专利名称：复方阿仑膦酸钠维生素d3的多单元肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿仑膦酸钠与维生素D3的组合制剂，更具体地，是一 种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
阿仑膦酸钠是一种第三代新型双膦酸盐类药物，对破骨细胞有较强的 抑制作用，还有一定增加骨量的作用，并且不会引发高钙血症和激素样作用， 也不存在第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠长期服用可造成骨矿化抑制 从而导致骨软化的副作用，是目前国际临床界评价较高的骨质疏松症防治药 物，已被广泛用于治疗原发性或继发性骨质疏松症、高钙血症、变形性骨炎、 肿瘤骨转移致骨痛等多种疾病。
Fosamax Plus D是美国默克公司开发的阿仑膦酸钠与维生素D3的复方片 剂，其中含有70mg阿仑膦酸和2800 IU维生素D3，每周服用一次即可，是第 一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，主要用于绝经后患有 骨质疏松症的妇女，能够降低髋部和脊柱骨折的发生率。但是，由于阿仑膦酸 钠结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被两个膦酸基团所取代，可释放出较 多的H+，因而具有较强的腐蚀性。患者在服用时，部分阿仑膦酸钠溶解，在食 道粘膜表面产生较高浓度的H+，从而导致上消化道的上皮和粘膜受损，患者常 会感到吞咽时疼痛、食道灼热、胃灼热等，严重的更可产生消化道溃疡等；同 时，阿仑膦酸钠的生物利用度低，仅为0.7%~1%，为达到有效的治疗浓度，服 用时必须加大剂量，而这也恰恰加大了消化道的不良反应，才及大地降低了患者 的依从性，药效不能充分发挥出来。
发明内容
本发明目的在于提供一种生物利用度高、不良反应轻、服用方便的复方阿
仑膦酸钠维生素D3制剂及其制备方法。
本发明是通过如下技术手段实现的针对阿仑膦酸钠在十二指肠和空肠吸 收较好、在pH6左右吸收最好，而维生素D3主要在空肠与回肠吸收的特点， 以有效量的主药阿仑膦酸钠和维生素D3配以肠溶包衣材料及其它可药用的辅 料，提供一种在胃内不溶、而在肠内均匀释放的复方阿仑膦酸钠维生素D3 的多单元肠溶制剂，可以制成肠容微丸或者肠溶颗粒。
本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其中按重量百 分比含有以下组分
主药 稀释剂
湿润剂或粘合剂
1% ~ 80%;
5% ~ 95%; 0.001%-40%; 0.001% ~ 30%;
肠溶包衣材料 1% ~ 60%。
优选地，本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其中 按重量百分比含有以下组分
主药
稀释剂
崩解剂
2% ~ 70%; 10%-90%; 0扁％~30%;
湿润剂或粘合剂 0.001% ~ 20%; 肠溶包衣材料 3%~50%。
本发明的多单元肠溶制剂中主药为阿仑膦酸钠和维生素D3，其中维生素D3的提供形式包括但不限于粉末、结晶、胶丸、软胶嚢、磷脂复合物、颗粒、
微粒、环糊精包合物或环糊精衍生物包合物、微嚢、脂质体等。
本发明的多单元肠溶制剂中稀释剂选自但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶 化淀粉、可压性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、 碳酸钓、硫酸钓中的一种或几种，其中优选微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种 或几种的组合。
本发明的多单元肠溶制剂中崩解剂选自但不限于羟丙基纤维素、羧曱基淀 粉钠、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中 的一种或几种，其中优选交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、羧曱基淀粉钠、 羟丙基纤维素中的一种或几种的组合。
本发明的多单元肠溶制剂中润湿剂或粘合剂选自但不限于水、乙醇、淀粉 浆、聚维酮及各种纤维素衍生物中的一种或几种，其中优选水、聚维酮、羟丙 基曱基纤维素中的 一种或几种的组合。
本发明的多单元肠溶制剂中肠溶包衣材料选自但不限于聚丙烯酸树脂、丙
烯酸树脂、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二曱 酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯
