖 醇或含有至少一种上述醇的组合；糖甜味剂通常包括糖，例如单糖、二糖和多糖，例如蔗糖 (砂糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、麦芽糊精、木糖、核糖，葡萄糖(包括液体葡萄糖)、甘露糖、 半乳糖、果糖(左旋糖)、乳糖、转化糖、低聚果糖糖浆、海藻糖、塔格糖、岩藻糖、古洛糖、棉
5)、蔗糖、水苏糖、木酮糖、阿东塘、淀粉酶、阿拉伯糖、脱氧核 糖、玉米糖浆固形物(例如高果糖玉米糖浆)或含有上述至少一种物质的组合；人造甜味 剂，例如可溶性糖精盐，即糖精钠或糖精钙，3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3- P恶噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的钾盐(安赛蜜-K)，糖精游离酸形式，L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬 氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨酰基-N- (2，2，4，4-四甲基_3_噻 丁环基(thietanyl))-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、Ν-[Ν-(3，3-二甲基丁基)-L-天冬氨 酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(纽甜)、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油的甲基酯和L-天冬 氨酰基-L-2，5- 二氢苯基-甘氨酸、L-天冬氨酰基-2，5- 二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰 基-L-(l-环己烯)-丙氨酸或含有上述至少一种物质的组合；麦芽酚；或含有至少一种上 述甜味剂的组合。所述甜味剂在溶液组合物中的存在量可以为基于所述溶液组合物总重量的约0. 1 至约75wt %，特别地为约5至约50wt %，更特别地为约2. 5至约25wt %。甜味剂的量可由 本领域普通技术人员来确定，而无需进行过多的试验。可采用感官实验法来测定所述溶液 组合物的可接受的甜度。在一个实施方案中，所述甜味剂为山梨醇溶液，其在所述溶液组合物中的存在量 为基于所述溶液组合物总重量的约1至约75wt%山梨醇溶液，特别地为约5至约35wt%， 以及更特别地约5至约20wt%。所述山梨醇溶液可以为这样的溶液，其水中含有的山梨醇 固体的量为约50至约80% w/w，特别地约60至约70% w/w。在另一个实施方案中，所述甜味剂为麦芽糖醇溶液，其在所述溶液组合物中的存 在量为基于所述溶液组合物总重量的约1至约75wt%麦芽糖醇溶液，特别地为约5至约 35wt%，更特别地约2.5至约20wt%。所述麦芽糖醇溶液可以为这样的溶液，其水中含有的 麦芽糖醇固体的量为约5至约85% w/w溶液，特别地为20至约75% w/w,更特别地为约40 至约65% w/w,以及更特别地为约50至约55% w/w。所述溶液组合物还包含防腐剂，用于防止不期望的细菌、霉菌、真菌或酵母生长。 合适的防腐剂的实例包括苯甲酸碱金属盐(例如苯甲酸钠)、山梨酸碱金属盐(例如山梨酸 钾)、异抗血酸钠、亚硝酸钠、山梨酸钙、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、 尼泊金类(例如对羟基苯甲酸低级烷基酯)、尼泊金碱金属盐类(包括尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯的钠盐和钾盐)或含有至少一种上述防腐剂的组合。具体 的防腐剂包括尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠以及尼泊金丁酯钠。所述防腐剂在溶液组合物中的存在量为基于所述组合物总重量的约0. 001至约 0. 15wt%，特别地为约0. 0075至约0. 05wt%，以及更特别地为约0. 01至约0. 04wt%。在一个实施方案中，所述防腐剂为尼泊金丙酯钠和尼泊金丁酯钠的组合，其中尼 泊金丙酯钠的量为所述组合物总重量的约0. 