专利名称：：稳定的乙呱仑钠固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制乙呱仑钠分解的乙呱仑钠固体制剂。
背景技术：
：乙呱仑钠[化学名3-乙基-7-异丙基-1-奧磺酸钠1/3水合物]通过口服给药具有优异的胃粘膜保护作用，其作为胃溃疡等的治疗药是优异的药物(日本特许公告公报日本特公平1-49259号公报)。一直以来，与乙呱仑钠具有相同母核结构的奧磺酸钠被用于治疗各种炎症性疾病、胃炎、胃溃疡等，但由于其不稳定，所以在制成制剂时必需采取一些措施以确保其稳定性，为此有人提案了各种方法。有关将奧磺酸钠或奧衍生物制成制剂时的稳定化方法，有人提案了下述方法例如用环糊精进行包接的方法(日本公开特许公报日本特开昭56-30927号公报)、单独或者与高分子化合物一同进行喷雾干燥或冷冻干燥的方法(日本特开平1-50225号公报)、与脱氧剂一起密封包装的方法(日本特开昭59-176247号公报)、混合依地酸及其盐类的方法(日本特开平1-121216号公报)、混合丙二醇等多元醇的方法(日本特开2005-154334号公报)、混合表面活性剂的方法(日本特许公报日本特许第2505513号公报)、混合黄嘌呤类的方法(日本特开2003-128537号公报)等。乙呱仑钠虽然具有与奧磺酸钠相同的奧环作为母核结构，但与奧磺酸钠相比却是非常稳定的化合物。但是，虽然乙呱仑钠非常稳定，可在高温、高湿或曝光下仍确认生成了微量的来自乙呱仑钠的分解物，将乙呱仑钠制成制剂后，保管时需要施行抑制生成分解物的方法。
发明内容制月戸斤蒲7纖果题本发明的目的在于提供抑制了乙呱仑钠的分解物生成的乙呱仑钠固体制剂、即稳定的乙呱仑钠固体制剂。碰i果题说诚本发明人等为了达到上述目的，反复进行了深入研究，结果意外地发现通过混合聚维酮或其衍生物，可以抑制来自乙呱仑钠的分解物的生成。另外还发现通过混合碱性添加剂，可以抑制来自乙呱仑钠的分解物的生成。本发明基于上述认识而设。S卩，本发明涉及乙呱仑钠固体制剂，该制剂是混合了选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂而制成的。聚维酮衍生物优选交联聚维酮。作为碱性添加剂，例如可以使用碱性无机化合物、碱性有机化合物。而且，碱性无机化合物优选使用选自碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或两种以上。碱性有机化合物优选使用选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸中的一种或两种以上。此外，本发明还涉及乙呱仑钠固体制剂，该制剂是混合了足够量的上述碱性添加剂而制成的，所述足够量是指将固体制剂以lW/VX的浓度分散在水中时，使所得水分散液的pH值达到6.53以上的量。实施发明的最佳方式本发明中的乙呱仑钠例如可以利用日本特公平1-49259号公报中公开的公知方法来制备。本发明中使用的聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物、即聚乙烯吡咯烷酮。聚维酮衍生物的例子有交联聚维酮。交联聚维酮是聚乙烯吡咯烷酮的交联物。本发明中使用的碱性添加剂的例子有碱性无机化合物和碱性有机化合物。碱性无机化合物的具体例子有碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等，优选使用碳酸氢钠。碱性有机化合物的具体例子有碱性氨基酸、即精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等药品、食品中通用的化合物，优选使用精氨酸、赖氨酸。上述化合物可以使用一种或两种以上。聚维酮、其衍生物或碱性添加剂的混合量要根据制剂中乙呱仑钠的含量来适当选择。作为混合量的一个示例，可列举如下相对于制剂中的1重量份乙呱仑钠，交联聚维酮为0.13重量份、优选0.20.5重量份，聚维酮为0.13重量份、优选0.20.5重量份，碱性添加剂为0.0051重量份、优选0.050.1重量份左右。混合碱性添加剂时，优选混合足够量的碱性添加剂，所述足够量是指将制成的固体制剂以1W/VX的浓度分散在水中时，使所得水分散液的pH值达到6.5以上的量。进一步优选混合足以使pH值达到7以上的量的碱性添加剂。在本发明中，通过将聚维酮或其衍生物和碱性添加剂一并混合，可以进一步提高乙呱仑钠固体制剂的稳定性。在本发明的制剂中，可以使用通常用于口服给药制剂的添加剂作为其他混合成分。只要是可添加在药品中的成分即可，没有特别限定，例如可以混合赋形剂、崩解齐U、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、稳定化剂、增塑剂、矫味剂、包衣剂、着色剂等。赋形剂的例子有a化淀粉、部分a化淀粉、二氧化硅、枸橼酸钙、硅铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质硅酸酐、结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、合成硅酸铝、合成水滑石、小麦淀粉、大米淀粉、明胶、碳酸钙、玉米淀粉、海藻糖、蔗糖、马铃薯淀粉、葡萄糖、乳糖水合物卬-甘露醇、无水乳糖、无水磷酸氢钙、正硅铝酸镁、甲基纤维素、磷酸氢钙、磷酸氢钠等。崩解剂的例子有a化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、琼脂粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、部分a化淀粉、正硅铝酸镁等。粘合剂的例子有乙基纤维素、焦糖、羧甲纤维素、瓜尔胶、小麦淀粉、大米淀粉、明胶、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、石蜡、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分a化淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、蜡等。