2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物、其制备、以及包含其的药物组合物的制作方法

专利名称：2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物、其制备、以及包含其的药物组合物的制作方法
2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物、其制备、以及包含其的
药物组合物本发明涉及以各种方式取代的2-氨基-2-苯基_链烷醇的衍生物，其尤其因其镇 痛作用而特别令人关注。本发明还涉及这些衍生物的制备以及包含其的药物组合物。在国际申请WO 99/01417中，描述了 3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)2-甲基氨 基-2-苯基-正丁醇酯以及其在治疗慢性疼痛中的用途。在欧洲申请EP 1110549中，描述了曲美布汀[3，4，5_三甲氧基苯甲酸(2-甲基氨 基-2-苯基)丁醇酯的马来酸盐]或其立体异构体在治疗炎性疾病和疼痛中的用途。在英国专利申请GB 1434826中，描述了具有下述结构的氨基醇的酯 其中，Rl至R3可以尤其是氢原子，R4可以是烷基，R7可以是任选地被1至3个烷 氧基取代的芳基，并且R5和R6表示氢原子、烷基或芳烷基或者与它们所附着的氮原子一起 形成杂环。所述产物可用作解痉药。该英国申请还描述了氨基甲酸酯，其中R7具有-NH-R" 7 这一结构。如此构成的芳基氨基甲酸酯具有镇痛和抗炎活性。然而，在该胺上所进行的修 饰是相当有限的，并且不能导致强力的镇痛药。现在，已发现，具有下面通式的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物，以其R或S 形式或它们的混合物 其中R1是氢原子，包含直链或支化形式的1至4个碳原子的烷基，被羟基、烷氧基、烷硫 基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲基或烷 基脲基取代的包含直链或支化形式的2至4C的烷基；R2是-CO-R基团，其中R是氢原子、烷基、芳基、杂环基、苄基或杂环基甲基，-CO-Y-R4基团，其中Y是选自-0-、-S-、-NH-, -Nalk-的杂原子，其中alk是直链 或支化的包含1至4C的烷基，并且R4选自烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基，其可以被下列 基团取代一个或多个卤素原子或羟基，包含直链或支化形式的1至4C的烷基，烷氧基，烷 硫基，酰基氨基烷硫基，烷氧基羰基，或酰基氨基，其中的烷基残基包含直链或支化形式的1 至4C，或者氧代基；或者可以被R5COO-基团取代，其中R5是任选地被苄氧基羰基氨基、酰基 氨基或氨基酸残基取代的烷基，或表示杂环基，或者
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R2是包含2至4C的烷基，其被羟基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基取代，其中的烷基部分可以与它们所附着的氮原子一起形成5或6元的杂环，所述杂 环任选地携带选自氧或氮的另一杂原子；或者被烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲 基或烷基脲基取代，应当理解，所述经取代的烷基是直链或支化的，并且在携带R2的氮原子 和该取代基之间包含至少2个碳原子；R3是包含直链或支化形式的1至4个碳原子的烷基，以及其药学上可接受的盐，当它们存在时，具有作为镇痛药而言特别令人注目的活性，尤其是在治疗慢性疼痛中。应当理解，除非特别说明，烷基或酰基基团或残基是直链或支化的，并且包含1至 7个碳原子，尤其是酰基可以是乙酰基。芳基或芳烷基可以是6至10元的单环或二环基团， 例如苯基、萘基、苄基、苯乙基或萘基烷基。应当理解，杂环基可以是芳香族或非芳香族的单环或二环基团，其为5至10元的 并且包含1至4个选自氧、氮或硫的杂原子。尤其是，杂环基可以选自噻吩基、呋喃基、吡 咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、间二氧杂环戊烯基、咪唑 基、咪唑啉基、批唑基、四唑基、批喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、喊唑基、噻唑基、噻嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、吲哚基、中氮茚基、喹啉基、萘啶基。应当理解，此前所提及的氨基酸可以尤其选自L或D系列的甘氨酸、丙氨酸、亮氨 酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸，并且这些基团在合成反应之前以酰胺或氨基甲 酸酯的形式经保护；保护基团的保护和释放根据τ. W. Greene和P. G. M. ffuts, Protective Groupsin Organic Synthesis，第 4 版，ISBN 978-0-471-69754-1，2006 年 12 月所描述的 方法来进行。卤素原子选自氯、氟、溴和碘。根据本发明的一个优选的实施方案，烷基或酰基是直链或支化的，并且包含1至4 个碳原子。根据本发明，通式(I)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物通过下列方式来制 备，即将具有下述通式的衍生物 其中Z是卤素原子、羟基或反应性酯的残基，作用于具有下述通式的2-氨 基-2-苯基-链烷醇的衍生物 其中R1和R3如前面所定义，并且R' 2是氢原子或如在前面R2那样定义，随后，在需要的情况下，当R' 2或R1之一是氢原子时，进行具有下述通式的所获 得的2-氨基-2-苯基_链烷醇的酯衍生物的胺的取代 其中礼、R' 2和R3如上所定义，所述胺的取代通过下列方式来进行 要么，当R' 2是H时，并且如果希望获得其中R2是-CO-R的衍生物，通过具有下 述通式的酸的反应性衍生物的作用R-COOH (V)其中R如前面所定义， 要么，当R' 2是!1时，并且如果希望获得其中R2是-CO-Y-R4的衍生物，其中Y是 0、S、N_Nalk，-或者，通过光气的作用，随后为与具有下述通式的醇、硫醇或胺的反应R4-YH (VI)其中R4是烷基，该烷基任选地经取代，并且在需要的情况下，其中的在该反应中可 改变的官能团预先经保护，或者是芳基、芳烷基或杂环基烷基，并且Y是氧或硫原子、或者 NH或Nalk基团，_或者，通过具有下述通式的卤化物的作用R4-Y-COHal (VII)其中R4如前面所定义，优选地为支化的芳基或烷基，Y是氧或硫原子，并且Hal是 卤素原子，优选地为氯，-或者，当希望获得携带下面所定义的-C(alk)-O-CO-R5(其中alk是包含直链或 支化形式的1至6个碳原子，并且R5如通式(I)中所定义)这一取代的R4基团时，通过氯 甲酸氯烷基酯的作用，随后为所获得的产物与相应的酸RfOOH的碱金属盐(例如，钠盐、钾 盐或铯盐R5COOCS),或该酸的银盐或季铵盐(例如，叔丁基铵盐)的反应， 要么，当R' 2是H时，并且如果希望获得其中R2是经取代的烷基的衍生物，或者 当已获得其中R1是氢原子且R' 2如&那样定义的通式(IV)的衍生物时，并且如果希望获 得其中R1是任选地经取代的烷基的通式(I)的产物，通过用具有下述结构的酰基卤或反应 性酯进行酰化R2-CO-Z (Villa)或R1-CO-Z (VIIIb)其中R1或R2如上面所定义，并且Z是卤素原子或反应性酯的残基，随后将所形成 的酰胺还原为胺， 要么，当已获得其中礼是氢原子且R' 2如&那样定义的通式(IV)的衍生物时，并且如果希望获得其中R1是烷基的通式(I)的产物，通过在碱存在下，具有下式的卤代衍 生物的作用R1-X(IX)其中R1是烷基，并且X是卤素原子或磺基。通式(II)的产物可以是3，4，5_三甲氧基苯甲酸的反应性衍生物，例如酰基卤或 反应性酯。优选地，通式(III)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物的反应用其中R' 2是 氢原子的衍生物来进行。当通式(II)的产物是3，4，5_三甲氧基苯甲酸的反应性衍生物例如酰基卤或反应 性酯时，通式(II)的衍生物与通式(III)的2-氨基-2-苯基-链烷醇衍生物的反应有利 地在含氮碱(例如，三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺，在式(II)的酰基卤的情况下) 存在下进行，并且该反应通常在0至70°C的温度下在有机溶剂例如氯化的溶剂(例如，二氯 甲烷、二氯乙烷、氯仿)中进行，优选地在氮气下进行操作。并且，在式(II)的反应性酯的 情况下，在25至150°C的温度下，在醇例如甲醇或乙醇存在下，在有机溶剂例如甲苯中，在 甲醇钠存在下进行。当Z是卤素原子时，它有利地选自氯或溴。当通式(II)的产物是3，4，5_三甲氧基苯甲酸时，该反应通常在0至70°C的温度 下，在卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中，在碳二亚胺存在下进行。应当理解，当希望获得R或S形式的通式(IV)的衍生物时，使R或S形式的通式 (III)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物进行反应。还应当理解，R或S形式的通式(IV) 的衍生物导致R或S形式的通式(I)的衍生物。有利地，使用酰基卤或酯(尤其是反应性酯)，优选地在缩合剂例如叔胺(尤其是， 三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶)存在下，来进行经由通式(V)的酸的反应性衍生 物的作用而实现的通式(IV)的衍生物的胺的取代。该反应通常在0至70°C的温度下在有 机溶剂例如氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中进行。当希望获得其中&为 甲酰基的衍生物时，有利地通过酯的作用来进行操作，溶剂的使用可以显得不是必需的。