01至约0. lwt%，尼泊金丁酯钠的量为所述组 合物总重量的约0. 001至约0. 0075wt%o在另一个实施方案中，所述防腐剂为尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠以及尼泊金丁 酯钠的组合，其中尼泊金甲酯钠的量为所述组合物总重量的约0. 01至约0. 13wt%，尼泊金 丙酯钠的量为所述组合物总重量的约0. 01至约0. ，尼泊金丁酯钠的量为所述组合物 总重量的约0. 001至约0. 0075wt%o所述溶液组合物还可任选地包含pH调节剂，使得最终溶液组合物的PH为约5. 5
6的酸、碱及其盐。示例性pH调节剂包括碱金属氢 氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、盐酸、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碳酸或 含有至少一种上述PH调节剂的组合。所述pH调节剂可用作在可药用溶剂中的溶液或混悬 剂。用于所述PH调节剂的合适的可药用溶剂可包括纯化水、低级烷基醇(例如乙醇、乙二 醇等)或含有至少一种上述溶剂的组合。pH调节剂的量可为使最终溶液组合物的pH为约5. 5至约7. 5，特别地为约6. 0至 约7. 3，更特别地为约6. 3至约7. 2，更特别地为约6. 5至约7. 0，更特别地为约6. 8的任何 量。PH调节剂的具体量可为基于所述溶液组合物总重量的约0. 001至约10wt%，更特别地 为0. 01至约5. Owt %，更特别地为约0. 1至约1. Owt %。所述溶液组合物还可任选地包含调味剂。调味剂包括本领域中普通技术人员已知 的那些调味剂，例如天然调味剂和人工调味剂。调味剂的合适量可由本领域中普通技术人 员选择而不需进行过多的试验。在一个实施方案中，所述调味剂在溶液组合物中的存在量 为基于所述溶液组合物总重量的约0. 1至约8. ，特别地为约0. 4至约6wt%，更特别 地为约1. 0至约3. Owt%。所述溶液组合物还可任选地包含制药领域中常用的着色剂。着色剂可以使组合物 有效产生所期望颜色的量使用。所述着色剂可包括色素、天然食物着色剂和适用于制药应 用的染料。所述溶液组合物还可包含任选的其它溶剂。示例性的其它溶剂包括甘油、丙二醇、 低级聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇540以及聚乙二 醇600等)、乙醇、碳酸丙二醇酯或含有至少一种上述其它溶剂的组合。这些其它溶剂在所述溶液组合物中的存在量可以为基于所述溶液组合物总重量 的约1至约50wt %，特别地为约2至约30wt %，更特别地为约3至约20wt %，更特别地为约 5 至约 IOwt % ο如上所述，所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者所述溶液组合物 不含缓冲剂。与多价金属离子络合的试剂的实例为柠檬酸盐和EDTA。所述缓冲剂为弱酸及 其可溶性盐的混合物，或者二酸的单阳离子盐或二阳离子盐。示例性的缓冲剂为碱金属柠 檬酸盐、柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾/酒石酸氢钠、邻苯二甲酸氢钾、邻苯二甲酸氢钠、 磷酸二氢钾、磷酸氢二钠等。正如所述，已知阿仑磷酸盐在存在多价金属离子时会沉淀。本文公开的溶液组合 物在不锈钢罐中稳定3天，无任何可见的沉淀。所述溶液组合物被包装在基本上不含或完 全不含多价金属离子的材料(例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)容器)中。为了使形成沉淀的可能性降到最小，控制制备过程中溶液组合物暴露于基于金属 的生产设备的时间。特别地，所述溶液组合物暴露于基于金属的生产设备的时间少于约85 小时，特别地少于约72小时，更特别地少于约60小时，以及更特别地少于约48小时，从将 阿仑磷酸盐加入到制备过程中以制备溶液组合物的时间开始。所述溶液组合物表现出长期的物理化学稳定性。在一个实施方案中，所述溶液组 合物在室温(约25V )或冷藏温度(约4至8°C )下贮存9个月，更特别地贮存12个月， 更特别地23个月后通过肉眼观察不到沉淀。在另一个实施方案中，所述溶液组合物当暴露 于加速老化条件(温度40°C和相对湿度75% ) 3个月后通过肉眼观察不到沉淀。