润滑剂的例子有巴西棕榈蜡、甘油、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质液体石蜡、二甲基聚硅氧烷、十八烷醇、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、液体石蜡等。润滑剂通常是为了改善制成片剂的成形材料的流动性、或者为了防止所制造的片剂出现粘冲、分层、裂片等压片障碍以及压片步骤中杵或臼的附着而添加在成形材料中的成分，但也可以涂布在片剂表面，以改善片剂的润湿性。表面活性剂的例子有烷基烯丙基聚醚醇、胆固醇、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、角鲨烷、十八烷醇、鲸蜡醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、倍半油酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇、单油酸脱水山梨糖醇、单硬脂酸脱水山梨糖醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醇醚等。稳定化4剂的例子有抗坏血酸、白蛋白、依地酸钠、生育酚等。增塑剂的例子有己二酸二辛酯、枸橼酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、甘油、二甲基聚硅氧烷、中链脂肪酸三甘油酯、浓甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二辛酯、丙二醇、聚乙二醇、液体石蜡等。作为矫味剂，可以使用阿司帕坦、甘茶粉、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、赤藓糖醇、橙、可可粉、果糖、还原麦芽糖水饴糖、甘草粉、木糖醇、枸橼酸钙、枸橼酸水合物、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、葡萄柚提取物、糖精、环糊精、酒石酸、甜菊提取纯化物、纯化蔗糖、纯化蜂蜜、D-山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖醇、D-甘露醇、薄荷醇、绿茶粉、柠檬油等药品、食品中通用的矫味剂。着色剂的例子有氧化铁黄、黄色三氧化二铁、氧化铁棕、炭黑、氧化铁黑、氧化钛、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、叶绿素铜、酚红、甲紫、孔雀绿、亚甲蓝等。作为本发明制剂的剂型，可以采用散剂、颗粒剂(包括包衣颗粒等)、细粒剂、片剂(素片、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口腔崩解片等)、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、锭剂、干糖浆剂、溶液剂、酏剂、酒精剂、糖浆剂、擦剂等作为制剂而已知的各种固体剂型。对于散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、胶囊剂，例如可以利用第15改正日本药局方的制剂总则中记载的粉碎、分级、混合、炼合、造粒、干燥、整粒、压片等的方法等该
技术领域：
中的常规方法进行制备。即，制备片剂时，将交联聚维酮、聚维酮或碱性添加剂加入到赋形剂、粘合齐U、崩解齐U、矫味剂等中进行混合，再加入乙呱仑钠溶液制成颗粒，之后向其中加入润滑剂等进行压片，制成片剂。或者，还可以通过干法压片等来制备，即只将乙呱仑钠和交联聚维酮、聚维酮或碱性添加剂和其他添加剂混合，进行压片。对造粒方法没有特别限定，例如有流化床造粒、搅拌造粒、高速搅拌造粒、挤出造粒等湿法造粒、干法造粒。对片剂的制备方法没有特别限定，例如可以使用旋转式压片机进行压片。压片机还可以使用具备在杵和臼上涂布润滑剂的装置的压片机。对片剂、颗粒剂可以利用公知的方法进行包衣。包衣剂的例子有氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、枸橼酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、氧化钛、二甲基聚硅氧烷、蔗糖、明胶、滑石粉、石蜡、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚乙二醇、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚氧乙烯月桂醇醚等。并且，当为片剂时，还可以通过混合各种崩解剂，制成口腔崩解片、咀嚼片等。本发明的乙呱仑钠固体制剂显示出优异的胃粘膜损伤形成抑制作用、溃疡治愈促进作用等，可用于胃溃疡的治疗。当将本发明的乙呱仑钠固体制剂用于胃溃疡等的治疗时，可以按上述方式制成各种剂型，进行口服给药。其给药量以乙呱仑钠计约1560mg/天，优选为30mg/天。以下，通过实施例和比较例来进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例和比较例的任何限定。实施例1将乙呱仑钠加入到50%的乙醇中，搅拌、溶解，制成0.33g/mL的乙呱仑钠溶液。将133重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份交联聚维酮混合，之后添加上述乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例2将133重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份聚维酮混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例3将143重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素、5重量份交联聚维酮和5重量份聚维酮混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例4将132重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和1重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