在光气作用于通式(IV)的衍生物的胺(以在芳香族溶剂例如甲苯中的溶液的 形式)之后，在0至25°C的温度下，在叔胺(尤其是，三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基 吡啶)存在下，在有机溶剂例如卤化的溶剂(例如，氯化的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷 或氯仿)中进行通式(VI)的醇或硫醇的反应。通式(VI)的醇或硫醇的反应在卤化的溶 剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中，在0至70°C的温度下，在上面所提及的叔胺存 在下，通过添加通式(VI)的衍生物来进行。优选地，在氮气下进行操作。应当理解，当取 代基在该反应过程中有被改变的可能时，对它们预先进行保护。保护基团的保护和释放根 据 T. W. Greene 禾口 P. G. M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, H 4 Hjx, ISBN 978-0-471-69754-1，2006年12月所描述的方法来进行。通式(VII)的衍生物与通式(IV)的衍生物的胺的反应在缩合剂例如叔胺(尤其 是，三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶)存在下进行。该反应通常在0至70°C的温度 下，在有机溶剂例如氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)或四氢呋喃中进行。优 选地，在氮气下进行操作。
当希望获得其中R4基团携带-C (alk)-O-CO-R5这一取代的产物时，通过氯甲酸氯 烷基酯对于通式(IV)的产物的作用来进行操作，该反应在-10至50°C的温度下，在有机溶 剂例如氯化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)或例如醚(例如，四氢呋喃)中进行。在 这之后，将所获得的产物与相应的酸R5COOH的碱金属盐(例如，钠盐、钾盐或铯盐)、银盐或 季铵盐，在0至60°C的温度下，在碘化钠存在或不存在下，在有机溶剂例如酰胺(例如，二甲 基甲酰胺)、氯化的溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯)、芳香烃(例如，甲苯)、 腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮、甲基·乙基酮)中进行反应。当希望获得其中R2是经取代的烷基或其中R1是任选地经取代的烷基的通式(I) 的衍生物时，在0至70°C的温度下，在卤化的溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)中或在醚 (四氢呋喃)中进行通式(IV)的衍生物的胺的烷基化反应。在需要的情况下，可以用羟基 苯并三唑来制备反应性酯。在0至70°C的温度下，在四氢呋喃中，在硼烷存在下进行还原。使用卤代衍生物(其中卤素选自氯、溴或碘)或者使用磺基衍生物(例如，甲苯磺 酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐)，在碱例如碱金属碳酸盐(例如，NaHCO3或KHCO3)存在下 进行式(IX)的产物与通式(IV)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物的反应。通式(II)的3，4，5_三甲氧基苯甲酸的衍生物可以根据将羧酸转化为其反应性衍 生物的常规方法(其不改变该分子的其余部分)来进行制备。通式(III)的衍生物可以根据专利申请FR 2765218或EP 510168中所描述的方 法，或者通过与在这些申请中所描述的方法类似的方法来制备。通式(VII)的卤代衍生物可以通过将光气作用于通式(VI)的相应的醇或硫醇来 制备。在与前面对于光气作用于通式(IV)的衍生物的胺所描述的条件相类似的条件下 进行操作。应当理解，当希望获得以S或R形式的通式(I)的产物时，使S或R形式的通式 (III)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物进行反应。S或R形式的通式(III)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的衍生物可以根据欧洲专利 EP 510，168中所描述的方法来制备，或者通过根据用于分开对映异构体的常规方法(其不 影响该分子的其余部分)进行分开来制备。当其存在时，药学上可接受的盐可以是与酸的加成盐。尤其是，与无机酸的盐，例 如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐，或者与有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马 酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐。通式(I)的衍生物可以根据常规方法，尤其是通过色谱法或者通过结晶来进行纯 化。通式(I)的衍生物是特别令人注目的，这是由于其强力的镇痛活性，尤其是在慢 性疼痛中。通过 应用 G. B. Brown, 3H-batrachotoxinin-A benzoate binding tovoltage-sensitive sodium channels !inhibition by the channel blockerstetrodotoxin and saxitoxin, J. Neurosci. ,6,2064(1986)的方法，已经在体夕卜 在钠通道抑制试验中证明了它们的活性。在体外，在该试验中，对于3. 2(M)的浓度来说，根 据本发明的产物显示出25至90%的抑制的活性。
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此外，在由福尔马林引起的短期和长期疼痛的试验中，在大鼠中证明了它们的体内活性，该试验由wheeler—ACet。等人，pSyCh。pharmaC。l。gy，巡，35—44(1991)的方法调整得到。在该方法中，在短期和长期中，通过皮下途径以39．3mg／kg的剂量，实施例4的产物显示出具有活性。还根据由Langl。iS等人，Eur．丁．PharmaC。1．，型，211—217(1997)所描述的方法调整得到的方法，在通过在大鼠中刺激和扩张结肠而造成的腹痛试验中证明了体内活性。在该试验中，通过皮下途径，从13．1mg／kg开始并且于26．2mg／kg的剂量处，实施例4的产物显示出在大鼠中具有活性。
此外还证明，在大鼠中进行静脉内注射后，某些根据本发明的产物的半寿期时间特别长。
最后，根据本发明的产物未显示出毒性。这是因为，在小鼠中通过腹膜内途径以26．2mg／kg的剂量(在2天中重复的7次施用)和在大鼠中通过口服途径以39．3mg／kg，没有观察到任何死亡和任何异常行为的征候。
特别令人注目的是，下面称为(工a)的通式(工)的产物，其中R1和L如前面所定义，并且一NR1R一中的R一是一C。一。一R+基团，其中R+具有下面的结构
一C(alk)一。一C。一R，(X)
alk是包含直链或支化形式的l至6个碳原子的烷基，并且L如在通式(工)中所定义，
或者下面称为(工a’)的通式(工)的产物，其中L如前面所定义，并且在一NR1民中，R1是氢原子且凡是如前面所定义的一C。一R基团。
并且，在通式(工a)和(工a’)的产物中，特别优选的是其中R1是氢原子1包含l至4个碳原子的烷基(尤其是甲基)或2一甲氧基乙基的通式(工a)的产物。
优选的还有下面称为(Ib)的通式(工)的产物，其中R1和L如前面所定义，并且一NR1R一中的R一是如前面在通式(工)中对于R一所定义的经取代的烷基。
下面的实施例举例说明了本发明。
在下面的实施例中，所采用的缩写具有下述含义
DMF二甲基甲酰胺
DMS。
二甲亚砜
THF四氢呋喃
D工PEA N，N一二异丙基乙胺
TLC薄层色谱法
实施倒l。RCol2
将o．300g(o．8mm<ll，l当量)3，4，5一三甲氧基苯甲酸(S)2一甲基氨基一2一苯基一正丁醇酯和0. 442g (2. 4mmol，3当量)烟酰氯盐酸盐置于氮气下，随后悬浮在3ml无水1，2- 二 氯乙烷中。然后，添加0.4ml (2. 4mmol，3当量)N，N-二异丙基乙胺。在环境温度下维持搅 拌20小时。将反应混合物用6ml饱和NaHCO3进行处理，随后用12ml 二氯甲烷进行萃取。有 机相用6ml饱和NaHCO3重新进行洗涤，随后通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸发至干。将所 获得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度3 7至6 4，ν/ν) 进行纯化，从而得到0. 189g(46%)白色泡沫形式的所期望的产物，3，4，5_三甲氧基苯甲酸 (S) 2-(甲基-3-吡啶基羰基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。1H-WR(CDCI3JOOMHz)δ (ppm) = 0. 93 (t，J = 7. 6Hz,3H, CH3) ；2. 27 (m, 1H,非对映异构的 CH2) ；2. 52 (m, 1H，非对映异构的 CH2) ；2.91 (s，3H，NCH3) ；3. 77 (s, 6H, 2x0CH3) ;3.82(s，3H，OCH3) ；5.03 (d， J = 11·5Ηζ，1Η，OCH2) ；5. 24 (d, J = 11·5Ηζ，1Η，OCH2) ；7. 10-7. 40 (m，8Η，ArH) ；7. 73 (d, J = 7. 8Hz, 1H, ArH) ；8. 57 (d, J = 4. 9Hz, 1H, ArH) ；8. 66 (m, 1H, ArH)。LC-MS (ES) :m/z = 479(M+H)+。Rf (SiO2，二氯甲烷 / 甲醇 98 2) :0· 36。3,4,5-三甲氧基苯甲酸⑶2-甲基氨基_2_苯基-正丁醇酯可以根据申请FR 2765218和EP 0510168中所描述的方法来制备。