(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶、二酮派、秦聚合物、海藻胶、 聚乙烯醇乙酸苯二曱酸酯(PVAP)、乙酸纤维素苯三酸酯(CAT)、 1， 2， 4-苯三 曱酸羟丙基曱基纤维素(HPMCT)、羟丙曱纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC) 中的一种或几种，其中优选聚丙烯酸树脂、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯
(HPMCP)或二者的组合。
进一步地，为了调整肠溶包衣液的成膜性能，本发明的多单元肠溶制剂中 还可以加入占总重量0~20%的增塑剂，选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三 醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二乙酯、 聚山梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种，其中优选柠檬酸三乙酯、邻苯二曱酸二
乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种的组合。
再进一步地，为了调整肠溶包衣液的粘度，本发明的多单元肠溶制剂中还
可以加入占总重量0~80%的抗粘剂，选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、 微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或几种，其中优选滑石粉。
本发明复方阿仑膦酸钠维生素D3多单元肠溶制剂的制备方法，包括如 下三个步骤
(1) 制备含药微丸或含药颗粒阿仑膦酸钠和维生素D3为主药，加入稀 释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂，用强力混合机等适宜设 备制成载药微丸或颗粒，干燥；
(2) 制备肠溶包衣液将肠溶材料制成肠溶包衣液，可以加入增塑剂和/ 或抗粘剂，以调整肠溶包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3 )制备肠溶微丸或肠溶颗粒按含药微丸或含药颗粒的制备，将制备得 到的微丸或颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，保持 物料温度在20 ~ 60。C即得到肠溶孩i丸或肠溶颗粒。
按照本发明配方和制作方法制成的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元 肠溶微丸或肠溶颗粒，在胃内不被吸收，即使患者在服用时不慎咬到，也只会 造成个别微丸或颗粒的肠溶衣破裂，而仅有微量药物释放，既大大避免了对消 化道的刺激，又将食物对药物的影响减至最少；同时，微丸或颗粒的设计极大 地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度显著提高。服药时， 可将本发明的肠溶微丸或肠溶颗粒倒入果汁等酸性饮料中一同服用，特别适用于不便服用片剂或胶嚢的老年患者。
具体实施例方式
以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。
实施例1:
按照如下配方备料(1000粒胶嚢份)
含药微丸重量(g)重量百分比
主药阿仑膦酸钠6.525g2.35%
(含阿仑膦酸5g)
维生素D3:0.005g0.0018%
(含维生素D3 200000 IU)
稀释剂微晶纤维素155g55.75%
淀粉38.9g13.99%
崩解剂交联聚维酮20g7.19%
润湿剂或粘合剂羟丙基曱基纤维素5g1.80%
水适量
肠溶包衣液重量(g)重量百分比
肠溶包衣材料聚丙烯酸树脂II号:15g5.39%
增塑剂聚山梨酯-80:7.5g2.70%
荒麻油".5g8.09%
邻苯二曱酸二乙酯7.5g2.70%
按上述配方称取过IOO目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3、稀释剂、崩解剂， 混合均匀后加入适量羟丙基甲基纤维素溶液，制备微丸并干燥；
将肠溶材料溶解在适量乙醇中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能；将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹 热风，即得到肠;容微丸。
实施例2:
按照如下配方备料(1000粒胶嚢份)
含药颗粒: 主药
重量(g)
阿仑膦酸钠
重量百分比
.25%
稀释剂:
微嚢化维生素D3粉 乳糖
微晶纤维素 羧曱基淀粉钠
13.05g
(含阿仑膦酸10g)
4g 1.61%
(含维生素D3 400000 IU)
润湿剂或粘合剂聚维酮:水..