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沉淀的出现可通过目测法或使用本领域普通技术人员众所周知的方法来确定。示 例性的方法包括使用光箱、激光散射液体粒子计数器、光遮蔽(拦截)液体粒子计数器(例 如购自HACH ULTRA的液体粒子计数器)等的目测法。在一个实施方案中，所述水溶液组合物不含增粘剂，例如羧甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、黄原胶、微晶纤维素、藻酸盐、丙二醇藻酸盐、阿拉伯胶(金合欢胶)、瓜尔胶、刺槐 豆胶、角叉菜胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、壳聚糖、卡波姆等以及其组合。含有阿仑磷酸盐的水溶液组合物适于口服施用来治疗需要阿仑磷酸盐治疗的患
者ο本文还包括使用所述溶液组合物来治疗需要阿仑磷酸盐治疗的患者的方法。特别 地，所述溶液组合物可用于治疗或预防女性(例如绝经后女性)或男性中的骨质疏松症，维 持骨量，降低骨折风险，作为治疗增加骨质疏松症男性中的骨量，治疗男性或女性中糖皮质 激素诱导的骨质疏松症或者其它药物治疗的副作用导致的骨损失，治疗男性或女性中的佩 吉特病，治疗骨折、骨关节炎、骨钙质缺乏症、骨软化症、由多发性骨髓瘤以及其它形式的癌 症导致的骨丢失，以及与年龄相关的骨量丢失。下面的实施例进一步举例说明本发明，但是，当然不应理解为以任何方式限制其 范围。
实施例实施例1.阿仑膦酸钠水溶液，相当于每75毫升最终组合物含有70毫克碱制备几 种每75毫升水溶液含有相当于70毫克碱的阿仑膦酸钠制剂，具有以下组分和量，如表1所不。表 1
成分量ABCDE阿仑膦酸钠 USP相当于每 75ml组、合物 含有7 Omg碱相当于每 75ml组合物 含有7 Omg碱相当于每 75ml组合物 含有7 Omg械相当于每 75ml组合物 含有7 Omg碱相当于每 75ml组合物 含有7 Omg碱纯化水USP适量适量适量适量适量麦芽糖醇 溶液NF2.5-7.5 g/100ml3.75-6.25 g/100ml---山梨醇70 溶液USP--8-12 myiOOml13-17 ml/100ml18-22 ml/100ml糖精纳USP0.005-0.015 g/lOOml0.0075-0.0125 g/lOOml0.005-0.015 g/lOOml0.005-0.015 g/100ml0.0075-0.0125 g/lOOml氢氧化钠NF0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 I/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.0009-0.0027 g/100ml0.00135-0.00225 ￡/100ml调味剂0.26-0.78 g/lOOml0.39-0.65 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.26-0.78 g/100ml0.39-0.65 g/100ml尼泊金丙酯钠0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%0.0225-0.0425%0.0225-0.0425%0.0275-0.0425%尼泊金丁酯钠0.005-0.0075%0.006-0.0075%0.005-0.0075%0.005-0.0075%0.006-0.0075%氢氧化钠NF*****盐酸NF*****