实施例2 0RC011的合成 步骤1 将1. 17g(2. 83mmol ；1当量)3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨基-2-苯 基-正丁醇酯置于氮气下，随后溶解在lmll，2-二氯乙烷中。然后，逐滴缓慢添加 0. 77ml (8. 50mmol ；3当量)氯甲酸氯甲基酯。在环境温度下搅拌6小时，随后将反应混合物 用IOml饱和NaHCO3进行处理，随后用20ml 二氯甲烷进行萃取。有机相用IOml饱和NaHCO3 重新进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发至干。将所获得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷2 8，ν/ν) 进行纯化，从而得到0. 830g(63% )无色油形式的所期望的产物，3，4，5_三甲氧基苯甲酸 (S) 2-(氯甲氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 0. 92 (t, J = 7. 2Hz,3H, CH3) ；2· 24 (m，1H，非对 映异构的 CH2) ；2.45 (m，lH，非对映异构的 CH2) ；3. 03 (s (b)，3H，NCH3) ；3. 89 (s，6H，2x0CH3)； 3. 91 (s，3H, OCH3) ；4. 99 (s (b)，2H, OCH2) ；5. 71 (s (b)，2H, ClCH2) ；7. 19-7. 37 (m, 7H, ArH)。 MS (Cl, NH3) :m/z( % ) = 483 [ (M+NH4)+，65]，465 [ (M+)，10]，343 [ (MH-C3O2NClH5)+，100]。 Rf (SiO2，乙酸乙酯/环己烷，3 7) 0. 41步骤2:
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将0. 289g(0.62mmol ；1当量)3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-(氯甲氧基羰基-甲 基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯溶解在10.2ml N，N-二甲基甲酰胺中，随后置于0°C下。然 后，缓慢添加0. 125g(0. 62mmol ；1当量)乙酸铯在4. Iml N，N_二甲基甲酰胺中所形成的微 白色悬浮液。在环境温度下维持搅拌17小时。然后，添加额外的0. 038g(0. ISmmol ；0. 3当量)乙酸铯，并且在环境温度下继续搅 拌7小时。然后，将反应混合物稀释在20ml乙酸乙酯中。有机相用2X12mlNaHC03(10% )、
2X 12ml水和12ml饱和NaCl进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸发至干。将所获得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度1 9至
3 7，ν/ν)进行纯化，从而得到0.065g(20%)无色油形式的所期望的产物，3，4，5_三甲 氧基苯甲酸(S) 2-(乙酰氧基甲氧基羰基_甲基-氨基)-2_苯基-正丁醇酯。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ (ppm) = O. 80(t, J = 6·5Ηζ，3Η，CH3) ；1.92(s，3H， CH3CO) ；2. 13 (S (b)，1H，非对映异构的 CH2) ；2. 35 (m, 1H，非对映异构的 CH2) ；2. 93 (s (b)，3H， NCH3) ；3. 80(s，6H，2x0CH3) ；3. 82 (s，3H，OCH3) ；4.82 (d，J= 10. 6Hz，1H，非对映异构的 CH2)； 4. 96 (m，1H，非对映异构的 OCH2) ；5. 57 (s (b)，2H，OCH2O) ；7. 10-7. 27 (m，7H，ArH)。MS (Cl, NH3) :m/z(% ) = 479 [ (M+NH4-C2H5)100], 285 [15], 230 [15] Rf (SiO2，乙酸乙酯 / 环己烷 3 7):0. 21。实施例3 0RC007的合成 将0.40g(1.07mmOl ； 1当量)3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨基-2-苯基-正 丁醇酯置于氮气下，随后溶解在53ml 二氯甲烷中。然后，添加1. 3ml (2. 53mmol ；2. 36当量) 的在甲苯中的20%光气溶液，随后添加0. 16ml (1. 18mmol ；1. 1当量)三乙胺。在环境温度 下维持搅拌22小时。然后，添加0. 69g (5. 35mmol ；5当量)4-(羟甲基)-5-甲基-1，3- 二氧 杂环戊烯-2-酮。在环境温度下额外的24小时后，将反应混合物用2 X 40ml水和1 X 40ml IM HCl进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发至干。将所获得的残留物通过2次在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷，随后为乙酸乙酯 /环己烷梯度1 9至3 7，ν/ν)进行纯化，从而得到0.085g(15% )无色油形式的所期 望的产物，3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)2-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-甲 基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。1H-WR(CDCI3JOOMHz)δ (ppm) = 0. 78 (t, J = 7·2Ηζ，3Η，CH3) ;1.94(s，3H，CH3) ；2. 02 (m, 1H,非对映
12异构的 CH2) ；2. 32 (m，lH，非对映异构的 CH2) ；3. 02 (s (b)，3H，NCH3) ；3. 80 (s，6H，2x0CH3)； 3.82(s，3H，OCH3) ；4· 64 (s (b)，2H，OCH2Csp2) ；4. 80 (m，1H，非对映异构的 OCH2) ；4. 93 (m, 1H, 非对映异构的 OCH2) ；7. 10-7. 27 (m, 7H, ArH)。MS (CIjNH3) :m/z(% ) = 547 [ (M+NH4)+，5]，479 [80]，260 [100]。Rf(Si02，二氯甲烧 / 甲醇，98 2) 0. 16。实施例4 0RC020的合成 步骤1:在IOOml的三颈烧瓶中，在氮气流下，将3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨 基-2-苯基-正丁醇酯(1.49g;4. Ommoles ;1当量)溶解在40ml 二氯甲烷中。将溶液冷却 至0°C。在不超过5°C的情况下，添加在甲苯中的20%光气溶液(4. 95ml ；9. 4mmoles ；2. 4当 量)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(730 μ 1 ；4. 4mmoles ； 1. 1当量)。撤去冰浴，并将混合物 搅拌20小时。获得3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-(氯甲酰基-甲基-氨基)-2-苯基-正 丁醇酯。步骤2:将2.53ml 4_甲氧基苄醇(20mmoles ； 10当量)溶解在IOml 二氯甲烷中，随后逐 滴添加一半体积的3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-(氯甲酰基-甲基-氨基)-2-苯基-正 丁醇酯的反应混合物(871. Smg ；2mmoles ；1当量)(步骤1)，即20ml所获得的溶液。在环 境温度下1小时后，添加N，N- 二异丙基乙胺(1. 30ml ；8mmoles ；4当量)，随后维持搅拌20 小时。将反应混合物倒入20ml饱和NH4Cl溶液(pH = 7-8)中。在倾析后，水相用2 X 20ml 二氯甲烷进行萃取。合并有机相，并用2 X 20ml饱和NH4Cl溶液(pH = 7，随后pH = 6)和 20ml半饱和NaCl溶液进行洗涤，随后用Na2SO4进行干燥。将粗产物在硅胶(35份，洗脱剂 为乙酸乙酯/环己烷7/3)上进行纯化，从而获得3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)2-(4-甲氧基 苄氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯(15%;170mg)的透明油。将该油接纳在 Iml醚和Iml戊烷中，从而获得留下的乳状液。将圆底烧瓶于4°C冷却2小时，随后通过巴 斯德吸管来除去溶剂上清液。将固体用叶片泵进行干燥，从而得到白色泡沫。Rf (SiO2，乙酸乙酯 / 环己烷 7 3) :0.42o1H-WR(CDCI3JOOMHz)δ (ppm) = 0. 86 (t, J = 7. 3Hz，3H) ；2. 16 (qd, J = 7. 3Hz 和 14. 8Hz, 1H, CH2)； 2. 38(qd，J = 7. 3Hz 和 14·8Ηζ，1Η，CH2) ；3. 09(bs,3H) ；3.80(s，3H) ；3.87(s，6H) ；3. 91 (s, 3H) ；4. 93 (ml, 4H) ；6. 79(m，2H) ；7. 05 (ml, 1H) ；7. 18(m，2H) ；7. 30(m，6H)。MS (Cl, NH3) :m/z = 555 [ (M+NH4)+]，537，494，463，268。
