新的凝血因子抑制剂的制作方法

专利名称：：新的凝血因子抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的蛋白酶抑制剂，此类蛋白酶涉及凝血级联；它们的制备方法；和所述抑制剂作为凝血因子稳定剂例如丝氨酸蛋白酶和依赖维生素K的多肽、作为凝血因子的添加剂或制剂助剂的用途。尤其是，本发明涉及使因子VIIa或其它因子VII多肽对化学和/或物理降解，尤其在其含水液体组合物中稳定。
背景技术：
：丝氨酸蛋白酶因子VII(FVII)是涉及凝血过程的血浆糖蛋白中的一种。FVII作为单链酶原主要存在于血浆，它被另一种蛋白酶(FXa)解离，得到其双链活化形式因子VIIa(FVIIa)。组织因子/因子VIIa(TF/FVIIa)复合物是血栓形成事件的主要触发剂。该复合物是外源凝血途径的一部分，介导因子IX和X的激活，最终导致凝血酶产生。已证明因子VIIa为治疗血友病和出血的有价值的治疗药物。需要适合储存和递药的给药形式的因子Vila。理想的是，储存和给予的药物产品为液体。或者，将药物产品冻干即冷冻干燥，然后在患者临用前，通过加入合适的稀释剂重新组成。需要药物产品具有足够稳定性，以保证可长期储存例如超过6个月。通常根据那些形式的蛋白质药物的稳定性，作出保持药物成品为液体还是冻干的决定。其中，蛋白质稳定性可受此类因素例如离子强度、PH、温度、冷冻/解冻的重复循环数和暴露于剪切力的影响。因物理不稳定性例如通过变性和/或聚集(可溶性和不溶性聚集体形成)，和化学不稳定性包括例如对水解不稳定、脱酰胺化和/或氧化等，可失去活性蛋白。另外，在为丝氨酸蛋白酶的因子VIIa的情况下，由于自催化，可发生断裂(自蛋白酶解；酶促、自催化降解)。有关蛋白质药物稳定性的综述参见例如Manning等，PharmaceuticalResearch6:903-918(1989)。虽然广泛意识到可能出现蛋白质不稳定性，但通常预测特定蛋白质的具体的不稳定性问题非常困难。任何这些不稳定性可导致蛋白质副产物或衍生物形成，此类蛋白质副产物或衍生物具有减少的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性。实际上，蛋白质沉淀可导致血栓形成、剂型和量的非均一性，和注射器阻塞。另外，翻译后修饰例如N-端中某些谷氨酸残基被Y“羧化和加入碳水化合物侧链提供潜在部位，当储存时，这些部位可对修饰敏感。因此，蛋白质的任何组合物的安全性和效力直接与其稳定性相关。因为高度增加的分子运动的潜力和由此增加的分子相互作用的概率，维持液体形式稳定性的任务通常不同于维持冻干形式稳定性。因为在增加的蛋白质浓度下形成聚集体的倾向，维持浓缩形式稳定性的任务也不同于以上的。因子VIIa经历几种途径降解，尤其是经历聚集(二聚/低聚)、氧化和自溶解离(肽主链剪除或“重链降解”)来降解。另外，可发生沉淀。可通过除去蛋白质中的水显著减慢这些过程中许多过程。但是，因子VIIa含水组合物的开发具有消除重新组成错误的优点，从而增加给药准确性和简化产品在临床上的用法，从而增加患者依从性。理想的是，因子VIIa组合物应在宽范围的蛋白质浓度下，在大于6个月内稳定。这允许给药方法的灵活性。通常，更高度浓缩形式允许给予较小体积，从患者的观点来看，这非常需要。在给药和使用的便利性方面，液体组合物比冻干产品可具有许多优点。当开发液体组合物时，要考虑多种因素。在短期即小于6个月内，液体稳定性通常取决于是否避免总体结构改变例如变性和聚集。在有关许多蛋白质的文献中描述了这些方法，存在许多稳定剂的实例。熟知，使一种蛋白质有效稳定的试剂实际上破坏另一种蛋白质的稳定。一旦蛋白质对总体结构改变稳定，开发具有长期(例如大于6个月)稳定性的液体组合物取决于使蛋白质对该蛋白的特异性降解类型进一步稳定。降解的更特异性类型可包括例如二硫键不规则性、某些残基的氧化、脱酰胺化和/或环化。尽管不是任何时候都能查明每一种降解类型，但开发出测定方法，此类方法可监测细微变化从而监测特定赋形剂唯一使目的蛋白稳定的能力。今天，唯一市售的重组制备的FVII多肽组合物是临用前重新组成的冻干因子FVIIa产品；该产品含相对低的因子VIIa浓度，例如约0.6mg/mL。NovoSeven小瓶(1.2mg)(NovoNordiskA/S,Denmark)含1.2mg重组人因子Vila(rhFVIIA)、5·84mgNaCl,2.94mgCaCl2.2Η20、2·64mgN-甘氨酰甘氨酸(GlyGly)、0·14mg吐温80和60.Omg甘露醇；通过加入2.OmL注射用水(WFI)将其重新组成至pH5.5。重新组成后，对于在室温下在24小时内的使用，蛋白质溶液是稳定的。因此，目前尚无市售液体、备用或浓缩因子VII产品。先前已有含因子VII抑制剂/稳定剂的因子VII多肽的液体制剂的描述。WO2005016365描述了含因子VII多肽、缓冲剂和至少一种稳定剂(iii)的液体、含水药用组合物，所述稳定剂(iii)含_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元例如苯甲脒化合物和胍化合物例如精氨酸。因此，非常需要(并且是本发明的目的)开发抑制FVII多肽在液体(尤其是含水液体)或固体给药形式中降解的药剂。尤其需要能够提供因子VII多肽的含水液体药用组合物，该组合物提供可接受的化学和/或物理降解过程例如以上所述的那些的控制。因此，除抑制或降低激活因子VII多肽的酶活性外，开发具有以下特点的药剂也是本发明的目的(i)它们的抑制作用可逆，(ii)仅需要在成品中存在较小浓度即具有足够活性，(iii)在存在的水平下无毒性，和(iv)在生理条件下，在含水介质中充分溶解以允许存在的因子VII多肽基本上抑制。发明概述本发明提供式⑴化合物X1-X2-X3-X4-X5-(X6)n-(X7)m-Y(I)其中，X1代表低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基，或杂芳基烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烷基烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基，或杂芳基烷基氨基羰基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷二烯基、炔酰基、环烷酰基、环烷基烷酰基、环烯基烷酰基、芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或氰基；X2代表4-脒基-Phe、Arg、HomoArg、Orn、Lys、Dab或Dap；X3代表Glu、Asp、(α-Me)Glu、1-氨基环丁烷-反式-I，3-二羧酸或1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸；X4代表Arg、HomoArg,6Lys>His、Asn、Gin、Trp>Phe>Phg、Glu、D_Glu、Asp、D-Asp>Dab、Dap、Νβ-[脒基]-Dap或Ny-[脒基]Dab；X5代表Phg、D_Phg、Phe、Val、Ile、Leu、Lys、Ala、Glu、Gly、Aib、Trp、Abu、Alle、Cha、Hph、Nle或Nva；X6代表Arg、HomoArg、Lys、His、Orn或Lys(mPeg(I-IOk)-CO)；X7代表通式-HN-(CH2-CH2-O)!_10-(CH2)^5-C(=0)-的二基；Y代表NH2或OH;η为0或3-6，m为0-20，条件是η和m必须不同时为0，包括其任何和所有的立体异构体、两种或更多种此类式I化合物的任何比例的任何混合物，及其生理上可耐受的盐和前药。本发明人发现，通式(I)的化合物为涉及凝血级联的蛋白酶的抑制剂，因此可用作因子VII多肽制剂，尤其是FVIIa的水溶液的稳定添加剂。当与至少一种式(I)稳定剂一起配制为液体含水药用组合物时，凝血因子VII或其类似物或衍生物(“因子VII多肽”)显示提高的稳定性，因而允许在实际使用前和/或期间延长储存期。本发明还提供⑴式⑴化合物的制备方法；(ii)药用组合物，该组合物包含FVII多肽例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物和式(I)化合物；(iii)制备药用组合物的方法，该组合物包含FVII多肽，例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物和式(I)化合物；(iv)抑制FVII多肽例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物的方法；(ν)式(I)化合物和组合应用的FVII多肽例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物在制备药用组合物中的用途，该药用组合物用于治疗出血、血友病或其中用FVII多肽治疗是有益的其它疾病或症状。发明详述如上所述，本发明提供式(I)(参见以上)新化合物，所述化合物抑制丝氨酸蛋白酶例如因子VII多肽在液体(尤其是含水液体)或固体给药形式中降解。另外，本发明提供丝氨酸蛋白酶，尤其是因子VII多肽的含水液体药用组合物，该组合物提供化学和/或物理降解过程例如以上概括的那些的可接受的控制。当和至少一种式(I)化合物一起配制为液体、含水药用组合物时，因子VII或其类似物(“因子VII多肽”)显示提高的稳定性，从而允许在实际使用前储存期延长(例如6个月或更长)。式(I)化合物能够可逆性抑制因子Vila，可作为稳定剂在含因子VII多肽(参见以下)的制剂或组合物，尤其是(notable)含水制剂或组合物中使用。在这一点上，本发明化合物在水或其它含水介质中经常显示有利的溶解度。在本发明上下文中，术语“烷基”将表示直链或支链饱和单价烃基。术语“亚烷基”表示相应的二基。“低级烷基”为具有1-6个碳原子的烷基，又表示为C1-6-烷基。C1-6-烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2，2_二甲基丙基(新戊基)和1，2，2-三甲基丙基。术语“烷氧基”将表示以下基团其中为直链或支链或环状构型的烷基通过醚氧连接，且其自由价键来自醚氧(烷基-0-)。“低级烷氧基”为其中烷基具有1-6个碳原子的烷氧基，又表示为C1-6-烷氧基。直链烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基的实例包括异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。术语“烷氧基羰基”将表示含烷氧基的单价取代基，该烷氧基通过醚氧与羰基连接(烷基-o-c(=0)-)；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基等。“低级烷氧基羰基”为烷氧基羰基，其中烷基具有1-6个碳原子，又表示为C1-6-烷氧基羰基。术语“烯基”将表示烯属不饱和支链或直链基团，具有2-15个碳原子数目和至少一个双键。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。本文中使用的术语“烷酰基”将表示1-20个碳的直链和支链烷酰基。本文中使用的术语“烯酰基”将表示含至少一个碳_碳双键的1-20个碳的直链和支链烯酰基。术语“烷二烯基”将表示含2个烯键和最高达20个碳原子的直链或支链烃基。在本发明上下文中，术语“环烷基”将表示环状饱和单价烃基。“低级环烷基”为具有3-6个碳原子的环烷基，又表示为C1-6-环烷基。C1-6-环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基-环戊基和环己基。术语“脒基”是指-C(=NH)NH2，术语“胍基”是指_NH_C(=NH)NH2。