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*必要时加入调节pH至6.6-7. 0将所述配方成分依次溶于水中，得到均一同质的溶液。必要时，使用氢氧化钠NF 和/或盐酸NF的稀溶液将最终pH调节为6. 6至7. 0。实施例2.阿仑膦酸钠水溶液的稳定性研究将水性制剂在不同温度和相对湿度(RH) (25 0C /60% RH)下暴露1、2、3、6、 9和12个月时间，以研究阿仑磷酸盐在溶液中的稳定性。将结果与相同条件下老化的 Fosamax 口服溶液相比较。活性和防腐测定以及颗粒物质的结果表明阿仑膦酸盐在这 些老化条件下保持稳定。将用不同量的山梨醇或麦芽糖醇配制的五种水溶液中的每一种长期贮存于不同 温度下的USP I型玻璃瓶(硼硅玻璃)或USP III型玻璃瓶(钠钙玻璃)中。所有的样品 在室温下贮存三个月、在冷藏下贮存三个月或者在40 V下贮存三个月后，通过肉眼观察均 无沉淀。用5%麦芽糖醇配制并贮存于塑料(聚对苯二甲酸乙二醇酯，“PET”)瓶中的水溶 液在室温下贮存23个月后，在冷藏下贮存23个月后，或者在40 V下贮存3个月后，通过肉 眼观察无沉淀。除非本文另外指明或者上下文中明显矛盾，否则术语无数量词限定的物品以及本 发明说明书上下文(尤其是下述权利要求书上下文中)中类似的指代用法应解释为涵盖单 数和复数。术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应解释为开放式术语(即指“包括但 不限于”)，除非另外指明。“或”指“和/或”。除非另外指明，否则本文数值范围的叙述仅 仅旨在用作单独引述落在该范围内的每个单独数值的简略表达方法，并且每个单独的数值 均被并入说明书中，如同其在本文分别记载那样。本文所述的所有方法均可以任何合适的 顺序进行，除非本文另外指明或者上下文中明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例 性词语(例如“例如”)的使用仅仅旨在更好地阐述本发明并且不限制本发明的范围，除非 另外指明。说明书中的任何语言均不应解释为表示任何未要求保护的元素是实施本发明必 不可少的。本文描述了本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，阅读了上述描述 后，对那些实施方案的改动可变得显而易见。本发明人预期技术人员会适当地利用这些改 动，并且本发明人还意欲通过本文具体描述的以外的方式实施本发明。因此，本发明包括适 用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有改动和等同物。此外，上述元素任何组合 的所有可能改动均包括在本发明内，除非本文另外指明或者上下文明显矛盾。
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权利要求
用于口服施用的溶液组合物，其包含阿仑膦酸盐；去离子水；甜味剂；以及防腐剂；其中所述溶液组合物的pH为约5.5至约7.5；以及其中所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。
2.权利要求1的溶液组合物，其中所述溶液组合物具有约6.0至约7. 0的pH。
3.权利要求1的溶液组合物，其中所述溶液组合物具有约6.8的pH。
4.权利要求1至3中任一项的溶液组合物，其中所述阿仑膦酸盐为阿仑膦酸钠。
5.权利要求1至4中任一项的溶液组合物，其中所述甜味剂为糖醇、甘油、山梨醇、木 糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、氢化异麦芽酮糖、乳糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖醇、核糖醇、 糖、单糖、二糖、多糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖、糊精、麦芽糊精、木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半 乳糖、果糖、乳糖、转化糖、低聚果糖糖浆、海藻糖、塔格糖、岩藻糖、古洛糖、棉子糖、核酮糖、 芸香糖、蔗糖、水苏糖、木酮糖、阿东塘、淀粉酶、阿拉伯糖、脱氧核糖、玉米糖浆固形物、高果 糖玉米糖浆、人造甜味剂、糖精钠、糖精钙、3，4_ 二氢-6-甲基-1，2，3-喷噻嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物的钾盐(安赛蜜-K)、糖精游离酸、L-天冬氨酸衍生的甜味剂、L-天冬氨酰 基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜)、L- α -天冬氨酰基-N- (2，2，4，4-四甲基-3-噻丁环 基)-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、Ν- [N- (3，3- 二甲基丁基)-L-天冬氨酰基]-L-苯丙氨 酸1-甲基酯(纽甜)、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油的甲基酯、L-天冬氨酰基-L-2，5- 二氢 苯基_甘氨酸、L-天冬氨酰基-2，5- 二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L- (1-环己烯)-丙 氨酸、麦芽酚或者含有至少一种上述甜味剂的组合。
6.权利要求1至5中任一项的溶液组合物，其中所述甜味剂在所述组合物中的存在量 为基于所述溶液组合物总重量的约0. 1至约75wt%。
7.权利要求1至6中任一项的溶液组合物，其中所述防腐剂为苯甲酸碱金属盐、苯甲酸 钠、山梨酸碱金属盐、山梨酸钾、异抗坏血酸钠、亚硝酸钠、山梨酸钙、丁基化羟基苯甲醚、丁 基化羟基甲苯、尼泊金、尼泊金碱金属盐、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、尼泊金丁酯钠或者 含有至少一种上述防腐剂的组合。
8.权利要求1至7中任一项的溶液组合物，其中所述防腐剂在所述组合物中的存在量 为基于所述组合物总重量的约0. 001至约0. 15wt%。
9.权利要求1至8中任一项的溶液组合物，其还包含pH调节剂。
10.权利要求1的溶液组合物，其包含 阿仑膦酸钠；糖精钠；麦芽糖醇或山梨醇； 尼泊金丙酯钠；以及 尼泊金丁酯钠。
11.权利要求10的溶液组合物，其包含约0. 0075至约0. 0125g糖精钠/IOOml溶液组合物；约3. 75至约6. 25g麦芽糖醇溶液NF/100ml溶液组合物； 约0. 0225至约0. 0425%的尼泊金丙酯钠；以及 约0. 006至约0. 0075%的尼泊金丁酯钠。
12.权利要求10的溶液组合物，其包含约0. 005至约0. 015g糖精钠/IOOml溶液组合物； 约10至约20ml 70%山梨醇溶液/IOOml溶液组合物； 约0. 0225至约0. 0425%的尼泊金丙酯钠；以及 约0. 005至约0. 0075%的尼泊金丁酯钠。
13.权利要求1至12中任一项的溶液组合物，其中在25°C下23个月后在该组合物中 肉眼观察不到沉淀。
14.权利要求1至12中任一项的溶液组合物，其中在40°C下3个月后在该组合物中肉 眼观察不到沉淀。
15.权利要求1至14中任一项的溶液组合物，其不含增粘剂。
16.一种制备用于口服施用的溶液组合物的方法，其包括合并阿仑膦酸盐、去离子水、甜味剂和防腐剂以形成混合物；以及 任选地通过加入pH调节剂来调节混合物的pH以形成pH为约5. 5至约7. 5的溶液组 合物； 以及其中所述溶液组合物不含与多价金属离子络合的试剂或者不含缓冲剂。
17.权利要求16的方法，其中所述溶液组合物具有约6.0至约7. 0的pH。
18.权利要求16的方法，其中所述溶液组合物具有约6.8的pH。
19.一种治疗有此需求的患者中骨质疏松症的方法，其包括向所述患者施用权利要求 1至15中任一项的溶液组合物。
20.一种治疗患者的方法，其包括向需要阿仑膦酸盐治疗的患者施用权利要求1至15中任一项的溶液组合物，其中施用 所述组合物以治疗或预防女性或男性中的骨质疏松症，维持骨量，降低骨折风险，增加骨质 疏松症男性的骨量，治疗男性或女性中糖皮质激素诱导的骨质疏松症或者由其它药物治疗 的副作用导致的骨丢失，治疗男性或女性中的佩吉特病，治疗骨折、骨关节炎、骨钙质缺乏 症、骨软化症、由多发性骨髓瘤以及其他形式癌症导致的骨丢失以及与年龄相关的骨量丢 失。
全文摘要
本发明公开了含有阿仑膦酸或其可药用盐的液体口服剂型、所述液体剂型的制备方法以及其用途。
文档编号A61K9/08GK101932306SQ200980103839
公开日2010年12月29日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月5日
发明者约吉塔·苏雷什·纳尔卡尔, 维韦克·德赛 申请人:阿特维斯集团公司