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实施例5 0RC009的合成 在氮气下，将0.081g(0. 54mmol ；1当量)4-乙酰氨基苯酚悬浮在3. 6ml无水乙酸 乙酯中，并置于0°c下。然后，添加0.43ml (0.82mmol ；1.54当量)在甲苯中的20%光气溶 液。然后，添加(仍然在0°C下)0.075ml(0.54mmol ;1当量)三乙胺。然后，将其置于环 境温度下。1小时后，添加0.40g(1.07mmOl ；2当量)3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨 基-2-苯基-正丁醇酯。在环境温度下继续搅拌18小时。将反应混合物稀释在5ml乙酸乙酯中，随后用8ml水和8ml IMHCl进行洗涤。有机 相通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发至干。将所获得的残留物通过在硅胶上的快速色谱法(梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲 醇9 1，ν/ν)进行纯化。将所获得的产物在1.5ml戊烷/醚1 1中研磨两次，从而得 到0. 092g (31%)白色固体，3,4,5-三甲氧基苯甲酸(S) 2- (4-乙酰基氨基苯氧基羰基-甲 基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ (ppm) = O. 86 (t, J = 6·8Ηζ，3Η，CH3) ；2.02 (s，3H， CH3CO) ；2. 18(m，lH，非对映异构的 CH2) ；2· 43 (m，1H，非对映异构的 CH2) ；3· 06 (s (b)，3H， NCH3) ；3. 79(S，6H，2xOCH3) ；3. 83 (S，3H，OCH3) ；4. 87(d, J = 11. IHz，1H，非对映异构的 CH2)； 5. 03 (m, 1H，非对映异构的 CH2) ；6. 70 (s (b)，1H, NH) ；7. 14-7. 37 (m, 11H, ArH)。MS (Cl，NH3) :m/z ( % ) = 568 [ (M+NH4)+，90]，374 [ (MH-C9O3NH8)+，10]， 343 [ (MH-C10O3N2H11)40]。Rf (SiO2，二氯甲烷 / 甲醇 98 2):0.28。实施例6 0RC021的合成 在环境温度下，在氮气下，向300mg(0.8mmoleS ；1当量)3，4，5_三甲氧基苯甲 酸(S) 2-甲基氨基-2-苯基-正丁醇酯在3ml 二氯甲烷中所形成的溶液之中逐滴添加 400 μ 1(2. 4mmoles ；3 当量)DIPEA，随后逐滴添加 337 μ 1 (2. 4mmoles ；3 当量)氯甲酸 4-氯苯酚酯。将混合物在环境温度下搅拌70小时。将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3 (pH = 7)中，然后用30ml 二氯甲烷和随后用IOml 二氯甲烷进行萃取。有机相用20ml饱和NaCl (pH =7-8)进行洗涤，随后通过Na2SO4进行干燥并蒸发至干，从而得到油。将后者在硅胶柱(50 份；洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷2/8)上进行纯化。将所获得的油在氮气下冷却至-50°C以 沉淀出产物，添加2X2ml戊烷。然后，将产物在真空下干燥1小时，从而得到含有4%不能 被蒸发掉的溶剂的白色粉末。将粉末溶解在Iml CH2Cl2中，随后蒸发至干，从而在泵抽20小 时后得到白色泡沫，3,4,5-三甲氧基苯甲酸(S) 2- (4-氯苯氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯 基-正丁醇酯(360mg,85% )0Rf (SiO2，乙酸乙酯 / 环己烷 4 6):0. 66。1H-WR(CDCI3JOOMHz)δ (ppm) = 0. 94 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ；2. 27 (m, 1H, CH2) ；2. 51 (qd, J = 7. 4Hz 和 14·6Ηζ，1Η，CH2) ；3.20(bs，3H) ；3.88(s，6H) ；3.92(s，3H) ；5. 00 (dd, J = 10. 4Hz 和 J = 61. 1Ηζ，2Η，CH2) ；6.80(bs，2H) ；7. 23(bm，3H) ；7. 29 (m, 2H) ;7.38(m，4H)。MS (Cl, NH3) :m/z = 545 [ (M+NH4)+]，343，195。实施例7 ORCO18的合成 在环境温度下，在氮气下，向3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨基-2-苯基-正 丁醇酯(300mg ；0. Smmoles ； 1当量)在二氯乙烷中所形成的溶液之中逐滴添加N，N-二异丙 基乙胺(0. 4ml ；2. 4mmoles ；3当量)，随后逐滴添加氯硫代甲酸乙酯(260 μ 1 ；2. 4mmoles ； 3当量)。在环境温度下维持搅拌70小时。将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3(pH = 7) 中，随后用30ml 二氯甲烷和IOml 二氯甲烷进行萃取。有机相用20ml饱和NaCl (pH = 7-8) 进行洗涤，随后通过Na2SO4进行干燥并蒸发至干。将所获得的油溶解在3ml醚中，随后在轻 微加热下，逐滴添加3ml戊烷。将该混浊的溶液在冷的状态下放置20小时，随后用吸移管 吸去上清液。将该操作用5ml醚/戊烷进行两次。然后，将晶体在圆底烧瓶中进行干燥，从 而获得白色粉末，3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-(乙硫基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正 丁醇酯(251mg,68% )0Rf (SiO2，乙酸乙酯 / 环己烷 1 3):0. 50。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ (ppm) = ο. 93 (t, J = 7. 4Hz，3H) ； I. 24 (t, J = 7. 3Hz, 3H) ；2. 22 (qd, J = 7. 4Hz 和 14. 3Hz, 1H, CH2) ；2. 41 (qd, J = 7. 4Hz 和 14. 3Hz, 1H, CH2)； 2. 83 (q, J = 7. 3Hz，2H) ；3. 02(s，3H) ；3. 88(s，6H) ；3. 90(s，3H) ；4. 99 (d, J = 11. 3Hz, 1H, CH2) ；5. ll(d，J = 11. 3Hz，lH，CH2) ；7. 16(bs，2H) ；7. 26 (m, 1H) ；7. 34(m，4H)。MS (Cl, NH3) m/z = 479 [ (M+NH4) +]，462 [ (M+H)+] ,343,250。实施例8 0RC033
在氮气气氛下，将烟酸(0.081g，0.00064mol)溶解在DMF(ImL)中。添加氟化铯 (0. 098g，0. 00064mol)，并将溶液在环境温度下搅拌15分钟。将溶液冷却至0°C，并逐滴 添加预先溶解在DMF(ImL)中的3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S) 2-(氯甲氧基羰基-甲基-氨 基)-2_苯基-正丁醇酯(100. Omg, 0. 0002146mol)。将混合物于70°C加热17小时。在冷却后，添加乙酸乙酯(5mL)，并将有机相用饱和NaHCO3溶液和随后用饱和氯化 钠溶液进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸发，从而得到120mg黄色油。将产 物进行纯化[SiO2 ；环己烷/AcOEt (3/7)]，从而得到86mg白色无定形固体形式的3，4，5-三 甲氧基苯甲酸(S)-2-(烟酰氧基甲氧基羰基-甲基-氨基)-2_苯基-正丁醇酯。· TLC :Si02，环己烷/AcOEt (3/7) Rf 0.37。· NMR 1H(CDCl3) δ 0. 86 (3Η, t, J = 7. 55Hz，CH3-CH2)，2. 10-2. 22 (1H，m， CH-CH3)，2. 40-2. 48 (1H, m, CH-CH3)，3. 09 (3H, br s, NCH3)，3. 85-3. 88 (9H, d, J = 9. 79Hz, 30CH3)，4. 88-4. 95 (2H，br d, J = 9. 6IHz，CH2-O)，5. 91 (2H，br s, CH2)，7. 14 (2H, s, Harom), 7. 25-7. 39(8H，m，Har。m)，8. 20(lH,br s，Hpyr)，8· 77-8. 80(lH，dd，Jl = 1. 69Hz, J2 = 4. 89Hz, Hpyr) ,9. 15 (1H, br s, Hpyr)。· MS(ES+) :[M+H]+，m/z :552。实施例9 0RC035 在氮气气氛下，将N-苄氧羰基甘氨酸(0. 20g，0.00096mol)溶解在DMF(2mL)中。 添加氟化钠(0. 15g，0. 00096mol)，并将混合物在环境温度下搅拌15分钟。将混合物冷却至0°C，并逐滴添加溶解于DMF(2mL)中的3，4，5_三甲氧基苯甲酸 (S) 2-(氯甲氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯(150. Omg, 0. 0003219mol) 0将反 应混合物于70°C加热2小时。在冷却后，添加乙酸乙酯(SmL)，并将有机相用饱和碳酸氢钠 水溶液(3mL)，随后用饱和氯化钠溶液(3mL)进行洗涤，随后将有机相通过Na2SO4进行干燥，