本文中使用的术语“芳基”将表示具有例如6-10个成员原子的单环或多环碳环芳环基团，或具有例如10-22个成员原子的芳环系统基团。芳基还将包括碳环系统的部分氢化衍生物，其中至少一个环为芳族的。此类部分氢化衍生物的实例包括1，2，3，4_四氢萘基、芴基和1，4_二氢萘基。本文中使用的术语“杂芳基”将表示具有例如5-13个成员原子的单环或多环杂环芳环基团，或具有例如13-21个成员原子的杂环芳环系统基团，含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物为可允许的杂芳族取代基，例如呋喃基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、批咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、批唑基、异噁唑基、嗯二唑基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、批喃基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-嗯二唑基、1，3，4-嗯二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5_噻二唑基、1，3，4_噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并曙唑基、苯并异_唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂草基(az印inyl)、二氮杂草基(diaz印inyl)、吖啶基等。杂芳基还将包括杂环系统的部分氢化衍生物，条件是至少一个含杂原子的环为芳族的。此类部分氢化衍生物的实例包括2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、螺唑烷基、嚷唑啉基和氧杂氮杂环庚烯基(oxazepinyl)。“芳基”和“杂芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、芴基、菲基、甘菊环基(azulenyl)、萘基(1_萘基、2_萘基)、蒽基(1_蒽基、2_蒽基、3_蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、嚼二唑基、异喊唑基、噻二唑基、螺三唑基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、二氧杂蒽基、异茚满基(isoindanyl)、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3_三唑-4-基1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑_5_基)、噁唑基(2_蝶唑基、4__唑基、5_噁唑基)、异_唑基(异噁唑_3_基、异噁唑-4-基、异蝶唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3_(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3_二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3_二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3_二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3_二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并_唑基(2-苯并蝶唑基、3-苯并Ul唑基、4-苯并_唑基、5-苯并碟唑基、6-苯并嗯唑基、7-苯并碟唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂草基(5H-二苯并[b，f]氮杂草-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂草-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂罩-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂草-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂蕈-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂蕈基(10，11-二氢-5!1-二苯并[b，f]氮杂蕈-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂蕈-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂蕈-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂蕈-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂草-5-基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4_苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)和四唑基(5-四唑基、N-四唑基)。本文中使用的术语“LyS(mPeg(l-10k)-C0)”将表示其侧链氨基被甲氧基-聚(乙二醇)_衍生的羧酸(MeO-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-CO2H)酰化的赖氨酸，该羧酸的分子量为I-IOkDa,m和η为可变化的整数。η的典型值为20-200，例如20-100或50-150或80-120或120-200；m的典型值为1-5。可将式(I)化合物用例如Lys(mPeg(I-IOk)-CO)聚乙二醇化。使式(I)化合物聚乙二醇化可改善FVII的溶解性。当FVII与聚乙二醇化的式(I)化合物结合时，聚乙二醇(Peg)链应减少蛋白分子间的相互作用，因此阻止它们聚集和沉淀。本文中使用的术语“前药”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯、缩醛、缩醛胺、氨基甲酸酯、硫代缩醛胺、硫代缩醛和腙，还包括a)其中这种前药中的可生物水解的官能团包含在本发明化合物中的化合物，和b)可在给定官能团上发生生物氧化或还原得到本发明药物的化合物。这些官能团的实例包括1，4_二氢吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4_环己二烯、叔丁基等。本发明还包括式(I)化合物的前药。存在于式(I)化合物的手性(stereogenic)原子可彼此独立具有R构型或S构型。式(I)化合物可为纯对映体或对映体的混合物，例如外消旋体，或纯非对映体或非对映体的混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构体。在本发明上下文中，术语“药学上可耐受的盐”将表示对患者无害的盐。此类盐包括药学上可耐受的酸加成盐；药学上可耐受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑姆酸、二亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可耐受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括J.Pharm.Sci.66，2(1977)中列举的药学上可接受的盐，该文献通过引用结合到本文中。金属盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、乙铵、羟基乙铵、二乙铵、丁铵、四甲基铵盐等。本发明还包括式(I)化合物的药学上可耐受的盐。本文中使用的术语“溶剂合物”为规定的化学计量复合物，由溶质和溶剂形成。溶剂可例如为水、乙醇或乙酸。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X1代表低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基或杂芳基烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烷基烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基或杂芳基烷基氨基羰基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷二烯基、炔酰基、环烷酰基、环烷基烷酰基、环烯基烷酰基、芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被商素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或氰基取代。在其它实施方案中，X1代表低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烷基烷基氨基羰基、低级烷酰基、低级烯酰基、炔酰基、环烷酰基或环烷基烷酰基，且其中所述基团任选被以下基团取代商素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基。在还另一个实施方案中，X1代表甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-(甲氧基)乙氧基羰基、2-(甲硫基)乙氧基羰基、异丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、炔丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、烯丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环丙基甲基氨基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、3-环丙基丙酰基、戊-4-烯酰基、2-甲基-4-戊烯酰基、4-己烯酰基、3-环戊烯-1-酰基、4，5，5-三氟戊-4-烯酰基或己-2，4-二烯酰基。在一个实施方案中，X1代表丙氧基羰基。在某些实施方案中，本发明涉及式⑴化合物，其中X2代表4-脒基Phe、Arg、HomoArg、Orn、Lys、Dab或Dap。在其它实施方案中，X2代表4-脒基Phe、Arg、HomoArg、Orn10或LyS。在还另一个实施方案中，X2代表4-脒基Phe。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X3代表Glu、ASp、(a-Me)Glu、1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸或1-氨基环丁烷_顺式-1，3-二羧酸。在另一个实施方案中，X3代表Glu。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X4代表Arg、HomoArg,Lys,His、Asn、Gln、Trp、Phe、Phg、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、Dab、Dap、N0-[脉基]-Dap或Nγ-[脉基]Dab。