30g 125g 18g 10g
适量
12.08% 50.25% 7.25% 4.03%
肠溶包衣液 肠溶包衣材料 增塑剂 抗粘剂
重量(g) 30.13g 3.03g 15.16g
重量百分比 12.13% 1.22% 6.10%
聚丙烯酸树脂I号 柠檬酸三乙酯 滑石粉
按上述配方称取过IOO目筛的阿仑膦酸钠、微嚢化维生素D3粉、稀释剂、 崩解剂，混合均匀后加入适量聚维酮溶液，制备颗粒并干燥；
将肠溶材料分敉在适量水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能，加 入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；
将制备得到的含药颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹 热风，即得到肠溶颗粒。实施例3:
按照如下配方备料(1000粒胶嚢份)
含药微丸: 主药
稀释剂
润湿剂或粘合剂:
肠溶包衣-液
肠溶包衣材料
增塑剂 抗粘剂
阿仑膦酸钠 维生素D3:
微晶纤维素
羟丙基纤维素
水
羟丙基曱基纤维素 邻苯二曱酸酯
柠檬酸三乙酯 滑石粉
重量(g) 26.1g
(含阿仑膦酸20g)
0.02g
(含维生素D3 800000 IU)
175g 18g
适量
重量(g)
31g
7.5g
6,lg
重量百分比 9.90%
0.0076%
66.36% 6.83%
重量百分比
11.75%
2.84%
2.31%
按上述配方称取过IOO目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3、稀释剂、崩解剂， 混合均匀后加入适量水，制备微丸并干燥；
将肠溶材料溶解在适量pH 9的氨水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜 性能，加入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；
将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹 热风，即得到肠容微丸。 实施例4:
按照如下配方备料(1000粒胶嚢份)重量(g)重量百分比
主药阿仑膦酸钠52.21g23.57%
(含阿仑膦酸40g)
维生素D3的卩-16g7.22%
环糊精包合物(含维生素D3 1600000 IU)
稀释剂乳糖45g20.32%
微晶纤维素40g18.06%
崩解剂交联羧曱基纤维素钠20g9.03%
润湿剂或粘合剂水适量
肠溶包衣液重量(g)重量百分比
肠溶包衣材料聚丙烯酸树脂I号30.14g13.61%
增塑剂柠檬酸三乙酯4.48g2.02%
:阮粘剂滑石粉13.65g6.16%
按上述配方称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3的(3-环糊精包合物、 稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量水，制备颗粒并干燥；
将肠溶材料*在适量水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能，加 入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；
将制备得到的含药颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹 热风，即得到肠溶颗粒。 实施例5:
按照如下配方备料(1000粒胶嚢份) 含药微丸 重量(g) 重量百分比
主药 阿仑膦酸钠 9L37g 37.14%(含阿仑膦酸70g)
维生素D3的卩-28g11.38%
环糊精包合物(含维生素D3 2800000 IU)
稀释剂乳糖15g6.10%
微晶纤维素30g12.20%
崩解剂交联羧曱基纤维素钠18g7.31%
润湿剂或粘合剂聚维酮18g7.31%
水适量
肠溶包衣液重量(g)重量百分比
肠溶包衣材料聚丙烯酸树脂II号13.03g5.30%
聚丙烯酸树脂III号6.51 g2.65%
增塑剂邻苯二曱酸二乙酯13.03g5.30%
蓖麻油6.51g2.65%
聚山梨酯-80:&51g2.65%
按处方量称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3的p-环糊精包合物、 稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量聚维酮溶液，制备^f敫丸并干燥；
将肠溶材料溶解在适量95%乙醇中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性
能；
将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹 热风，即得到肠容微丸。
实践证明，本发明复方阿仑膦酸钠维生素D3多单元肠溶制剂的肠溶效果良 好，在胃中2小时不释放药物，在肠道中迅速释放。由于其在上消化道中不释 放药物，从而消除了对上消化道的刺激，避免了不良反应。为了进一步考察本发明的肠溶效果，以阿仑膦酸钠的释放度为指标，根据中
国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法，进行如下研究
取本品，以O.lmol/L盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为每分钟100转， 依法操作，于第120分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；立即在 上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml,并用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧 化钠溶液调节pH至6.8，继续运转45分钟，取溶液适量，滤过，续滤液作为 供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，分别加 入上述盐酸溶液和磷酸盐緩冲液，超声，使阿仑膦酸钠充分溶出，滤过，取续 滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品在盐酸溶液和磷酸盐緩冲液 中的溶出结果如表l所示
表1 实施例样品在盐酸溶液和磷酸盐緩冲液中的溶出结果
溶出介质盐酸溶液磷酸盐緩冲液
溶出时间120分钟45分钟
实施例10.90%91.46%
实施例21.77%95.52%
实施例32.04%90.88%