16过滤，随后蒸发，从而得到黄色油。将产物进行纯化Si02，环己烷/AcOEt (7/3，随后6/4)， 从而得到197mg黄色油形式的3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)-2-(苄氧基羰基氨基乙酰氧基 甲氧基羰基_甲基-氨基)-2-苯基_正丁醇酯。TLC SiO2,环己烷/AcOEt (3/7) Rf 0.50。匪R1H(CDCl3) δ (ppm) = 0. 85 (3H, t, J = 7. 53Hz, CH3-CH2), 2. 08-2. 27 (1Η, m, CH-CH3)，2. 36-2. 46 (1H, m, CH-CH3)，3. 05 (3H, br s, NCH3)，3. 85-3. 90 (9H, d, J = 8. 29Hz, 30CH3)，4. 86 (2H, br s, CH2-O)，5. 11-5. 20 (4H, m，2CH2)，5. 70 (2H, br s, CH2), 7. 16 (2Η, s, Haroffl), 7. 25-7. 40(10H,m, H_)。MS(ES+) :[M+Na]+，m/z :638。实施例10 0RC036 在氮气气氛下，将N-乙酰基-甘氨酸(0. 075g，0. 00064mol)溶解在DMF(ImL, 0. Olmol)中。添加氟化铯(0. 098g，0. 00064mol)，并将混合物在环境温度下搅拌15分钟。 将混合物冷却至0°C，并逐滴添加溶解于DMF(ImL)中的3，4，5-三甲氧基苯甲酸(S)2_(氯 甲氧基羰基_甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯(100. Omg, 0. 0002146mol)。将反应混合物 于70°C加热17小时。在冷却后，添加乙酸乙酯(5mL)，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，随后用饱 和氯化钠水溶液(2mL)进行洗涤，最后通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸发，从而得到黄色 油形式的3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)-2-(乙酰基氨基乙酰氧基甲氧基羰基-甲基-氨 基)-2-苯基-正丁醇酯(205mg)。TLC :Si02，环己烷/AcOEt (1/9) Rf 0.34。匪R1H(CDCl3) δ (ppm) = 0. 86 (3H，t，J = 7. 34Hz，CH3-CH2)，2. 04 (3H，s，CH3-CO)， 2. 18-2. 26 (1H, m, CH-CH3)，2. 32-2. 57 (1H, m, CH-CH3)，3. 05 (3H, br s, NCH3)，3. 86-3. 90 (9H, d, J = 6. 97Hz,30CH3) ,3. 96 (2H, br s, CH2) ,4. 83-4. 90 (1H, br d, J = 10. 54Hz, CH-0)， 5. 03-5. 06 (1H, br s, CH-0)，5. 66-5. 74 (2H, br s, CH2)，5. 91-5. 95 (1H, brs)，7. 17 (2H, s, Harom)，7. 24-7. 37 (5H, m, Harom)。MS(ES+) :[M+Na]+，m/z :546。实施例11 0RC037
步骤1在氮气气氛下，将(S)-2-氨基-2-苯基-丁烷-1-醇(15.0g，0.0908mol)溶解在 二氯甲烷(150mL)中。添加1-羟基苯并三唑(13. 5g，0. 0998mol)、甲氧基乙酸(7. 82mL， 0. 0998mol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N' _乙基碳二亚胺盐酸盐(19. 5g，0. 0998mol)。 将所得的无色溶液在环境温度下搅拌4天。将混合物用0. IN HCl (IOOmL)和随后用饱和氯化钠溶液(IOOmL)进行洗涤。有 机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，并浓缩，从而得到22. 4g橙色油，使其经历色谱法Si02， CH2Cl2/Me0H(99/l和98/2)，从而得到13. 12g微黄色固体。匪R1H(CDCl3) δ 0. 83 (3Η, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，1. 97-2. 18 (2H, m, CH2-CH3)， 3. 49 (3H, s, OCH3)，3. 82-4. 10 (4H, m, 2CH2)，5. 03 (1H, t, J = 6. 78Hz, OH)，7. 09 (1H, br s, NH)，7. 28-7. 42 (5H, m, Harom)。步骤2在氮气气氛下，将13. 120g(0. 055290mol)N-((S) 羟甲基-1-苯基-丙 基)-2-甲氧基-乙酰胺溶解在THF (IOOmL)中。将溶液冷却至10°C，随后逐滴添加硼烷-二 甲硫醚络合物(16mL，0. 16mol)。将混合物在环境温度下搅拌2天。缓慢添加70mL甲醇，并 将溶液搅拌15分钟。添加IOOmL 10%碳酸钾溶液，随后添加400mL乙酸乙酯。将有机相用 饱和氯化钠溶液(IOOmL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发，从而得到12. 4g 黄色油。NMRiH(CDCI3) δ (ppm) = 0. 69 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2), 1. 73-1. 82 (1Η, m)，1. 90-2. 01 (1H, m)，2. 53-2. 67 (2H, m, CH2)，3. 30 (3H, s, OCH3)，3. 48 (2H, m, CH2)， 3. 86-3. 98 (2H, dd, J1 = 10. 90Hz, J2 = 15. 07Hz)，7. 24-7. 40 (5H, m, Harom)。步骤3将12. 40g(0. 05553mol) (S)-2_(2_ 甲氧基-乙基氨基)_2_ 苯基-丁烷 醇引 入到配备有蒸馏弯管的圆底烧瓶中，随后溶解在甲苯(400mL)/乙醇(20mL)混合物中。添加18.71g(0.08107mol)3，4，5-三甲氧基-苯甲酸甲酯。然后，将溶液加热至 130°C。在130°C下，分部地添加1. 5g(0. 028mol)甲醇钠。将所获得的白色悬浮液在130°C 下搅拌17小时。在130°C下，再次分部地添加1. Og甲醇钠，并将悬浮液再搅拌3小时。在冷却后，将反应混合物进行蒸发，并用3N NaOH溶液(200mL)接纳。将混合物搅拌15分钟，随后用乙酸乙酯(300mL)进行萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸 发，从而得到18.6g橙色油形式的3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S)-2-(2-甲氧基乙基-氨 步骤1在氮气气氛下，将3，4，5_三甲氧基-苯甲酸(S)-2_甲基氨基-2-苯基-丁 醇酯(2.0g，0.0054mol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。添加1_羟基苯并三唑(796mg， 0. 00589mol)、甲氧基乙酸(541mg，0. 00589mol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二 亚胺盐酸盐(1150mg，0. 00589mol)。将无色溶液在40°C下搅拌2天。将混合物用0. IN盐酸 (20mL)，随后用饱和氯化钠溶液(20mL)进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸 发，从而得到1. 84g黄色油。将产物进行纯化Si02，环己烷/AcOEt (1/1)，从而得到796mg 黄色油。TLC :Si02，环己烷/AcOEt (1/1) Rf 0.65。匪R1H(CDCl3) δ (ppm) = 0. 91 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2), 2. 18-2. 26 (1Η，m)， 2. 38-2. 46 (1H, m)，2. 94 (3H, s, NCH3)，3. 41 (3H, s, OCH3)，3. 85-3. 90 (9H, d, J = 9. 79Hz, 30CHS), 4. 09 (2Η, br s，CH2)，4· 99 (1H，d，J = 11. 49Hz)，5. 25 (1H，d，J = 11.49Hz)，7. 11 (2H, s, Harom)，7. 21-7. 39 (5H, m, Harom)。步骤2将335mg前面的产物溶解在THF (ImL)中。逐滴添加0. 28mL(0. 0030mol)硼烷-二 甲硫醚络合物，并将混合物在环境温度下搅拌3天。向反应混合物中添加甲醇(0. 7mL)，并 将溶液搅拌30分钟。添加10%碳酸钾溶液(ImL)，随后添加3mL乙酸乙酯(3mL)。有机相 用饱和氯化钠溶液(ImL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，并蒸发，从而得到135mg微 黄色油。将产物进行纯化Si02，环己烷/AcOEt (7/3)，从而得到221mg无色油形式的3，4， 5-三甲氧基苯甲酸(S)-2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。NMRiH(CDCI3) δ (ppm) = 0. 68 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，1· 87 (2H，q, J =