在其它实施方案中，X4代表Arg、HomoArg、Lys、His、Asn、Gln、Dab或Dap。在还另一个实施方案中，X4代表Asn或Gin。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X5代表Phg、D-Phg、Phe、Val、lie、Leu、Lys,Ala、Glu、Gly、Aib、Trp,Abu、Alle、Cha,Hph,Nle或Nva0在其它实施方案中，X5代表Phe、Val、lie、Leu、Ala、Cha,Gly或Trp。在还再一个实施方案中，X5代表Phe、Cha或Trp。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X6代表Arg、HomoArg,Lys,His、Orn或Lys(mPeg(I-IOk)-CO)。在其它实施方案中，X6代表His、Arg、HomoArg或Orn。在还另一个实施方案中，X6代表Arg。在某些实施方案中，本发明涉及式⑴化合物，其中X7代表通式-HN-(CH2-CH2-O)1-10"(CH2)^5-C(=0)-的二基。在还再一些实施方案中，X7代表-HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)-或-HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)3_C(=0)-。在本发明的一个实施方案中，Y代表NH2，在另一个实施方案中，Y代表0H。在某些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中η为O或3_6，m为0-20，条件是η和m必须不同时为O。在其它实施方案中，η为3-6，m为O。在还另一个实施方案中，η为3，m为O。在其它实施方案中，η为0，m为1-20。在还另一个实施方案中，η为0，m为5。在还再一个实施方案中，η为0，m为10。在再一个实施方案中，式(I)化合物选自下列化合物1)丙氧基羰基-(4-脉基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)I5-NH2;2)丙氧基羰基-(4-脉基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)I10-NH2;3)丙氧基羰基_(4-脒基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[Arg]3_NH2；4)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)]5_NH2；5)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)]10-NH2；6)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[Arg]3-NH2，包括其任何和所有的立体异构体、任何比例的两种或多种此类式I化合物的任何混合物，及其生理上可耐受的盐和前药。式I化合物为因子VII多肽(它们的活化形式)的可逆抑制剂。优选，它们为因子VII多肽的特异性抑制剂。当涉及因子VIIa的活性抑制中使用时，本文中使用的术语特异性表示式I化合物可抑制因子VII活性，但基本上不抑制涉及凝血和/或纤维蛋白溶解途径的其它特定蛋白酶，包括例如因子Xa、纤溶酶、凝血酶、因子IXa、因子XIa、因子XIIa和组织纤溶酶原激活物(tPA)(使用相同浓度的抑制剂)。本说明书描述了测定法和方法(参见下文)，这些测定法和方法用于测定因子VII多肽和涉及凝血和/或纤维蛋白溶解途径的其它特定蛋白酶的抑制常数(Ki)。在优选的本发明实施方案中，式I化合物显示一种或多种以下特征Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(因子Xa)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小、1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(纤溶酶)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(凝血酶)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小、1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(因子IXa)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小、1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(因子XIa)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小、1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(因子XIIa)(使用相同浓度的抑制剂)；Ki(活化因子VII多肽)为1/10或更小(例如1/20或更小、1/50或更小、1/100或更小、1/200或更小、1/500或更小、1/2-1/10、1/10-1/20、1/10-1/50、1/20-1/100、1/50-1/200、1/100-1/500、1/100-1/1000、1/200-1/1000)的Ki(tPA)(使用相同浓度的抑制剂)。因子VII多肽本文中使用的术语“因子VII多肽”或“FVII多肽”表示含野生型人因子VIIa的氨基酸序列1-406(即具有美国专利号4，784，950中公开的氨基酸序列的多肽)的任何蛋白、其变体和因子VII-相关多肽、因子VII衍生物和因子VII缀合物。这包括相对于野生型人因子VIIa显示基本上相同或提高的生物活性的FVII变体、因子VII-相关多肽、因子VII衍生物和因子VII缀合物。术语“因子VII”将包括未分裂(酶原)形式的因子VII多肽，和经过蛋白酶水解处理后得到其相应生物活性形式的那些，它们可命名为因子Vila。通常，因子VII在残基152与153之间解离，得到因子Vila。因子VII的此类变体可显示不同于人因子VII的性质，包括稳定性、磷脂结合性、改变的比活性等。以上定义范围内的“因子VII”或“因子Vila”还包括可存在并从一个个体发生到另一个个体的自然等位变异。糖基化或其它翻译后修饰的程度和位置也可改变，取决于选择的宿主细胞和宿主细胞环境的性质。本文中使用的“野生型人FVIIa”是具有美国专利号4，784，950中公开的氨基酸序列的多肽。本文中使用的“因子VII-相关多肽”包括多肽包括其变体，其中因子VIIa生物活性已基本上改变，例如相对于野生型因子VIIa的活性下降。这些多肽包括但不限于特定氨基酸序列变化已经引入其中的因子VII或因子Vila，这种变化改变或破坏多肽的生物活性。本文中使用的术语“因子VII衍生物”将称为相对于野生型因子VII显示基本上相同或提高的生物活性的FVII多肽，其中例如通过烷基化、糖基化、PEG化、酰化、酯形成或酰胺形成等，母体肽的一个或多个氨基酸被基因和/或化学和/或酶修饰。这包括但不限于PEG化的人因子Vila、半胱氨酸-PEG化的人因子VIIa及其变体。因子VII衍生物的非限制性实例包括在WO03/31464和美国专利申请US20040043446、US20040063911、US20040142856、US20040137557、US20040132640、W02007022512和US20070105755(NeoseTechnologies,Inc.)中公开的糖基聚乙二醇化(GlycoPegylated)的FVII衍生物；在WO01/04287、美国专利申请20030165996、WO01/58935、WO03/93465(MaxygenApS)和WO02/02764、美国专利申请20030211094(UniversityofMinnesota)中公开的FVII缀合物。PEG化的人因子VIIa包括连接一个或多个PEG部分的任何因子Vila。PEG分子可与因子VIIa多肽的任何部分连接，包括因子VIIa多肽的任何氨基酸残基或糖部分。术语“半胱氨酸-PEG化的人因子Vila”是指具有与半胱氨酸的巯基缀合的PEG分子的因子Vila，所述半胱氨酸被引入人因子VIIa中形成因子VIIa序列变体。按照本发明，术语“PEG化”为术语“被PEG部分官能化”的同义词。代表因子VII多肽官能化的一个或多个PEG部分与因子VII多肽的多肽主链的任何部分或低聚糖共价连接(“糖基聚乙二醇化的因子VII多肽”)，该低聚糖为因子VII多肽的构成部分。在本申请人的前期申请WO2004/000366A1和WO2005/014035A1中充分描述了糖基聚乙二醇化的因子VII。据说，PEG部分通常具有至少300Da，例如300-100，OOODa；例如5，000-50，OOODa；例如约10，000-约45，OOODa；例如约35，000-约45，000,或约40.OOODa；或500-20，OOODa,或500-15，OOODa,或2，000-15，OOODa,或3，000-15，OOODa,或3，000-12，OOODa,或约10.OOODa的分子量。PEG部分可为直链或支链。术语“提高的生物活性”是指具有以下活性特征的FVII多肽i)与重组野生型人因子VIIa比较，蛋白水解活性基本上相同或增加，或ii)与重组野生型人因子VIIa相比，FVII多肽的TF结合活性基本上相同或增加，或iii)与重组野生型人因子VIIa相比，FVII多肽的血浆半衰期基本上相同或增加。与重组野生型人因子VIIa相比，蛋白水解活性基本上相同或增加的因子VII变体的非限制性实例包括S52A-FVIIa、S60A-FVIIa(Linoetal.,Arch.Biochem.Biophys.352182-192，1998)；在美国专利号5，580，560中公开的显示增加的蛋白水解稳定性的FVIIa变体；在残基290与291之间或在残基315与316之间蛋白水解解离的因子VHa(Mollerupetal.,Biotechnol.Bioeng.48501-505,1995)；氧化形式的因子Vila(Kornfeltetal.,Arch.Biochem.Biophys.363:43_54，1999)；在PCT/DK02/00189(对应于W002/077218)中公开的FVII变体；和在WO02/38162(ScrippsResearchInstitute)中公开的显示增加的蛋白水解稳定性的FVII变体；具有修饰的Gla-域和显示增加的膜结合的FVII变体，如在WO99/20767、美国专利US6017882和US6747003、美国专利申请20030100506(UniversityofMinnesota)和TO00/66753、美国专利申请US20010018414、US2004220106和US200131005、美国专利US6762286和US6693075(UniversityofMinnesota)中公开；和在WO01/58935、美国专利US6806063、美国专利申请20030096338(MaxygenApS)、WO03/93465(MaxygenApS)、WO04/029091(MaxygenApS)、WO04/083361(MaxygenApS)和WO04/111242(MaxygenApS)，以及WO04/108763(CanadianBloodServices)中公开的FVII变体。