例5将132重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和5重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例6将140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素、5重量份交联聚维酮、5重量份聚维酮和1重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例7将140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素和1重量份赖氨酸混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实施例8将140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素和1重量份精氨酸混合，之后添加实施例l中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。比较例1将133重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份结晶纤维素混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液(含15重量份乙呱仑钠)，造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压縮成形，制成片剂。实验例1对实施例和比较例中得到的片剂进行稳定性试验。在该试验中，将实施例和比较例中得到的片剂在下述条件13的保存条件下保存5天。因乙呱仑钠分解而生成各种类似物，保存5天后，使用高效液相色谱仪测定由乙呱仑钠分解而生成的类似物的总含量(类似物的总含量％(质量))。测定结果见表l。另外，称取l片份的压片用粉末，加入水，制备1WAX的水分散液，测定其pH值。结果见表1。[保存条件]条件1保存条件室温、暗处包装方式玻璃瓶密封条件2保存条件5(TC、暗处包装方式玻璃瓶密封条件3保存条件50°C、75%RH、暗处包装方式玻璃瓶开放<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与比较例的制剂相比，混合了交联:种条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物总酮，来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成』聚维酮、聚维酮的实施例13的制剂在任一k量均少，由此可知通过混合交联聚维酮、聚维量减少。另外，与比较例相比，混合了碱性添加剂即碳酸氢钠的实施例4、5的制剂在任一种条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物总量均少，由此可知来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。并且，混合了交联聚维酮、聚维酮和碳酸氢钠的实施例6的制剂与分别单独混合的实施例15的制剂相比，由乙呱仑钠分解而产生的类似物总量少，由此可知来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。与比较例相比，添加了碱性添加剂即赖氨酸或精氨酸的实施例7、8的制剂在任一种条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物的总量均少，由此可知来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。发明效果通过混合选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂，使来自乙呱仑钠的分解物的生成得到抑制，可以得到稳定的乙呱仑钠固体制剂。并且，通过一并混合聚维酮及其衍生物和碱性添加剂，可以进一步提高乙呱仑钠固体制剂的稳定性。9权利要求乙呱仑钠固体制剂，其特征在于该制剂中混合有选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂。2.权利要求1所述的乙呱仑钠固体制剂，其中聚维酮衍生物为交联聚维酮。3.权利要求1或2所述的乙呱仑钠固体制剂，其中碱性添加剂为选自碱性无机化合物和碱性有机化合物的一种以上。4.权利要求3所述的乙呱仑钠固体制剂，其中碱性无机化合物为选自碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠的一种或两种以上。5.权利要求3所述的乙呱仑钠固体制剂，其中碱性有机化合物为选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸的一种或两种以上。6.权利要求1所述的乙呱仑钠固体制剂，其特征在于碱性添加剂的混合量为将固体制剂以lW/VX的浓度分散在水中时，使所得水分散液的pH值达到6.5以上的足够的量。全文摘要一种乙呱仑钠固体制剂，该制剂中混合有选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂。聚维酮衍生物优选交联聚维酮。碱性添加剂优选选自碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠的碱性无机化合物；或选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸的碱性有机化合物。另外，本发明还涉及一种乙呱仑钠固体制剂，该制剂中混合有足够量的碱性添加剂，所述足够量是指将固体制剂以1W/V％的浓度分散在水中时，使所得水分散液的pH值达到7以上的量。上述乙呱仑钠固体制剂在保管时抑制了乙呱仑钠分解物的生成，是稳定的制剂。文档编号A61K47/32GK101732290SQ200910226048公开日2010年6月16日申请日期2009年11月12日优先权日2008年11月12日发明者吉田卓示,富山泰,岛田知则申请人:寿制药株式会社