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基)-2_苯基-正丁醇酯。将产物进行纯化Si02，CH2Cl2随后CH2Cl2/Me0H(95/5)，从而得到8. 3g黄色油。TLC SiO2, CH2Cl2/MeOH (95/5) Rf 0.41。NMRiH(CDCI3) δ (ppm) = 0. 80 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2), 1. 82-1. 93 (2Η, m)，2. 51-2. 57 (1H，m)，2. 64-2. 72 (1H, m) ,3. 31 (3H, s, OCH3)，3. 46-3. 51 (2H, m, CH2)， 3. 85-3. 90 (9H, d, J = 8. 47Hz，30CH3)，4，51-4. 67 (2H, dd, Jl = 11. 11Hz, J2 = 24. 30Hz)， 7.21-7. 53(7H，m，Haram)。MS(ES+) :[M+H]+，m/z :417。(S) 2-氨基-2-苯基-正丁醇可以根据申请FR 2765218和EP 510168中所描述的 方法来制备。实施例12 0RC0507.35Hz，CH2-CH3)，2· 44 (3H，s, NCH3) ,2. 84 (2H, t, J = 6. 59Hz, CH2)，3· 28 (3H，s, OCH3), 3. 44 (2Η, t, J = 6. 59Ηζ)，3. 82-3. 90 (9Η, d, J = 16. 58Hz,30CH3)，4. 75-4. 84 (2H, dd, J1 = 3. 77Hz, J2 = 11. 87Hz, CH2), 7. 21-7. 50 (7H, m, Harom)。MS(ES+) :[M+H]+，m/z :431。实施例13 0RC051 步骤1在氮气气氛下，将200. Omg (0. 0005356mol) 3,4,5-三甲氧基苯甲酸(R) 2_ (氯甲氧 基羰基_甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯溶解在二氯甲烷(1. OmL)中。将无色溶液冷却 至-rC，并逐滴添加氯甲酸氯甲基酯(210mg，0.0016mol)。将反应混合物在环境温度下搅 拌17小时。然后，将无色溶液冷却至_5°C，并再次逐滴添加氯甲酸氯甲基酯(0. 106mg, 1. 5 当量)。将溶液在环境温度下搅拌3小时。将混合物冷却至0°C，并再次逐滴添加氯甲酸氯 甲基酯(106mg，1. 5当量)。将溶液在环境温度下搅拌2小时，随后于40°C加热1小时，随 后在环境温度下搅拌15小时。在再补充3mL 二氯甲烷后，将有机相用饱和碳酸氢盐溶液(3. OmL)进行处理。有 机相用饱和氯化钠溶液(3. OmL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发，从而得到 150mg微黄色油。匪R1H(CDCl3) δ (ppm) = 0. 90 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2), 2. 17-2. 24 (1Η, m, CH-CH3)，2. 36-2. 46 (1H, m, CH-CH3)，3. 01 (3H, br s, NCH3)，3. 87-3. 89 (9H, d, J = 5. 84Hz, 30CH3)，4. 93-4. 97 (2H，br d, J = 10. 55Hz, CH2-O)，5· 69 (2H，br s, CH2-Cl) ,7. 17 (2H, s, Harom)，7. 25-7. 36 (5H, m, Harom)。步骤2在氮气气氛下，将3，4，5_三甲氧基-苯甲酸(R)-2_(氯甲氧基羰基-甲基-氨 基)-2-苯基-丁醇酯(150. Omg, 0. 0003219mol)溶解在DMF (2. OmL)中。将溶液冷却至0°C， 并逐滴添加溶解在DMF(2. OmL)中的乙酸钠(195mg，0. 000965mol)。将混合物于70°C加热 15小时。在冷却后，添加乙酸乙酯(13. OmL)和饱和碳酸氢盐溶液(13. OmL)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟。有机相用饱和氯化钠溶液(IOmL)进行洗涤， 通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发，从而得到黄色油。将所获得的产物在柱上进行纯化 SiO2,环己烷/AcOEt (8/2)，从而在蒸发后得到116mg黄色油形式的3，4，5-三甲氧基苯甲酸 (R) -2-(乙酰氧基甲氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇酯。TLC :Si02，环己烷/AcOEt (1/1) Rf 0. 64。NMR1H (CDCl3) δ (ppm) = 0. 87 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，1· 99 (3H，br s,CH3-CO)，2. 14-2. 23 (1H, m, CH-CH3)，2. 40-2. 47 (1H, m, CH-CH3)，3. 01 (3H, br s, NCH3)， 3. 87-3. 89 (9H, d, J = 5. 65Hz,30CH3)，4. 87-4. 92 (2H, br d, J = 10. 73Hz, CH2-O)，5. 65 (2H, br s, CH2-Cl)，7. 17 (2H, s, Harom)，7. 25-7. 36 (5H, m, Harom)。MS(ES+) :[M+NH4]+，m/z :507。实施例14 0RC052 步骤1在高压釜中，将氢氧化钠(17. 120g,0. 42803mol)溶解在水(74mL，4. lmol)中，随 后分部地添加(5R) -5-乙基-5-苯基咪唑烷-2，4- 二酮(20. Og, 0. 0979mol)。在搅拌下将 反应混合物于130°C加热48小时。将混合物冷却，从而形成白色沉淀。将pH调至7，随后将沉淀用乙酸乙酯进行洗涤。将混合物稀释在300mL冷却至0°C 的水中。用12M HCl (50. OmL)将pH调至1。将沉淀完全溶解。在将混合物维持于0°C的同 时，用20mL 5N NaOH溶液将pH调至7以便获得白色沉淀。将混合物进行过滤，将沉淀用水 (150mL)进行洗涤，随后于40°C在真空下进行干燥，从而得到22. Sg白色固体。匪R1H(MeOD) δ (ppm) = 1. 06 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，2. 30-2. 38 (2H, m, CH2-CH3)，7. 33-7. 46 (3H, m, Harom)，7. 55-7. 59 (2H, m, Harom)。步骤2在氮气气氛下，将(2R)-2-氨基-2-苯基丁酸(21.60g，0. 1205mol)溶解在 THF (200mL)中。逐滴添加溶解于THF (94mL，0. 96mol)中的硼烷-THF IM0在搅拌下将混合物于70°C加热48小时。逐滴添加溶解于THF(47mL，4当量)中的 硼烷-THF IM0将混合物于70°C加热2小时。重新进行该操作。最后，将混合物冷却至0°C，随后添加饱和碳酸氢钠溶液(100. OmL)。在添加二氯 甲烷后，将有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，最后通过Na2SO4进行干燥，随后过滤并蒸 发，从而得到13. 06g微黄色固体。匪R1H(MeOD) δ (ppm) = 0. 59 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，1. 57-1. 69 (1H, m, CH-CH3)，1. 71-1. 84(lH，m，CH-CH3)，3· 52-3. 61(2H,dd,J1 = 10. 92Hz, J2 = 4. 14Hz,CH2-OH)， 7. 09-7. 33 (5H, m, Harom)。步骤3在氮气气氛下，将(R)-2-氨基-2-苯基-丁烷-1-醇(13.060g,0. 079040mol) 溶解在二氯甲烷(300mL)中。在具有最少量的二氯甲烷的混合物中直接添加甲氧基乙 酸(7. 99g, 0. 0869mol)、1-羟基苯并三唑(11. 8g, 0. 0870mol)和 N- (3- 二甲基氨基丙 基)-N'-乙基碳二亚胺(HCl) (16. 70g，0. 08537mol)。将溶液在环境温度下搅拌17小时。 将混合物用0. IM HCl (300. OmL)进行洗涤。水相用二氯甲烷进行萃取(3次，200. OmL)。
合并有机相，用饱和氯化钠溶液(600. OmL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤， 随后蒸发，从而得到14g黄色油。将产物进行纯化=SiO2, CH2Cl2/MeOH(99/1,98/2,100% MeOH)，从而得到5. 17g微黄色油。匪R1H(CDCl3) δ (ppm) = 0. 83 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2)，1. 96-2. 16 (2H, m, CH2-CH3)，3. 49 (3H, s，OCH3)，3. 82-4. 10 (4H, m, 2CH2)，5. 03 (1H, t, J = 6. 78Hz,0H)，7. 09 (1H, br s，NH)，7. 26-7. 42 (5H, m, Harom)。步骤4在氮气气氛下，将N-(l-羟甲基-1-苯基-丙基)-2-甲氧基-乙酰胺(5. 170g, 0. 02179mol)溶解在THF (50. OmL)中。将混合物冷却至10°C，随后逐滴添加硼烷-二甲硫醚 络合物(6. 2mL，0. 065mol)。将混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物冷却至10°C， 随后逐滴添加硼烷_ 二甲硫醚络合物(6. 2mL, 3当量)。将混合物在环境温度下搅拌3小 时。然后，将混合物冷却至0°C，并逐滴添加甲醇(27. OmL)。