与野生型FVIIa相比，生物活性增加的FVII变体的非限制性实例包括在WO01/83725、WO02/22776、WO02/077218、WO03/027147、WO04/029090,WO05/075635和申请号05108713.8的欧洲专利申请(NovoNordiskA/S)、WO02/38162(ScrippsResearchInstitute)中公开的FVII变体；和在JP2001061479(Chemo-Sero-TherapeuticResInst.)中公开的具有增加的活性的FVIIa变体。因子VII变体的实例包括但不限于P10Q-FVII，K32E-FVII，P10Q/K32E-FVII,L305V-FVII,L305V/M306D/D309S-FVII,L305I-FVII,L305T-FVII,F374P-FVII,V158T/M298Q-FVII,V158D/E296V/M298Q-FVII,K337A-FVII,M298Q-FVII,V158D/M298Q-FVII,L305V/K337A-FVII，V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII，V158D/E296V/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VII，F374Y/,L305V//V158D//E296V/,S314E--FVII，F374Y/,V158T//E296V//M298Q,K337A--FVII，F374Y/,V158T//E296V//M298Q//S314E--FVII，F374Y/,L305V//V158T//K337AS314E--FVII,F374Y/,V158T//M298Q//K337A//S314E--FVII,F374Y/,V158T//E296V//K337AS314E--FVII,F374Y/,L305V,/V158T//E296V//M298Q--FVII,F374Y/,L305V,/V158T//M298QK337A--FVII,F374Y//L305V//V158T//E296V//K337A--FVII,F374Y//L305V//V158T//M298QS314E-FVII,F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII,F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII,F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII,F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII,F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII,F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII,F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII,F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII,F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII,F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII,F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII,F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII,F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII,S52A-因子VII,S60A-因子VII；R152E-因子VII,S344A-因子VII,T106N-FVII,K143N/N145T-FVII,V253N-FVII,R290N/A292T-FVII,G29IN-FVII,R315N/V317T-FVII,K143N/N145T/R315N/V317T-FVII；和在氨基酸序列233Thr_240Asn中具有替代、添加或缺失的FVII；在氨基酸序列304Arg-329Cys中具有替代、添加或缺失的FVII；和在氨基酸序列153Ile-223Arg中具有替代、添加或缺失的FVII。因此，因子VII多肽中的替代变体包括但不限于在P10，K32，L305,M306,D309，L305,L305,F374,V158,M298,V158,E296,K337,M298,M298,S336,S314,K316,K316,F374,S52,S60,R152,S344,T106,K143,N145,V253,R290,A292,G291，R315，V317位上的替代；和在氨基酸序列T233-N240或R304-C329；或I153-R223或其组合中的替代、添加或缺失，尤其是变体例如P10Q,K32E,L305V,M306D,D309S,L305I，L305T,F374P,V158T,M298Q,V158D,E296V,K337A,M298Q,M298K,S336G,S314E,K316H,K316Q,F374Y,S52A,S60A,R152E,S344A,T106N,K143N,N145T，V253N，R290N,A292T，G291N，R315N,V317T,和在氨基酸序列T233-N240或R304-C329，或I153-R223或其组合中的替代、添加或缺失。因子VII(如因子Vila)在血液凝固中的生物活性源自其(i)结合组织因子(TF)能力，和(ii)催化因子IX或因子X水解解离，得到活化因子IX或x(分别为因子IXa或Xa)的能力。可按例如美国专利号5，997，864中所述，通过用缺乏因子VII的血浆和促凝血酶原激酶测量制剂促使血液凝固能力的测定，定量人因子VIIa生物活性。在该测定中，按相对于对照样品的凝血时间减少表示生物活性，并通过与合并的含1单位/ml因子VII活性的人血清标准进行对比，将其转化为“因子VII单位”。或者，也可通过用一步凝固测定法测定因子VII多肽的比活性(“凝血活性”)。为此目的，将试验样品用50mMPIPES-缓冲液(pH7.5)、0.1%BSA稀释，将40μ1稀释液与40μ1缺乏因子VII的血浆和80μ1含IOmMCa2+和合成磷脂的人重组组织因子一起温育。测量凝固时间(凝血时间)，与用参照标准进行的平行线测定制备的标准曲线相比较。或者，可通过以下方法来定量因子VIIa生物活性(i)在含嵌入脂质膜的TF和因子X的系统中，测量因子VIIa产生因子Xa的能力。(Perssonetal.，J.Biol.Chem.27219919-19924，1997)；(ii)在水溶液系统中，测量因子X的水解；(iii)用基于表面胞质基因共振的仪器测量其与TF的物理结合(Persson，FEBSLetts.413=359-363,1997)和(iv)测量合成底物的水解。当在一种或多种上述凝血测定、蛋白水解测定或TF结合测定中测试时，相对于野生型因子Vila，具有基本上相同或提高的生物活性的活化(FVIIa)形式的因子VII变体包括以下那些变体在相同细胞类型中产生的因子VIIa显示至少约10%，优选至少约25%，更优选至少约50%，甚至更优选至少约75%，最优选至少约90%的比活性。在某些实施方案中，因子VII多肽为人因子VIIa(hFVIIa)，优选重组制备的人因子VIIa(rhVIIa)。在其它实施方案中，因子VII多肽为因子VII序列变体。在某些实施方案中，因子VII多肽具有不同于野生型人因子VII的糖基化。在某些实施方案中，因子VII多肽为因子VII衍生物，尤其是包括糖基聚乙二醇化的因子VII多肽的PEG化的因子VII多肽。在特定实施方案中，因子VII多肽为糖基聚乙二醇化的因子VII多肽。在其某些实施方案中，将因子VII多肽用PEG部分官能化，该PEG部分具有5.000-50.OOODa分子量，例如约10.OOODa(“10K-PEG”)或约40.OOODa(“40K-PEG”)。在特定实施方案中，因子VII多肽为糖基聚乙二醇化的人FVIIa，其中PEG部分具有约10.OOODa分子量(“lOK-PEG-rFVIIa”)或约40.OOODa分子量(“40K-PEG-rFVIIa，，)。在各种实施方案中，例如在其中因子VII多肽为因子VII-相关多肽或因子VII序列变体的那些中，当按本说明书“体外蛋白水解测定”(测定2)中所述试验时，因子VII多肽的活性与天然人因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之间的比例为至少约1.25，优选至少约2.0或4.0，最优选至少约8.0。在某些实施方案中，因子VII多肽为因子VII-相关多肽，尤其是变体，其中当按“体外水解测定”(参见以下测定1)测试时，所述因子VII多肽的活性与天然人因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之间的比例为至少约1.25；在其它实施方案中，该比例为至少约2.0；在另外的实施方案中，该比例为至少约4.0。本发明化合物的制备方法可按熟知的肽合成技术例如Merrifield首次在J.Am.Chem.Soc.，152149-2154(1963)中描述的固相合成技术合成本发明的肽。其它肽合成技术例如可在M.Bodanszky等(1976)PeptideSynthesis,JohnWiley&Sons,第2版；KentandClark-Lewis在SyntheticPeptidesinBiologyandMedicine,第295-358页，eds.Alitalo，K.等SciencePublishers,(Amsterdam,1985)；和本领域技术人员已知的其它参考文献中找到。通常可通过下述方法制备本发明式(I)化合物肽合成肽按照以下方法合成在Fmoc保护的Rink酰胺树脂(Novabiochem)(肽酰胺)或Wang树脂(肽酸)上，采用Fmoc策略，在AppliedBiosystems433A肽合成仪上，按0.25mmol规模，用厂商提供的FastMocUV方案，该方案采用在NMP中进行的HBTU-介导的偶联和用UV监测Fmoc保护基团的脱保护。使用的保护的氨基酸衍生物为由适合ABI433A合成仪的预称重的短柱提供的标准Fmoc-氨基酸(Anaspec)。对于肽氨基甲酸酯，通过用醇或苯酚的琥珀酰亚胺基碳酸酯处理肽，使肽从载体上解离后，在固相上或溶液中引入氨基甲酰基，所述琥珀酰亚胺基碳酸酯通过用二琥珀酰亚胺基碳酸酯和DIPEA的MeCN溶液处理相应的醇或苯酚来制备(Goshetal.,TetrahedronLettl992，33(20)，2781-2784)。对于肽脲，通过用异氰酸酯处理树脂结合的肽，在固相上引入氨基羰基。在酰化肽的情况下，用与使Fmoc-保护的氨基酸酰化相同的方案，用相应的羧酸进行最后酰化。可通过常规方法，例如在室温下，与三氟乙酸、水和三异丙基硅烷(952.52.5)混合物一起搅拌，使肽从树脂上解离。用常规方案，通过制备型HPLC将所有产物纯化，通过UV吸收，或通过INNMR，采用内标定量。因子VII多肽药用制剂和给药一般而言，本发明的含水、液体因子VII多肽制剂或组合物(本发明含水药用组合物)“无论含水制剂开始时以含水液体形式存在，还是通过加入水或另一种含水载体或溶媒使基本为固体制剂(例如冻干制剂)溶解/重新组成制备_一般而言将均适合肠胃外，即静脉内、皮下或肌内，或连续或脉冲式输注(pulsatileinfusion)给药。为用于人患者，除合适浓度的式I化合物或其生理上可耐受的盐外，用于肠胃外给予的本发明因子VII多肽组合物通常还包含因子VII多肽和组合应用的药学上可接受的含水载体，优选因子VII多肽溶于药学上可接受的水载体。可使用多种含水载体例如水、缓冲水溶液、0.4%盐水、0.3%甘氨酸等。