实施例41.63%93.60%
实施例54.04%89.91%
表1中各实施例均具有显著的肠溶特点在盐酸溶液中，120分钟时释放 阿仑膦酸钠的量低于10%;在磷酸盐緩冲液中，45分钟时释放大于70%,符合 中国药典2005年版对肠溶制剂释放度的要求。实验结果表明，本发明的复方阿 仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，生物利用度高，对上消化道的刺激明显减轻，是能有效防治骨质疏松症的新型药物，同时微丸/颗粒的设计使得药物 可以与果汁一同服用而不影响药效，特别适合于不便服用片剂或胶嚢的老年患 者。
权利要求
1.一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于是由主药阿仑膦酸钠与维生素D3配以肠溶包衣材料及其它可药用的辅料组成的肠溶微丸或肠溶颗粒，其中按重量百分比含有以下组分主药 1％～80％；稀释剂5％～95％；崩解剂0.001％～40％；湿润剂或粘合剂0.001％～30％；肠溶包衣材料 1％～60％。
2. 根据权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制 剂，其特征在于还含有占总重量0~20%的增塑剂。
3. 根据权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制 剂，其特征在于还含有占总重量0 ~ 80%的抗粘剂。
4. 根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单 元肠溶制剂，其特征在于所述主药包括阿仑膦酸钠和维生素D3，其中维 生素D3的提供形式可以为粉末、结晶、胶丸、软胶嚢、磷脂复合物、颗粒、 微粒、环糊精包合物或环糊精衍生物包合物、微嚢、脂质体等。
5. 根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多 单元肠溶制剂，其特征在于所述稀释剂可以为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀 粉、可压性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳 酸4丐、硫酸钓中的一种或几种。
6. 根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述崩解剂可以为轻丙基纤维素、羧曱基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种 或几种.
7. 根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多 单元肠溶制剂，其特征在于所述湿润剂或粘合剂可以为水、乙醇、淀粉浆、 聚维酮及各种纤维素书f生物中的一种或几种。
8. 根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多 单元肠溶制剂，其特征在于所述肠溶包衣材料可以为聚丙烯酸树脂、丙烯酸 树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二曱酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、醋酸羟丙曱基纤维素琥珀酸酯 (HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶、二酮哌嗪聚合物、海藻胶、 聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸纤维素笨三酸酯(CAT)、 1, 2, 4-笨三 曱酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、羟丙曱纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC) 中的一种或几种。
9. 根据权利要求2所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制 剂，其特征在于所述增塑剂可以为柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙 酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、 甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二乙酯、聚山 梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种。
10. 根据权利要求3所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制 剂，其特征在于所述抗粘剂可以为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高 岭士、三硅酸镁、石更脂酸镁中的一种或几种。
11. 一种制备权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂的方法，其特征在于包括如下三个步骤(1 )制备含药微丸或含药颗粒阿仑膦酸钠和维生素D3为主药，加入稀 释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂，用强力混合机等适宜设 备制成载药^f效丸或颗粒，干燥；(2)制备肠溶包衣液将肠溶材料制成肠溶包衣液，可加入增塑剂和/或 抗粘剂，以调整肠溶包衣液的成膜性能和/或粘度；(3 )制备肠溶微丸或肠溶颗粒按含药微丸或含药颗粒的制备，将制备得 到的微丸或颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，保持 物料温度在20 ~ 60°C即得到肠溶微丸或肠溶颗粒。
全文摘要
本发明公开了一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂及其制备方法，该制剂是由阿仑膦酸钠与维生素D3和一种或多种肠溶包衣材料及其它可药用的辅料组成的肠溶微丸或肠溶颗粒，其在胃内不溶、而在肠内均匀释放，具有生物利用度高、不良反应轻、服用方便等特点。
文档编号A61K31/663GK101623292SQ200910009278
公开日2010年1月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者刘福双, 梁晓晖, 沈立新, 邹济高 申请人:无锡鼎福药业有限公司