向混合物中添加40mL 10%碳 酸钾溶液，随后添加80mL乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和氯化钠溶液 进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后蒸发，从而得到4. 92g黄色油。NMRiH(CDCI3) δ (ppm) = 0. 66 (3H, t, J = 7. 34Hz, CH3-CH2), 1. 53-1. 69 (1Η, m)，1. 73-1. 89 (1H, m)，2. 40-2. 60 (2H, m, CH2)，3. 36 (3H, s, OCH3)，3. 43-3. 48 (2H, m, CH2)， 3. 72-3. 88 (2H, dd, J1 = 10. 90Hz, J2 = 15. 07Hz)，7. 21-7. 40 (5H, m, Harom)。步骤5在配备有蒸馏弯管的圆底烧瓶中，将(R) -2- (2-甲氧基-乙基氨基)-2-苯基-丁 烷-1-醇(4. 840g，0. 02167mol)溶解在甲苯(150mL)/甲醇(7. 60mL)混合物中。添加3,4, 5-三甲氧基-苯甲酸甲酯(5. 50g, 0. 0238mol)，并将混合物加热至130°C。分部地添加甲醇 钠(0. 58g，0. Ollmol)，并将混合物在130°C下搅拌3小时。再次分部地添加甲醇钠(0. 47g，0. 0087mol)，并将混合物在130°C下搅拌15小时。 将混合物冷却，随后蒸发。添加70mL 3M氢氧化钠水溶液，随后将混合物搅拌15分钟，之后 用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥，过滤，随 后蒸发，从而得到8. 87g橙色油。将产物在柱上进行纯化SiO2,环己烷/AcOEt (9/1，8/2)随 后100% AcOEt，从而得到4. 37g微黄色油形式的3，4，5-三甲氧基苯甲酸(R)_2_(2_甲氧 基乙基_氨基)-2-苯基_正丁醇酯。TLC :Si02CH2Cl2/Me0H (95/5) ；Rf :0· 34。匪R1H(CDCl3),δ (ppm) = 0. 80 (3H, t, J = 7. 34Hz，CH3-CH2)，1. 79-1. 95 (2H， m)，2. 50-2. 57 (1H, m)，2. 64-2. 72 (1H, m)，3. 31 (3H, s, OCH3)，3. 46-3. 51 (2H, m, CH2)， 3. 86-3. 89 (9H, d, J = 8. 28Hz，30CH3)，4. 51-4. 67 (2H, dd, Jl = 11. 11Hz, J2 = 24. 30Hz)， 7.21-7. 53(7H，m，Haram)。MS(ES+) :[M+H]+，m/z :417。实施例15 0RC055
22 在氮气下，将500mg(l. 34mmol ； 1. O当量)3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨 基-2-苯基-正丁醇酯溶解在Iml 二氯甲烷中。将混合物冷却至2°C。在该温度下，逐滴 添加440 μ 1 (4. Ommol ；3. O当量)氯甲酸α -氯乙基酯。将混合物在环境温度下搅拌5小 时。反应通过TLC来进行监测。在氮气下蒸发掉二氯甲烷。将所获得的无色油形式的残留 物用于随后的步骤而无需额外的纯化。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 0.94(m，3H，CH3) ； 1. 59 (m, 3H, CH3) ；2. 22 (m, 1H，非对映异构的 CH2) ；2.45 (m，lH，非对映异构的 CH2) ；3. 08(br,3H, NCH3) ；3.90(s，3H， OCH3) ；3.91 (s，3H，OCH3) ;3.92(s，3H，OCH3) ；5. 00(br,2H, OCH2) ；6. 48 (br, 1H, ClCH)； 7. 19-7. 39 (m, 7H, ArH)。&(5102，环己烷/乙酸乙酯，6/4) :0· 8。步骤2将在前一个步骤中所获得的3，4，5_三甲氧基-苯甲酸⑶2-[(1_氯-乙氧 基羰基)_甲基-氨基]-2-苯基-正丁醇酯溶解在2mL N，N-二甲基甲酰胺中。添加 807mg(3. 67mmol,2. 7当量)异丁酸铯。将混合物在55°C下搅拌过夜。反应通过TLC来进 行监测。向混合物中添加IOml水。将产物用乙酸乙酯(3次，IOmL)进行萃取，随后将有机 相依次用水和饱和氯化钠溶液(15mL)进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后浓 缩至干，从而得到栗色油。将油通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯 85/15)进行纯化，从而得到105mg无色油形式的所期望的产物，3，4，5_三甲氧基-苯甲酸 (S) 2- [ (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基)-甲基-氨基]-2-苯基-正丁醇酯(产率=15 % )。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 0. 91 (m，3H，CH3 乙基)；1. 10(m，6H，2x CH3 异丙 基)；2. 2(br，2H，CH2 乙基)；2. 4 (br, 3H, CH3CH) ；3. 05 (br，4H，CH3N+CH异丙基);3.89(s，6H， CH3O) ；3. 89 (s，6H，CH3O) ；3. 91 (s，3H，CH3O) ；4. 89-4. 98(br,2H, OCH2) ；6. 71(br,lH, 0CH0)； 7. 17-7. 39(m，7H，ArH)。1 ^土02，环己烷/乙酸乙酉旨，6/4) :0.9oMS (ES+) [Μ+ΝΗ4]+，m/z 549. 2。实施例16 0RC056
23 步骤1在氮气下，将2g(5.4mmol ； 1. 0当量)3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-甲基氨 基-2-苯基-正丁醇酯溶解在4ml 二氯甲烷中。将混合物冷却至2°C。在该温度下，逐滴 添加884 μ 1 (8. Ommol ;1. 5当量)氯甲酸α -氯乙基酯。将混合物在环境温度下搅拌5小 时。反应通过TLC来进行监测。在氮气下蒸发掉二氯甲烷。将所获得的无色油形式的残留 物用于随后的步骤而无需额外的纯化。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 0.94(m，3H，CH3) ； 1. 59 (m, 3H, CH3) ；2. 22 (m, 1H，非对映异构的 CH2) ；2.45 (m，lH，非对映异构的 CH2) ；3. 08(br,3H, NCH3) ；3.90(s，3H， OCH3) ；3.91 (s，3H，OCH3) ;3.92(s，3H，OCH3) ；5. 00(br,2H, OCH2) ；6. 48 (br, 1H, ClCH)； 7. 19-7. 39 (m, 7H, ArH)。&(5102，环己烷/乙酸乙酯，6/4) :0· 8。步骤2将在前一个步骤中所获得的3，4，5_三甲氧基-苯甲酸⑶2-[(1_氯-乙氧 基羰基)_甲基-氨基]-2-苯基-正丁醇酯溶解在3mL N，N-二甲基甲酰胺中。添加 2. Og(8. 03mmol, 1. 5当量)(乙酰基氨基)乙酸铯。将混合物在55°C下搅拌过夜。反应通 过TLC来进行监测。向混合物中添加20ml水。将产物用乙酸乙酯(3次，50ml)进行萃取，随后将有机 相依次用水和饱和氯化钠溶液(IOmL)进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，过滤，随后 浓缩至干，从而得到栗色油。将油通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙 酯3/7)进行纯化，从而得到200mg棕色固体形式的所期望的产物，3，4，5_三甲氧基-苯基 酸(S) 2- {[1- (2-乙酰基氨基-乙酰氧基)-乙氧基羰基]-甲基-氨基} -2-苯基-正丁醇 酯(产率=7% )01H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 0.81(m，3H，CH3 乙基)；1.94(s，3H，CH3CO)； 2. 15(m，2H，CH2 乙基)；2. 35 (m, 3H, CH3CH) ；3. 0(br,3H, CH3N) ；3. 90(m，9H，OCH3) ；4.80 (m， 2H, OCH2) ； 5. 95(br，2H，CH2N) ；6. 65 (br，1H，0CH0) ； 7. 10-7. 30 (m，7H，ArH)。Rf(Si02，环己烷 /乙酸乙酯，3/7) :0.2。[M+NH4]+，m/z 578. 2。通式(I)的产物可以以气雾剂或以局部形式通过口服、肠胃外、经舌、直肠途径进 行施用。本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种通式(I)的2-氨基-2-苯基-烷醇的 酯衍生物和/或其盐(当它们存在时)，所述通式(I)的2-氨基-2-苯基-烷醇的酯衍生 物和/或其盐处于纯的状态或者以与一种或多种相容的且药学上可接受的稀释剂或辅助剂相联合的形式。这些组合物可以呈现为固体组合物的形式，尤其是片剂、包衣片剂、丸剂、明胶胶 囊(g6lule)、待制成溶液或悬浮液的粉剂、或颗粒剂，或者呈现为液体组合物的形式，例如 可注射的溶液或悬浮液、可饮用的溶液或悬浮液、糖浆剂、乳剂、酏剂(含有惰性稀释剂例 如水或石蜡油)，或者呈现为栓剂、霜剂、软膏剂和洗剂的形式，或者呈现为喷雾用组合物。 这些药学形式根据常规方法来进行制备。在用于口服施用的固体组合物中，根据本发明的活性产物与一种或多种惰性稀释 剂或辅助剂(例如蔗糖、乳糖、淀粉或其衍生物、微晶纤维素、胶态二氧化硅、聚维酮、滑石、 阿拉伯胶)相混合。这些组合物可以包含除了稀释剂之外的其他物质，例如润滑剂例如硬脂酸镁，或 者用于控释的包衣。用于口服施用的液体组合物可以包含水性或非水性的载体例如稀释剂，并且还可 以包含其他物质例如润湿剂、甜味剂或调味香料。