也可将本文中所述因子VII多肽配制为用于递送或靶向给予损伤部位的脂质体制剂。例如US4，837，028、US4，501，728和US4，975，282中均描述了脂质体制剂。可通过常规、熟知的灭菌技术将组合物灭菌。可将得到的水溶液包装，原样使用，或可在无菌条件下，将它们过滤，冻干，在给药前，将冻干制剂与无菌水或无菌水溶液(载体、溶媒)混合。所述组合物还可按需要含药学上可接受的辅助物质，以适用类似的生理条件和/或促进组合物的化学和/或物理稳定性。这些物质包括pH-调节和/或缓冲剂，例如柠檬酸(钠或钾)、乙酸(铵、钠或钙)、组氨酸(L-组氨酸)、苹果酸盐、磷酸(钠或钾)、酒石酸、琥珀酸、MES(2-N-吗啉代-乙磺酸)、HEPES(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-乙-磺酸)、咪唑、TRIS[三(羟甲基)氨基甲烷]、乳酸盐和谷氨酸盐。选择缓冲剂浓度范围，以维持优选的溶液PH。缓冲剂也可以是两种或多种缓冲剂的混合物例如两种此类试剂的混合物，以使混合物能够提供特定范围的PH值。在一个实施方案中，缓冲剂为柠檬酸盐和乙酸(铵、钠或钙)缓冲剂、组氨酸(L-组氨酸)、苹果酸盐、磷酸(钠或钾)、酒石酸、琥珀酸、MES、HEPES、咪唑、TRIS、乳酸盐和谷氨酸盐中至少一种的混合物。缓冲剂的总浓度范围通常为约ImM-约IOOmM,例如约ImM-约50mM，通常为约ImM-约25mM，例如约2mM-约20mM。钙盐组合物-无论开始形式为液体、冻干还是重新组成形式_均可任选含钙盐。存在的钙盐浓度可为低浓度例如约0.ImM-约5mM；可为中等浓度例如约5mM_约15mM；或可为较高浓度例如约15mM_约lOOOmM。在一个方面，钙盐选自氯化钙、乙酸钙、葡糖酸钙和果糖酸钙，及其两种或多种的混合物。或者，所述组合物中的钙离子的浓度可小于0.ImM。张力-调节剂(贡献制剂摩尔渗透压浓度的张力调节物质)，例如氨基酸、小肽(具有例如2-5个氨基酸残基)、中性盐、单糖或二糖、多糖、糖醇，或至少两种此类物质的混合物。具体实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠、蔗糖、葡萄糖和甘露醇。根据存在于制剂中的其它成分，将张力调节剂的浓度调至近等渗。一般而言，根据存在的其它成分，掺入约1-约500mM浓度例如约1-约300mM，通常约10-约200mM例如约20-约150mM的张力调节剂。可使用中性盐例如氯化钠或氯化钾。术语“中性盐”表示基本上既非酸性又非碱性的盐，即当溶解时对制剂的PH影响很小或无影响。表面活性剂，通常适合为聚山梨醇酯或吐温类型(例如聚山梨醇酯20或80，或吐温80)，或帕洛沙姆或Pluronic类型(例如帕洛沙姆188或407)的非离子型表面活性剂。掺入的表面活性剂的量通常可为约0.005-约重量/重量(w/w)，通常优选的量为约0.005-约0.w/w，例如约0.005-0.02%w/w。在某些情况下，需要相对高的浓度例如高达约0.5%w/w,以维持蛋白质稳定性。但是，实际使用的表面活性剂的水平通常受临床实践的限制。抗氧化剂例如抗坏血酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、胱氨酸、胱硫醚(cysstathionine)、蛋氨酸、谷胱甘肽，或含半胱氨酸或蛋氨酸的肽；蛋氨酸，尤其是L-蛋氨酸通常是非常合适的抗氧化剂。通常掺入的抗氧化剂的浓度为约0.1-约2mg/ml。防腐剂(包含在制剂中，以阻止微生物生长，从而允许例如FVII多肽的“多次使用”包装)。防腐剂的实例包括苯酚、苯甲醇、邻_甲酚间_甲酚、对_甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯扎氯铵(benzalconiumchloride)和苄索氯铵。通常掺入的防腐剂的浓度为约0.1-约2mg/ml，取决于pH范围和防腐剂的类型。组合物中因子VII多肽的浓度可宽范围的变化，通常为约0.01%w/w-约2%w/w(即约0.lmg/ml-约20mg/ml)，例如约0.05%w/w-约1.5%w/w(即约0.5mg/l_约15mg/ml)，例如约0.05%w/w-约l%w/w(即约0.5mg/ml_约10mg/ml)，且将主要根据流体体积、粘度等，按照选择的具体给药模式选择。在因子VIIa的情况下，浓度通常按mg/ml或国际单位/ml(IU/ml)表示。ImgFVIIa通常相当于43000-56000IU或更高。本发明式I化合物(或多种化合物)在本发明液体、含水药用组合物中的浓度通常为至少ΙμΜ。需要的(或必需的)浓度通常取决于选择的化合物(或多种化合物)，更尤其取决于选择的一种或多种化合物与因子VII多肽的结合亲和力。在各种实施方案中，可存在的式I化合物的浓度为至少5μΜ、至少10μΜ、至少20μΜ、至少50μΜ、至少100μΜ、至少150μΜ、至少250μΜ、至少500μΜ、至少ImM、至少2mM、至少4mM、至少5mM、至少8mM、至少9mM、至少10mM、至少15mM或至少20mM，例如在1-10000μΜ、10-10000μΜ、20-10000μΜ、50-10000μΜ、10-5000μΜ、10-2000μΜ、20_5000μΜ、20_2000μΜ、50_5000μΜ、0·I-IOOmM,0.l-75mM、0.l_50mM、0.l_10mM、0.2_75mM、0.2_50mM、0.2_20mM、0.5_75mM或0.5_50mM的范围内。在各种实施方案中，式I化合物与FVII多肽之间的摩尔比可大于0.1、大于0.5、大于1、大于2、大于5、大于10、大于25、大于100、大于250、大于1000、大于2500或大于5000，例如在0.1-10000,0.1-5000,0.1-2500,0.1-1000,0.1-250,0.1-100,0.1-25,0.1-10,0.5-10000,0.5-5000,0.5-2500,0.5-1000,0.5-250,0.5-100,0.5-25,0.5-10,1-10000、1-5000、1-2500、1-1000、1-250、1-100；1-25；1-10、10-10000、10-5000、10-250、1000-10000或1000-5000的范围内。制备肠胃外给药的组合物的方法是已知的，或对本领域技术人员而言是显而易见的，在例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishingCompany,Easton，PA(1990)中有更详细的描述。对于与预定干预(例如外科手术)有关的治疗，因子VII多肽通常在进行干预前约24小时内给予，随后在长达7天或更长时间内给予。作为凝血药可通过本文中所述多种途径给予。对于70kg患者，因子VII多肽(例如rhFVIIa)的剂量范围通常为约0.05mg/日-500mg/日，优选约Img/日-约200mg/日，更优选约IOmg/日-约175mg/日作为负荷和维持剂量，取决于患者的体重和病症的严重性。可给予含因子VII多肽的组合物，用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物给予已患上述病症的患者，用量足以治愈、缓解或部分抑制病症及其并发症。足以完成该目的的量定义为“治疗有效量”。如本领域技术人员理解的那样，有效实现该目的的量将取决于病症或损伤的严重性以及患者的体重和一般身体状态。应牢记，FVII多肽(例如rhFVIIa)药用组合物通常用于与威胁生命或潜在威胁生命有关的医学病症或状态，和在此类情况下_考虑到与使外源性物质的量最小化有关的基本优点，和考虑到基本上缺乏人因子VII多肽的免疫原性-可能且可感觉到需要通过主治医师给予基本上过量的所述因子VII多肽。在预防性应用中，给予易感或处于疾病状态或损伤危险的患者含因子VII多肽的组合物，以增强患者本身的凝血能力。用于此类目的的剂量(其可称为“预防有效剂量”)将再次取决于患者的体重和一般健康状况，但对于70-千克患者，该剂量通常再次为约0.05mg/日-约500mg/日，更通常约1.Omg/日-约200mg/日。尤其是，在给予人患者rhFVIIa的情况下，剂量水平通常为约90-120μg/kg体重/剂量。但是，目前倾向略微较高剂量，例如大于150μg/kg体重的剂量，在某些情况下，约250-300μg/kg剂量。可用由主治医师选择的剂量水平和给药方案单次或多次给予所述组合物。对于需要维持每日水平的门诊患者，可通过连续输注例如用便携式泵系统给予因子VII多肽。例如，可通过喷雾、灌注、使用双球囊导管或支架、以水凝胶形式掺入血管移植物或支架中以涂覆球囊导管，或通过其它广泛公认的方法，来实施因子VII多肽的局部给予，例如局部施用。无论如何，所述药用组合物应提供足以有效治疗患者的量的因子VII多肽。当在2°C-8°C温度下储存时，液体药物制剂通常应稳定至少6个月，优选高达36个月。应理解，尽管这通常需要较高含量的抑制剂，但是优选液体药物制剂在甚至更高温度例如环境温度例如20°C-30°C下稳定。术语“稳定”将表示在2V_8°C下储存6个月后，初始液体药物制剂保留其初始生物活性至少50%。优选，在2-8V下储存6个月后，液体药物制剂保留其初始活性至少70%，例如至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%。对于因子VII多肽，术语“稳定”更尤其表示(i)在2°C-8°C下储存6个月后，通过一步法凝血测定(测定4)测量，初始液体药物制剂保留其初始生物活性至少50%，或(ii)20在2°C_8°C下储存6个月后，假设初始液体药物制剂不含重链降解产物(即仅将因子VII多肽加入百分比计算)，重链降解产物含量最多为40%(w/w)0优选，在2°C-8°C下储存6个月后，初始液体药物制剂保留其初始活性至少70%，例如至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%。也优选，初始液体药物制剂中重链降解产物的含量最多为30%(w/w),最多25%(w/w)，最多20%(w/w)，最多15%(w/w)，最多10%(w/w)，最多5%(w/w)或最多3%(w/w)。因此，如上所述，“稳定的组合物”是指具有增加的物理稳定性、增加的化学稳定性，或增加的物理和化学稳定性的组合物。一般而言，在使用和储存期间(符合推荐的使用和储存条件)，组合物必须稳定直至达到有效期。在一个实施方案中，含FVII多肽和式(I)化合物的药用组合物(在2_8°C下)储存大于6个月且在环境温度下使用大于1星期稳定。在再一个实施方案中，含FVII多肽和式(I)化合物的药用组合物(在2-8°C下)储存大于24个月且在环境温度下使用大于4星期仍稳定。在另再一个实施方案中，含FVII多肽和式(I)化合物的药用组合物(在2-8°C下)储存大于36个月且在环境温度下使用大于6星期仍稳定。可以理解，本文中定义的液体、含水药用组合物可用于医药领域。因此，本发明尤其提供本文中定义的液体、含水药用组合物用作药物，更尤其是用作治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病的药物。因此，本发明还提供本文中定义的液体、含水药用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病，和治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的本文中定义的液体、含水药用组合物。本发明制剂可用于治疗所述因子VII多肽对其有效的任何病症或疾病，例如但不限于出血性疾病，包括凝血因子缺乏造成的那些疾病(例如有和无抑制剂的先天性血友病A、获得性血友病A、有和无抑制剂的先天性血友病B、获得性血友病B、凝血因子XI缺乏、凝血因子VII缺乏)、冯威勒布兰特病、血小板疾病或缺乏(例如低血小板计数)或血小板减少症。