专利名称：：复方阿仑膦酸钠维生素d3口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片的制备方法及其应用。
背景技术：
：阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能显著增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的安全性。该药不存在使用雌激素时具有的增加血栓形成和导致乳腺癌发病率增加的危险，也不存在第一代药物羟乙膦酸钠连续服用可造成骨矿化抑制，导致骨软化的副作用，是目前国际临床界评价较高的骨质疏松症防治药物。与维生素D共同复方制剂在2005年4月被美国FDA批准，名字为FosamaxPlusD为默克公司上市的骨质疏松复方治疗药物，含有70mg阿仑膦酸钠(福善美，Fosamax)和2800IU维生素D3，每周只需服用一次。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为"Orallydisintegratingtables"。系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。它能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。该剂型的显著特点l.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水,方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药；3.肠道残留少，副作用少；4.避免肝肠的首过效应。通过检索，未见有关普卢利沙星口腔崩解片的相关文献和专利报道。
发明内容本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高普卢利沙星的生物利用度和血药浓度，同时改善阿仑膦酸钠维生素D3臭味、服用方便、副作用少的阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片及其制备方法。本发明阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片除了主药外，还含有辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。本发明经过选择，找到了适合阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选的选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。当主药在制剂中的重量百分比较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以便于患者接受和服用，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、HPMC溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉中的一种或几种的混合物。本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，可以将普卢利沙星与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，将普卢利沙星与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)将普卢利沙星与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，主要方法步骤是可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。具体实施例方式通过以下实例来对本发明的阿仑膦酸钠维生素D3腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>交联聚维酮55g甘露醇45gEudragitL30D15g桔子香精2.5g共制成1000片制备方法将阿仑膦酸钠维生素D3加入EudragitL30D混悬液中，加入适量水，搅拌均匀后，加入交联聚维酮、甘露醇、桔子香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注于适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。实施例2处方-阿仑膦酸钠75g(相当于阿仑膦酸70g)维生素D370mgL-HPC3gPPVP12g乳糖40g甘露醇50g蛋白糖8g水蜜桃香精lg微粉硅胶5g共制成1000片制备方法将均过80目筛的阿仑膦酸钠维生素D3、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖按照等量递加法混合均匀，另取蛋白糖、菠萝香精与以上混合物进行混合，加入微粉硅胶混合均匀，粉末直接压片，即可。权利要求1.一种阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片，含有阿仑膦酸钠维生素D3活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，每制剂单位含有可药用载体和约25mg-约400mg。2.权利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物辅料包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂等中的一种或几种。3.权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物。所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物,碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。所述的掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、HPMC溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉中的一种或几种的混合物所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。4.权利要求1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。5.权利要求6所述的口腔崩解片的制备方法，其中冷冻干燥法的制备步骤是将阿仑膦酸钠维生素D3与填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形。6.权利要求6所述的口腔崩解片的制备方法，其中粉末直接压片法制备步骤是将普卢利沙星与填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂混合均匀后，粉末直接压片。7.权利要求6所述的口腔崩解片的制备方法，其中制粒压片法制备步骤是将阿仑膦酸钠维生素D3与部分填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。8.权利要求9所述的制备方法，其特征是，其中加入泡腾剂的步骤是，将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。全文摘要本发明涉及一种用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的复方阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；肠道残留少，副作用少；避免肝肠的首过效应的新制剂——复方阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片。以阿仑膦酸钠维生素D3为原料，加入辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成阿仑膦酸钠维生素D3口腔崩解片。文档编号A61P19/10GK101305988SQ20071009934公开日2008年11月19日申请日期2007年5月17日优先权日2007年5月17日发明者蒙王申请人:北京利乐生制药科技有限公司