非水性的组合物可以包含动物或植物来 源的脂肪、石蜡衍生物、二醇类、大豆卵磷脂。更特别地，通过肠胃外途径施用的组合物为通过肌内或静脉内途径施用的组合 物。用于肠胃外施用的组合物可以为无菌溶液或乳剂。作为溶剂或载体，可以采用丙二醇、 聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。这些组合物还可以包含辅助剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和 /或防腐剂。灭菌可以以多种方式进行，例如借助于细菌学滤器，通过辐射，或通过加热。所述 组合物还可以制备成无菌固体组合物的形式，其在使用时溶解在无菌水或任何其他无菌的 可注射介质中。通过直肠施用的组合物为栓剂或直肠胶囊，其除了活性成分之外，还包含赋形剂 例如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。用于局部施用的组合物可以为例如贴剂，其除了活性成分之外，还包含相容的赋 形剂例如硅油、石蜡。所述组合物还可以为气雾剂。为了以液体气雾剂的形式进行使用，所述组合物可 以为稳定的无菌溶液，或者在使用时溶解在无致热原的无菌水、血清或任何其他药学上可 接受的载体中的固体组合物。为了以用于直接吸入的干气雾剂的形式进行使用，将活性成 分精细地分散开，并与粒度为30至80pm的稀释剂或水溶性固体载体(例如葡聚糖、甘露醇 或乳糖)相联合。在人的治疗中，医生将决定他根据年龄、体重以及对于待治疗的受试者而言特有 的其他因素而认为根据所述治疗最合适的使用剂量。根据所治疗的受试者和所牵涉的疾患 而可变的常用剂量可以例如为，对于成人而言，50mg至2g/天(通过口服途径)。下面的实施例举例说明了根据本发明的组合物。
实施例制备通过口服途径可施用的制剂，其具有下列组成3，4，5_三甲氧基苯甲酸(S) 2-(氯甲氧基羰基-甲基-氨基)-2-苯基-正丁醇
乳糖--水合物，
改性玉米淀粉，
羟丙基甲基纤维素，
羧甲基淀粉钠，
酒石酉1,
胶态二二氧化硅，
硬脂酉髮镁，
聚乙二二醇 4000，
二氧化钛。
权利要求
具有下面通式的2 氨基 2 苯基 链烷醇的酯衍生物，以其R或S形式或它们的混合物其中R1是氢原子，包含直链或支化形式的1至4个碳原子的烷基，被羟基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲基或烷基脲基取代的包含直链或支化形式的2至4C的烷基；R2是 CO R基团，其中R是氢原子、烷基、芳基、杂环基、苄基或杂环基甲基， CO Y R4基团，其中Y是选自 O 、 S 、 NH 、 Nalk 的杂原子，其中alk是直链或支化的包含1至4C的烷基，并且R4选自烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基，其可以被下列基团取代一个或多个卤素原子或羟基，包含直链或支化形式的1至4C的烷基，烷氧基，烷硫基，酰基氨基烷硫基，烷氧基羰基，或酰基氨基，其中的烷基残基包含直链或支化形式的1至4C，或者氧代基；或者可以被R5COO 基团取代，其中R5表示任选地被苄氧基羰基氨基、酰基氨基或氨基酸残基取代的烷基，或表示杂环基，或者R2是包含2至4C的烷基，其被羟基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，其中的烷基部分可以与它们所附着的氮原子一起形成5或6元的杂环，所述杂环任选地携带选自氧或氮的另一杂原子；或者被烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲基或烷基脲基取代，应当理解，所述经取代的烷基是直链或支化的，并且在携带R2的氮原子和该取代基之间包含至少2个碳原子；R3是包含直链或支化形式的1至4个碳原子的烷基，以及其药学上可接受的盐，当它们存在时。FPA00001187807800011.tif
2.根据权利要求1的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物，其特征在于，它符合式 (Ia)，该式(Ia)相应于通式(I)，其中队和R3如在权利要求1中所定义，并且-NR1R2中的 R2是-CO-O-R4基团，其中R4具有下面的结构C(alk)-O-CO-R5⑴alk是包含直链或支化形式的1至6个碳原子的烷基，并且R5如在权利要求1中所定义，或者其特征在于，它符合式(Ia’)，该式(la’)相应于通式(I)，其中R3如在权利要求 1中所定义，并且在-NR1R2中，R1是氢原子且R2是在权利要求1中所定义的-CO-R基团。
3.根据权利要求2的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物，其特征在于，它符合通式 (Ia)，其中R1是氢原子，包含1至4个碳原子的烷基，优选地甲基，或2-甲氧基乙基，并且 R2和R3如在权利要求2中所定义。
4.根据权利要求1的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物，其特征在于，它符合式 (Ib)，该式(Ib)相应于通式(I)，其中队和R3如在权利要求1中所定义，并且-NR1R2中的R2是如在权利要求1中对于R2所定义的经取代的烷基。
5.用于制备根据权利要求1的衍生物的方法，其特征在于，使具有下述通式的衍生物Z(II)OMeOMe其中Z是卤素原子、羟基或反应性酯的残基，与具有下述通式的2-氨基-2-苯基-链 烷醇的衍生物进行反应R,OH/N\ R, R,2(III)其中R1和R3如前面所定义，并且R' 2是氢原子或如在权利要求1中R2那样定义， 然后，在需要的情况下，当R' 2或R1之一是氢原子时，施行具有下述通式的所获得的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物的胺的取代R,OO'ND/ \R1 R'.OMeOMe(IV)OMe其中礼、R' 2和R3如上所定义，所述胺的取代通过下列方式来进行 要么，当R' 2是!1时，并且如果希望获得其中R2是-CO-R的衍生物，通过具有下述通 式的酸的反应性衍生物的作用 R-COOH (V)其中R如在权利要求1中所定义， 要么，当R' 2是H时，并且如果希望获得其中R2是-CO-Y-R4的衍生物，其中Y是O、 S、NH或Nalk，-或者，通过光气的作用，随后为与具有下述通式的醇、硫醇或胺的反应 R4-YH (VI)其中R4是烷基，该烷基任选地经取代，并且在需要的情况下，其中的在该反应中可改变的官能团预先经保护，或者是芳基、芳烷基或杂环基烷基，并 且Y是氧或硫原子、或者NH或Nalk基团，-或者，通过具有下述通式的卤化物的作用 R4-Y-COHal (VII)其中R4如在权利要求1中所定义，优选地为支化的芳基或烷基，Y是氧或硫原子，并且 Hal是卤素原子，优选地为氯，-或者，当希望获得携带其中alk如在权利要求2中所定义且R5如在权利要求1中所 定义的-C(alk)-O-CO-R5这一取代的R4基团时，通过氯甲酸氯烷基酯的作用，随后为所获得 的产物与相应的酸R5COOH的碱金属盐，或该酸的银盐或季铵盐的反应， 要么，当R' 2是H时，并且如果希望获得其中R2是经取代的烷基的衍生物，或者当已 获得其中R1是氢原子且R' 2如在权利要求1中R2那样定义的通式(IV)的衍生物时，并且 如果希望获得其中R1是任选地经取代的烷基的通式(I)的产物，通过用具有下述结构的酰 基卤或反应性酯进行酰化 R2-CO-Z (Villa) 或R1-CO-Z (VIIIb)其中R1或R2如上面所定义，并且Z是卤素原子或反应性酯的残基，随后将所形成的酰 胺还原为胺， 要么，当已获得其中R1是氢原子且R' 2如在权利要求1中R2那样定义的通式(IV) 的衍生物时，并且如果希望获得其中R1是烷基的通式(I)的产物，通过在碱存在下，具有下 式的卤代衍生物的作用 R1-X(IX)其中R1是烷基，并且X是卤素原子或磺基，然后，任选地将所获得的产物转化为药学上可接受的盐，当它们存在时。
6.包含至少一种根据权利要求1的产物的药物组合物，所述产物处于纯的状态或者以 与一种或多种相容的且药学上可接受的稀释剂或辅助剂相联合的形式。
全文摘要
具有通式(I)的2-氨基-2-苯基-链烷醇的酯衍生物，以其R或S形式或它们的混合物其中R1是H，直链或支化的具有1至4C的烷基，被OH、烷氧基、烷硫基、酰氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲基或烷基脲基取代的直链或支化的具有2至4C的烷基；R2是-CO-R基团，其中R是H、烷基、芳基、杂环基、苄基或杂环基甲基，或者R2是-CO-Y-R4基团，其中Y是-O-、-S-、-NH-、-Nalk-，其中alk是直链或支化的烷基(1至4C)，并且R4是烷基、芳基、芳烷基或杂环基烷基，其可以被下列基团取代一个或多个卤素原子或OH基团，直链或支化形式的烷基(1至4C)，烷氧基，烷硫基，酰基氨基烷硫基，烷氧基羰基，或酰基氨基(直链或支化的)(1至4C)，或者氧代基；或者可以被R5COO-取代，其中R5表示任选地被苄氧基羰基氨基、酰基氨基或氨基酸残基取代的烷基，或表示杂环基，或者R2是烷基(2至4C)，其被OH、烷氧基、烷硫基、酰氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基取代，这些取代基任选地与它们所附着的氮原子一起形成5或6元的杂环，所述杂环任选地携带另一杂原子(O或N)；或者被烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氨基、脲基或烷基脲基取代，应当理解，所述直链或支化的经取代的烷基在＞N-R2和该取代基之间包含至少2C；并且R3是直链或支化的烷基(1至4C)，除非特别说明，烷基或酰基是直链或支化的(1至7C)，以及其药学上可接受的盐，当它们存在时。
文档编号A61K31/24GK101932552SQ200980103607
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者亚历克西·德尼, 克里斯托夫·迪尼, 让·帕绍 申请人:奥洛克塞尔公司;亚历克西·德尼