本文中使用的术语“出血性疾病”反映在出血中出现的细胞或分子起源的先天性、获得性或诱发的任何缺陷。所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病还包括经历例如与外科手术或创伤有关的广泛组织损害的患者中出血，包括但不限于与脊锥或心脏外科手术、整形外科手术(例如臀、肘、膝)或腹腔镜外科手术、穿透性或钝性创伤、头部创伤包括创伤性脑损伤、脑内出血有关的出血；与诱导缺陷性止血(induceddefectivehaemostasis)有关的出血，例如与抗凝剂治疗或抗纤维蛋白溶解药治疗有关的出血，和任何原因的不受控制的和过度出血。在广泛组织损害的情况下，正常止血机制可被迅速止血的要求所压制，尽管存在正常止血机制，但可能发生出血。也包括通过外科手术止血的可能性有限的器官出血，例如脑、内耳区域、眼、肝脏、肺、肿瘤组织和胃肠道，和当出血为弥散性(出血性胃炎和子宫大出血(profuseuterinebleeding))时。对于所有这些情况，均难以通过外科技术(缝合、束紧等)提供止血。术语“有效量”为由合资格的从业者测定的有效剂量，该从业者可滴定剂量，得到需要的反应。剂量考虑的因素将包括活性、生物利用度、需要的药代动力学/药效学特性、治疗条件、患者相关因素(例如体重、健康、年龄等)、共给予药物的存在(例如抗凝剂)、给药时间或医疗从业人员已知的其它因素。术语“治疗”定义为患者例如哺乳动物，尤其是人的处理和护理，以抗疾病、病症或障碍为目的，包括给予因子VII多肽，以预防症状或并发症发作，或缓解症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。可肠胃外给予需要这种治疗的患者含因子VII多肽的本发明药用组合物。可通过注射器，任选笔样注射器，进行皮下、肌内或静脉内注射，实现肠胃外给药。或者，可通过输注泵进行肠胃外给药。在重要的实施方案中，根据本领域中已知的方法，药用组合物适合皮下、肌内或静脉内注射。含因子VII多肽和一种或多种本发明化合物(I)的药用组合物还可含或与一种或多种凝血因子例如但不限于因子XIII、因子VIII、因子IX、另一种因子VII多肽或FEIBA联用。本发明的其它方面如以上已在某种程度上提及的那样，本方面的其他方面包括以下方面药用组合物(例如液体、含水药用组合物)，该组合物包含一种或多种本发明化合物，或其生理上可耐受的盐；和因子VII多肽(例如野生型人FVIIa，例如rhFVIIa)。制备含因子VII多肽(例如野生型人FVIIa，例如rhFVIIa)的组合物的方法，该方法包括将本发明化合物或其生理上可耐受的盐加入到含因子VII多肽的样品中；或将因子VII多肽加入含本发明化合物或其生理上可耐受的盐的样品中；在该类型的方法中，所述化合物或其盐和/或因子VII多肽可存在于液体、含水介质中。通过本发明方法制备的药用组合物；抑制因子VII多肽(例如野生型FVIIa，例如rhFVIIa)的方法，该方法包括将本发明化合物或其生理上可耐受的盐加入含因子VII多肽的样品中；或将因子VII多肽加入含本发明化合物或其生理上可耐受的盐的样品中；在该类型的方法中，所述化合物或其盐和/或因子VII多肽可存在于液体、含水介质中。本发明药用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病。本文中引用的所有参考文献包括出版物、专利申请和专利通过引用结合到本文中，其程度与每篇参考文献分别且具体指明通过引用而整体结合到本文中相同。在本文中使用的所有标题和副标题仅为便于理解，不应视为对本发明的任何限制。除本文中另有说明或上下文明显矛盾外，上述元素的所有可能的变化形式的任何组合包括在本发明中。除本文中另有说明或上下文明显矛盾外，在描述本发明的上下文中使用的术语“一”、“该”和相似指示物应视为包括单数和复数。除本文中另有说明外，本文中引用的的数值范围仅用作分别涉及的处于该范围内的每个单独数值的速记方法，且每个单独数值如同其在本文中分别引用那样结合到本说明书中。除另有说明外，本文中提供的所有确切值为相应粗略值的代表(例如适当时，对于具体因素或测量提供的所有确切举例说明的数值可认为也提供通过“约”修饰的相应的粗略测量)。除本文中另有说明或上下文明显矛盾外，可按任何合适的次序实施本文中所述的所有方法。除另有说明外，本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(“例如”、“如”)的用途仅用于更好地阐明本发明，不对本发明范围造成限制。除非常明确说明外，本说明书中的语言不应视为说明任何元素对本发明的实践是必要的。本文中专利文件的引用和结合仅为方便目的，不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或强制性的任何观点。除本文中另有说明或上下文明显矛盾外(例如除本文中另有说明或上下文明显矛盾外，本文中所述含具体元素的组合物应理解为也描述由该元素组成的组合物)，使用术语例如涉及一种或多种元素的“含有”、“具有”、“包括”或“含”的本发明的任何方面或实施方案的本文描述将为相似的涉及该具体的一种或多种元素的“由..组成”、“基本上由..组成”或“基本上含”的本发明的方面或实施方案提供支持。本发明包括在本文中提出的各方面或权利要求中所述主题的所有改进和等同物，至可适用法律允许的最大程度。实施例使用以下缩写Abuα-氨基丁酸Ac乙酰基Aibα-氨基异丁酸Alle别异亮氨酸Alloc烯丙氧基羰基4-脒基-Phe4-脒基-苯丙氨·1，H2N-CH(CH2-C6H4-C(=NH)NH2)-CO2HBoc叔丁氧基羰基t-Bu叔丁基Chaβ-环己基丙氨酸，(IS)-I-氨基-2-环己基丙酸DCM二氯甲烷，二氯甲烷DIPEA或DIEA二异丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDACN-乙基-N，-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐ELS蒸发光散射Et乙基Fmoc9Η-芴-9-基甲氧基羰基HBTU六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3四甲基脲锵HOBtN-羟基苯并三唑，1-羟基苯并三唑HomoArg高精氨酸，N-ε-脒基赖氨酸，H2N-CH((CH2)4-NH-C(=NH)NH2)CO2HHph高苯丙氨酸Me甲基Nle正亮氨酸，α-氨基己酸NMPN-甲基吡咯烷酮Nva正缬氨酸，α-氨基戊酸HPLC高效液相色谱LCMS与质谱偶联的液相色谱Lys(mPeg(I-IOk)-C0)侧链氨基被甲氧基-聚(乙二醇)_衍生的羧酸(MeO-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m_C02H)酰化的赖氨酸NMPN-甲基-2-吡咯烷酮Phg(S)-苯基甘氨酸，L-苯基甘氨酸Pmc2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基r.t.室温Su琥珀酰亚胺基TFA:Ξ三氟乙酸TIS:Ξ三异丙基硅烷Trt:Ξ三苯甲基通用方法方法(1)酶抑制-通用通过测定式(I)化合物抑制所述酶活性50%的浓度，即与抑制常数Ki有关的IC5tl值，来评价式⑴化合物抑制FVIIa或其它酶/因子例如因子Xa、凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力。借助于合适的发色底物，在绘制水解的相对速度(与未抑制的对照相比)对式(I)化合物的浓度的log对数的图后，通过线性回归计算，测定该IC5tl值。为计算抑制常数Ki，考虑到与底物竞争，用下式校正IC5tl值Ki=IC5tl/{1+(底物浓度/Km)}，JtψKmMichaelis-Menten胃^L[ChenandPrusoff,Biochem.Pharmacol.22(1973),3099-3108；I.H.Segal,EnzymeKinetics,1975,JohnWiley&Sons,NewYork,100-125；两篇参考文献均通过引用全文结合到本文中]。(1)a因子VIIa(FVIIa)测定可基本上按前述[J.A.Ostremetal.,Biochemistry37(1998)1053-1059，该参考文献通过引用全文结合到本文中)，用发色测定法测定式I化合物对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性[以抑制常数Ki(FVIIa)表示]。在25°C下，在半面积(half-area)微fi^f^lS.(CostarCorp.，Cambridge,Mass.)中，ffi云力力fi卖fei(MolecularDevicesSpectramax250)进行动力学测定。在典型的测定中，将25μ1rhFVIIa和TF(终浓度分别为5nM禾口IOnM)与用10%DMS0/TBS-PEG缓冲液(50mMTris,15mMNaCl,5mMCaCl2,0.05%PEG8000,pH8.15)稀释的40μ1抑制剂稀释液合并。15分钟预温育时间后，通过加入35μ1发色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰苯胺(anilide)，PharmaciaHeparInc.，500μM终浓度)开始测定。本发明化合物抑制FVIIa/TF的IC5tl值范围为3mM-<1μΜ。可用以下测定(l)b-e和(2)a-c研究式I化合物可能抑制的某些其它凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶，从而测定式I化合物的特异性。(I)b因子Xa测定组合物的TBS-PEG缓冲液(50mMTris-Cl,pH7.8,200mMNaCl,0.05%(w/v)PEG-8000,0.02%(w/v)NaN3)用于该测定。通过将以下物质在Costar半面积微量滴定板的适当孑L中合并，测定IC50:25μ1人因子Xa(EnzymeResearchLaboratories,Inc.；SouthBend,Ind.)的TBS-PEG缓冲液溶液；40μ110%(v/v)DMSO的TBS-PEG缓冲液溶液(未抑制的对照)或用10%(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液稀释的各种浓度的待测试化合物；和底物S-2765[Ν(α)-节氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰苯胺；KabiPharmacia,Inc.；Franklin,Ohio]的TBS—PEG溶液。将式I化合物和酶预温育10分钟，进行测定。然后通过加入底物得到100μ1终体积，开始测定。在时间过程的线性部分期间(通常为加入底物1.5分钟后)，通过在25°C下用Bio-tekInstruments动力学读板器(CeresUV900HDi)在405nm处测量吸收度变化，测定发色底物水解的初始速度。酶浓度为0.5nM，底物浓度为140μΜ。(l)c凝血酶测定TBS-PEG缓冲液同样用于该测定。除使用的底物为S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi)和酶为人凝血酶(EnzymeResearchLaboratories,Inc.；SouthBend,Ind.)外，按上述因子Xa测定方法测定IC5。。酶浓度为175μM0(l)d纤溶酶测定TBS-PEG缓冲液同样用于该测定。除使用的底物为S-2251(D-Val-L-Leu-L-LyS-对-硝基酰苯胺；Kabi)和酶为人纤溶酶(Kabi)外，按上述因子Xa测定方法测定IC5tl。酶浓度为5nM，底物浓度为300μΜ。(l)e胰蛋白酶测定含IOmMCaCl2的TBS-PEG缓冲液用于该测定。除使用的底物为BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对-硝基酰苯胺；SigmaChemicalCo.；St.Louis，Mo.)，酶为牛胰蛋白酶(XIII型，用TPCK处理；Sigma)外，按上述因子Xa测定方法测定IC5(1。酶浓度为50nM，底物浓度为300μM。(2)a用于FIXa和tPA的酰胺水解(amidolytic)测定酶和底物来自AmericanDiagnostica；FIXa(分类号449b)，FIXa底物(分类号299F)、tPA(分类号170)和tPA底物(分类号444LF)。将底物299F和444LF水解后，在Spectramax荧光计中，在360nm激发波长，在440nm发射波长处检测。将底物251和S-2288水解后，在Spectramax分光光度计中，在405nm处检测。所有测定均在由50mMHepespH7.4,IOOmMNaCl,5mMCaCl2,0.01%吐温80组成的缓冲液中进行。使用的抑制剂浓度为10、20、50、100、200μΜ。用100μM底物进行FIXa测定，用10μM底物进行tPA测定。(2)b用于FXIa和FXIIa的酰胺水解测定酶FXIa和FXIIa来自AmericanDiagnostica；FXIa(分类号4011a)、FXIIa(分类号412HA)和胰蛋白酶(分类号20465)来自LifeTechnology。对于FXIa，使用的发色底物(Chromogenix)为2288，对于FXIIa使用2765。发色底物水解后，在Spectramax分光光度计中，根据酶，在405nm处测定10-20分钟，时间间隔为5_20秒。所有测定均在由50mMHepespH7.4,IOOmMNaCl,5mMCaCl2,0.01%BSA组成的缓冲液中进行。不同之处在于在FIXa测定中，再加入乙二醇至终浓度40%。在各测定中，对于各抑制剂浓度25、50、100、500μM，使用的底物浓度为50、100、200、500、1000μΜ。(2)c数据分析对于在单一底物浓度中进行的测定，用式V0/VI=1+Ι/ΚΙ(适用于S<<Km)，通过将在几种不同抑制剂浓度下测得的数值线性拟合，确定KI。VO为不存在抑制剂时的水解速度，VI为在抑制剂存在下的水解速度，I为抑制剂浓度。由各抑制剂浓度的1/V对ι/s的双倒数图，确定斜率(Km(app)/V)。然后绘制Km(app)/V与抑制剂浓度的图。测得的Ki为在i_轴上的直线截距。式(I)化合物对FVIIa的稳定作用为测量式(I)化合物对FVIIa的稳定作用，可用一步法凝血测定法测量FVII多肽例如FVIIa的生物活性。为此目的，将待测试样品用50mMPIPES-缓冲液(pH7.5)、0·1%BSA稀释，将40μ1该溶液与40μ1缺乏FVII的血浆和80μ1含IOmMCa2+和合成磷脂的人重组TF—起温育。测量凝血时间，与用参照标准通过平行测定得到的标准曲线进行对比。适合检测因子VII多肽生物活性的测定可通过进行合适的可作为体外简单预试的测定，选择可用于本发明的因子VII多肽。因此，本说明书公开用于因子VII多肽的活性的简单试验(题为“体外水解测定”)。第1次产生的凝血测定可基本上按WO92/15686或US5，997，864中所述，用一步法凝血测定，测量因子VII多肽的活性。简而言之，将待测试样品用50mMTris(pH7.5)、0.BSA稀释，将100μL该溶液与100μL缺乏因子VII的血浆和200μL含IOmMCa2+的促凝血酶原激酶C一起温育。测量凝血时间，与标准曲线进行对比，该标准曲线用参照标准得到，或用含柠檬酸盐的正常人血浆的系列稀释液得到。体外水解测定(测定1)可测定天然(野生型)因子VIIa和因子VII多肽(下文中均称为“因子Vila”)的比活性。也可对它们进行平行测定，以直接对比它们的比活性。在微量滴定板(MaxiSorp，Nunc,Denmark)中进行该测定。将终浓度ImM的发色底物D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰苯胺(S-2288，Chromogenix,Sweden)加入因子VIIa(终浓度IOOnM)的含0.IMNaCl,5mMCaCl2和lmg/mL牛血清白蛋白的50mMHEPES溶液，pH7.4。在SpectraMax340读板器(MolecularDevices,USA)中，在405nm处连续测量吸收度。将在20-分钟温育期间逐步显示出的吸收度减去不含酶的空白孔中吸收度后，计算因子VII多肽与野生型因子VIIa的活性之间的比例比例=(A405nm因子VII多肽)/(A405nm因子VIIa野生型)。由此，可鉴定出活性比天然因子VIIa低、相当或高的因子VII多肽，例如其中因子VII多肽的活性与天然因子VII(野生型FVII)的活性之间的比例为约1.0对(versus)大于1.0的因子VII多肽。也可用生理性底物例如因子X测量因子VII多肽的活性(“体外蛋白水解测定”)，适合的浓度为ΙΟΟ-ΙΟΟΟηΜ，其中加入合适的发色底物(例如S-2765)后，测量产生的因子Xa。另外，该活性测定也可在生理温度下进行。体外蛋白水解测定(测定2)对天然(野生型)因子VIIa和因子VII多肽(下文中均称为“因子Vila”)进行平行测定，以直接比较它们的比活性。在微量滴定板(MaxiSorp，Nunc，Denmark)中进行测定。将因子VIIa(IOnM)禾口因子Χ(0·8μΜ)的含0.IMNaCl、5mMCaCl2禾口lmg/mL牛血清白蛋白的100μL50mMHEPES溶液，pH7.4温育15分钟。然后通过加入含0.IMNaCl、20mMEDTA和lmg/mL牛血清白蛋白的50μL50mMHEPES，pH7.4终止因子X解离。通过加入发色底物Z-D-Arg-Gly-Arg-对-硝基酰苯胺(S-2765，Chromogenix，Sweden)至终浓度0.5mM,测量产生的因子Xa的量。在SpectraMax340读板器(MolecularDevices,USA)中，在405nm处连续测量吸收度。将在10分钟温育期间逐步显示出的吸收度减去不含FVIIa的空白孔中吸收度后，用于计算因子VII多肽与野生型因子VIIa的蛋白水解活性之间的比例比例=(A405nm因子VII多肽)/(A405nm因子VIIa野生型)。由此，可鉴定出活性比天然因子VIIa低、相当或高的因子VII多肽，例如其中因子VII多肽的活性与天然因子VII(野生型FVII)的活性之间的比例为约1.0对大于1.0的因子VII多肽。凝血酶产生测定(测定3)可按测定(测定3)，测量因子VII多肽产生凝血酶的能力，该测定含生理浓度的所有相关凝血因子和抑制剂(当模拟血友病A条件时，减去因子VIII)和活化的血小板(按Monroe等(1997)在Brit.J.Haematol.99，542-547中第543页所述，其通过引用结合到本文)。一步法凝集测定(凝血测定)(测定4)也可通过用一步法凝血测定(测定4)测定因子VII多肽的比活性(“凝血活性”)。为此目的，将样品用50mMPIPES-缓冲液(pH7.2)U%BSA稀释，将40μ1该溶液与40μ1缺乏因子VII的血浆和含IOmMCa2+和合成磷脂的80μ1人重组组织因子一起温育。测量凝集时间(凝血时间)，与用参照标准通过平行测定制备的标准曲线进行对比。重链降解产物、氧化形式和聚集体的含量按照以下所述，通过RP-HPLC测定氧化形式和重链降解产物的含量在专卖的粒度5μm,孔径300人的4.5x250mm丁基-键合的硅胶柱上进行反相HPLC。柱温70°C。A-缓冲液0.ν/ν三氟乙酸。B-缓冲液0.09%ν/ν三氟乙酸，80%ν/ν乙腈。柱用X-(X+13)%B线性梯度洗脱30分钟。调节X，以使FVIIa洗脱液的保留时间为约26分钟。流速1.OmL/分钟。检测波长:214nm。载荷:25μgFVIIa0通过非变性尺寸排阻HPLC测定聚集体的含量在WatersProteinPak300SW,7，5x300mm柱上进行非变性尺寸排阻层析，用0.2M硫酸铵、5%2-丙醇pH7，0作流动相。流速0.5ml/分钟。检测:215nm。载荷:25μgFVIIa0NMR分析在Bruker300MHz和400MHz仪器上记录NMR波谱。在PerkinElmer仪器(API100)上进行HPLC-MS。HPLC分析使用Merck-Hitachi(HibarRT250-4,LichrosorbRP18，5·0μm，4.Ox250mm,梯度洗脱，20%-80%乙腈/水洗脱30分钟，1.Oml/分钟，检测波长254nm)和Waters(Symmetry,C18,3.5μm,3.0x150mm,梯度洗脱，5%-90%乙腈/水洗脱15分钟，1.Oml/分钟，检测波长214nm)的HPLC系统。肽合成肽按照以下方法合成在Fmoc保护的Rink酰胺树脂(Novabiochem)(肽酰胺)或Wang树脂(肽酸)上，采用Fmoc策略，在AppliedBiosystems433A肽合成仪上，按0.25mmol规模，用厂商提供的FastMocUV方案，该方案采用在NMP中进行的HBTU-介导的偶联和用UV监测Fmoc保护基团的脱保护。使用的保护的氨基酸衍生物为由适合ABI433A合成仪的预称重的短柱提供的标准Fmoc-氨基酸(Anaspec)。保护的(Fmoc或Boc)4-脒基-Phe有市售，或可用文献(Pearsonetal.，J.Med.Chem.1996，39，1372-1382)方法制备。对于肽氨基甲酸酯，通过用醇或苯酚的琥珀酰亚胺基碳酸酯处理肽，使肽从载体上解离后，在固相上或溶液中引入氨基甲酰基，所述琥珀酰亚胺基碳酸酯通过用二琥珀酰亚胺基碳酸酯和DIPEA的MeCN溶液处理相应的醇或苯酚来制备(Goshetal.，TetrahedronLett1992，33(20)，2781-2784)。对于肽脲，通过用异氰酸酯处理树脂结合的肽，在固相上引入氨基羰基。在酰化肽的情况下，用与使Fmoc-保护的氨基酸酰化相同的方案，用相应的羧酸进行最后酰化。使肽从树脂上解离的方法通过在室温下与三氟乙酸、水和三异丙基硅烷(952.52.5)的混合物一起搅拌180分钟，使肽从树脂解离。将解离混合物过滤，通过氮气流将滤液浓缩至油状物。由该油状物和乙醚(45ml)得到粗肽沉淀，用乙醚洗涤3次(每次45ml)。纯化在填充C-18硅胶的20mmX250mm柱上，粗肽经半制备HPLC纯化。根据肽，使用以下一种或两种纯化系统。TFA干燥后，将粗肽溶于5ml50%乙酸/H2O,用H2O稀释至20ml，进样，在40°C下，用梯度40-60%CH3CN/0.1%TFA，按IOml/分钟洗脱50分钟。将含肽流分收集。用水稀释洗脱液后，将纯化的肽冻干。硫酸铵将柱用40%CH3CN/0.05M(NH4)2S04平衡，该CH3CN/0.05M(NH4)2S04用浓H2SO4调至PH2.5。干燥后，将粗肽溶于5ml50%乙酸/H2O,用H2O稀释至20ml，进样，在40°C下，按IOml/分钟，用梯度40%-60%CH3CN/0.O5M(NH4)2SO4，pH2.5洗脱50分钟。将含肽流分收集，用H2O稀释，使通过用0.1%TFA平衡的S印-PakC18短柱(Waterspart.#:51910)。然后用含0.1%TFA的70%CH3CN洗脱，用水将洗脱液稀释后，通过冻干将纯化的肽分离。通过分析RP-HPLC(保留时间)和LCMS表征得到的终产物。进行RP-HPLC分析，UV检测波长214nm，在42°C下，按Iml/分钟洗脱Vydac28218TP544.6mmx250mmC-18硅胶柱(TheSeparationsGroup，Hesperia，USA)。使用两种不同的洗脱条件Al在含用浓H2SO4调至pH2.5的0.IM(NH4)2SO4的缓冲液中将柱平衡，通过梯度0%-60%CH3CN/相同缓冲液洗脱50分钟。Bl用0.1%TFA/H20将柱平衡，通过梯度0%CH3CN/0.1%TFA/H20-60%CH3CN/0.1%TFA/H20洗脱50分钟。B6用0.1%TFA/H20将柱平衡，通过梯度0%CH3CN/0.1%TFA/H20-90%CH3CN/0.1%TFA/H20洗脱50分钟。在由HPChemstation软件控制的HewlettPackard1100系列G1312ABin泵，HewlettPackard1100系列柱箱，HewlettPackard1100系列G1315ADAD二极管阵列检测器，HewlettPackard1100系列MSD和Sedere75蒸发光散射检测器组成的设备上进行LCMS测定。将HPLC泵与两个洗脱液池连接，这些池含AIOmMNH4OH/水BIOmMNH40H/90%乙腈在23°C下，通过将适当体积的样品(优选20μ1)注射到柱上，用梯度A和B洗脱，进行分析。工作实施例实施例1丙氧基羰基_(4-脒基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2_(CH2)-C(=0)J5-NH权利要求一种通式(I)的化合物，包括其任何和所有的立体异构体、两种或多种此类式I化合物的任何比例的任何混合物，及其生理上可耐受的盐和前药X1X2X3X4X5(X6)n(X7)mY(I)其中X1代表低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基，或杂芳基烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烷基烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基，或杂芳基烷基氨基羰基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷二烯基、炔酰基、环烷酰基、环烷基烷酰基、环烯基烷酰基、芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或氰基；X2代表4脒基Phe、Arg、HomoArg、Orn、Lys、Dab或Dap；X3代表Glu、Asp、(αMe)Glu、1氨基环丁烷反式1，3二羧酸或1氨基环丁烷顺式1，3二羧酸；X4代表Arg、HomoArg、Lys、His、Asn、Gln、Trp、Phe、Phg、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Dab、Dap、Nβ[脒基]Dap或Nγ[脒基]Dab；X5代表Phg、DPhg、Phe、Val、Ile、Leu、Lys、Ala、Glu、Gly、Aib、Trp、Abu、Alle、Cha、Hph、Nle或Nva；X6代表Arg、HomoArg、Lys、Orn、His或Lys(mPeg(110k)CO)；X7代表通式HN(CH2CH2O)110(CH2)15C(＝O)的二基；Y代表NH2或OH；且n为0或36，m为020，条件是n和m必须不同时为0。2.权利要求1的化合物，其中X1代表低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烷基烷基氨基羰基、低级烷酰基、低级烯酰基、炔酰基、环烷酰基或环烷基烷酰基，且其中所述基团任选被以下基团取代商素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基。3.权利要求2的化合物，其中X1代表甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-(甲氧基)乙氧基羰基、2_(甲硫基)乙氧基羰基、异丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、炔丙氧基羰基、异丁氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、烯丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环丙基甲基氨基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、3-环丙基丙酰基、戊-4-烯酰基、2-甲基-4-戊烯酰基、4-己烯酰基、3-环戊烯-1-酰基、4，5，5-三氟戊-4-烯酰基或己-2，4-二烯酰基。4.权利要求3的化合物，其中X1代表丙氧基羰基。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中X2代表4-脒基-Phe、Arg、HomoArg,Orn或Lys06.权利要求5的化合物，其中X2代表4-脒基-Phe。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中X3代表Glu。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中X4代表Arg、HomoArg、Lys、His、Asn、Gln、Dab或Dap09.权利要求8的化合物，其中X4代表Asn或Gin。10.前述权利要求中任一项的化合物，其中#代表？1^、￥31、116、1^11^13、0^、617或Trp011.权利要求10的化合物，其中X5代表Phe,Cha或Trp012.前述权利要求中任一项的化合物，其中X6代表His、Arg、HomoArg或Orn。13.权利要求12的化合物，其中X6代表Arg。14.前述权利要求中任一项的化合物，其中X7代表-HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)-或-HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)3_C(=0)-。15.前述权利要求中任一项的化合物，其中η为3-6，m为O。16.权利要求15的化合物，其中η为3，m为O。17.权利要求1-14的化合物，其中η为0，m为1-20。18.权利要求17的化合物，其中η为0，m为5。19.权利要求17的化合物，其中η为0，m为10。20.权利要求1-19中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物1)丙氧基羰基-(4-脒基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)I5-NH2;2)丙氧基羰基-(4-脒基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[HN-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)I10-NH2;3)丙氧基羰基-(4-脒基-Phe)-Glu-Asn-Cha-[Arg]3_NH2；4)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[ΗΝ-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)]5_ΝΗ2；5)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[ΗΝ-(CH2-CH2-O)2-(CH2)-C(=0)]10-ΝΗ2；6)丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-[Arg]3"ΝΗ2,包括其任何和所有的立体异构体、两种或多种此类式I化合物的任何比例的任何混合物，及其生理上可耐受的盐和前药。21.一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求1-20中任一项的化合物或其生理上可耐受的盐；和因子VII多肽。22.权利要求21的药用组合物，其中所述因子VII多肽选自野生型人因子Vila;因子VII变体和因子VII衍生物。23.权利要求22的药用组合物，其中所述因子VII变体为聚乙二醇化因子VII。24.权利要求21-23中任一项的药用组合物，所述组合物还包含药学上可耐受的载体或稀释剂。25.权利要求21-24中任一项的药用组合物，所述组合物为液体、含水组合物。26.一种制备含因子VII多肽的组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-20中任一项的化合物或其生理上可耐受的盐加入含所述因子VII多肽的样品中；或将所述因子VII多肽加入含权利要求1-20中任一项的化合物或其生理上可耐受的盐的样品中。27.权利要求26的方法，其中所述因子VII多肽选自野生型人因子Vila;因子VII变体和因子VII衍生物。28.权利要求27的方法，其中所述因子VII衍生物为聚乙二醇化因子VII。29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述化合物或其盐和/或所述因子VII多肽存在于液体、含水介质中。30.一种药用组合物，所述组合物通过权利要求26-29中任一项的方法制备。31.一种抑制因子VII多肽的方法，所述方法包括将权利要求1-20中任一项的化合物或其生理上可耐受的盐加入含所述因子VII多肽的样品中；或将所述因子VII多肽加入含权利要求1-20中任一项的化合物或其生理上可耐受的盐的样品中。32.权利要求31的方法，其中所述因子VII多肽选自野生型人因子Vila;因子VII变体和因子VII衍生物。33.权利要求32的方法，其中所述因子VII衍生物为聚乙二醇化因子VII。34.权利要求31-33中任一项的方法，其中所述化合物或其盐和/或所述因子VII多肽存在于液体、含水介质中。35.权利要求21-25或30中任一项的药用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病。36.权利要求1-20中任一项的化合物和组合应用的因子VII多肽在制备药物中的用途，所述药物用于治疗所述因子VII多肽对其有效的病症或疾病。37.权利要求35或36的用途，其中所述病症或疾病选自出血性疾病；经历广泛组织损害的患者中出血；和用外科手术止血的可能性有限的器官出血。38.权利要求37的用途，其中所述出血性疾病选自凝血因子缺乏、有和无抑制剂的先天性血友病A、获得性血友病A、有和无抑制剂的先天性血友病B、获得性血友病B、凝血因子XI缺乏、凝血因子VII缺乏、冯威勒布兰特病、血小板疾病或缺乏，和血小板减少症。39.权利要求37的用途，其中所述经历广泛组织损害的患者中出血选自与外科手术或创伤有关的出血；与脊椎或心脏外科手术、整形外科手术或腹腔镜外科手术、穿透性或钝性创伤、头部创伤、脑内出血有关的出血；与诱导缺陷性止血有关的出血；与抗凝剂治疗或抗纤维蛋白溶解药治疗有关的出血，和任何原因的不受控制的和过度出血。40.权利要求37的用途，其中所述用外科手术止血的可能性有限的器官出血选自脑、内耳区域、眼、肝脏、肺、肿瘤组织和胃肠道出血；和当出血为弥散性(出血性胃炎和子宫大出血)时的出血。41.权利要求1-20中任一项的化合物用于使因子VII多肽稳定的用途。全文摘要本发明涉及可用作凝血因子抑制剂的式(I)X1-X2-X3-X4-X5-(X6)n-(X7)m-Y的新化合物。化合物(I)可用于治疗血栓形成病症或可作为凝血因子的液体制剂，尤其是FVIIa、因子VII变体或因子VII衍生物的液体制剂的稳定剂。文档编号A61K38/48GK101981050SQ200980103461公开日2011年2月23日申请日期2009年1月22日优先权日2008年1月23日发明者F·扎拉戈扎多瓦尔德申请人:诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司