一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊及其制备方法

专利名称：：一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊及其制备方法。技术背景骨质疏松症是中老年人，特别是绝经后妇女的一种常见多发病。其防治药物己成为目前新药开发的热点。阿仑膦酸钠为一新型骨质疏松症治疗和预防药物，属第三代二膦酸盐类骨再吸收抑制剂。阿仑膦酸钠(AlendronateSodium)化学名称为(4-氨基-l-羟基亚丁基)-l，l-二膦酸单钠盐三水合物，分子结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>阿仑膦酸钠由意大利IstitutoGentili公司先期开发，后转让给美国Merck公司继续开发。国外商品名为Fosamax。该药片剂自1993年11月在意大利首次上市用于治疗骨质疏松症以来，已陆续在50多个国家批准上市。阿仑膦酸钠对于骨吸收部位，特别是破骨细胞的作用部位具有较强的亲合性，能与破骨细胞结合，抑制其活性，而在降低破骨细胞活性的同时对成骨细胞的活性没有影响，能有效地降低骨转移，使骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加，达到治疗骨质疏松，缓解临床症状，预防骨折的目的。但是由于阿仑膦酸钠因其结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被2个膦酸基团所取代，故这类化合物可释放出较多的H+，服用时，易刺激消化道上皮与粘膜，让患者感到吞咽困难，食道、胃灼热等诸多不适。以下是进口阿仑膦酸钠片(商品名福善美⑧默沙东制药有限公司)说明书中的报道:"阿仑膦酸钠和其它二膦酸盐一样，本品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。在服用本品的病人中，已报告的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些不良反应严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用本品并就医。在服用本品后躺卧、和/或不用水送服药物、和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，提供病人详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见[用法用量])。尽管在广泛的临床实验中未观察到胃和十二指肠溃疡危险性增加，上市后却有极少量报告，某些较为严重并伴有并发症。然而，它们与药物的因果关系尚未确定。因为本品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病和吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史(近l年内)，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术(除外幽门成形术)的病人。为了将本品送至胃部从而降低对食管的刺激，应指导病人用一杯水吞服药物，并且在至少30分钟内及在当天第一次进食前不要躺卧。病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡。应特别指导病人在就寝前或清早起床前不要服用本品，应告诉病人，若不遵医嘱可能增加出现食管问题的危险性。应该告诉病人，如果发生食管疾病的症状(如吞咽困难或疼痛，胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重)，应该停服本品并请医生诊断治疗。"由此可见，目前条件下的阿仑膦酸钠制剂的服用很不方便，一定程度上阻碍了该药服务于广大的骨质疏松患者。为了提高患者的服药顺应性，降低服药后的不良反应，方便患者在各种条件下服药，我们要研发出新型的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，方便患者在多种条件下服药，提高服药的顺应性。
发明内容本发明的目的在于克服上述不足之处从而提供一种治疗和预防骨质疏松症的药物阿仑膦酸钠肠溶胶囊。本发明还要提供该治疗和预防骨质疏松症的药物阿仑膦酸钠肠溶胶囊的制备方法，该法工艺简便，易于生产。本发明的技术方案为将阿仑膦酸钠与辅料制成颗粒，与润滑剂和保护剂混合均匀后，灌装入肠溶胶囊中，制成阿仑膦酸钠肠溶胶囊。使用肠溶胶囊可以将药物直接输送到肠道内再进行释药行为，有效的避免在达到肠道这一有效吸收部位之前，阿仑膦酸钠与口腔黏膜、消化道以及胃壁的接触；而保护剂则可以在胶囊遇到特殊情况破裂时，延缓和阻止阿仑膦酸钠的释放和泄出。本技术方案通过使用肠溶胶囊和添加保护剂，从而对消化道、胃粘膜形成了双重保护机制。本方案中将卡波姆用作保护剂。卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物，作为一种辅料已被英国、美国药典收载，广泛用于制药工业、日化工业及其它有关工业领域。在药剂中主要用作增稠剂、助悬剂和粘合剂，也多用于软膏凝胶制剂中作用基质。本方案利用卡波姆遇水溶胀形成粘稠水凝胶的特性，在胶囊内容物适量添加卡波姆，使得当胶囊在特殊情况下在胃中滞留过久或者其他因素而导致胶囊产生裂痕时候，卡波姆可在胶囊内壁形成一层凝胶，阻止了阿仑膦酸钠向外界释放，可保护服药者的消化道和胃免受刺激。并且，本发明优选出的适当量的卡波姆并不影响阿仑膦酸钠肠溶胶囊在肠道内的正常释放和药代动力学行为。本发明的目的是通过以下技术方案实现的一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊，主要由以下组分组成阿仑膦酸钠10-20重量份，稀释剂70-100重量份，润滑剂0.5-2重量份和保护剂0.5-5重量份。所述的稀释剂可以为淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种以任意比混合，润滑剂可以为硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种以任意比混合，保护剂优选卡波姆934或934P中的一种或两种以任意比混合。本发明阿仑膦酸钠肠溶胶囊优选主要由如下组分组成IO重量份阿仑膦酸钠，80重量份的淀粉，0.5重量份的硬脂酸镁，1重量份的卡波姆934P。上述阿仑膦酸钠肠溶胶囊的制备方法，包括如下步骤a、将各组分过筛，取阿仑膦酸钠与稀释剂充分混合均匀；b、湿法制粒，烘干，制得干颗粒；C、整粒，加入润滑剂和保护剂，混匀，灌装入肠溶胶囊壳中，即得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。上述阿仑膦酸钠肠溶胶囊的制备方法，具体包括如下步骤制备a、将阿仑膦酸钠过100目筛，其余组分过80目筛，取阿仑膦酸钠和稀释剂充分混合均匀；用2%羟丙甲纤维素(HPMC)溶液(以50%乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，低温烘干，制得干颗粒；将干颗粒以20目筛整粒，加入润滑剂和保护剂，混合均匀，灌装于肠溶胶囊中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用材料均市售可得。中国药典(2005年版本附录IE)对肠溶胶囊的定义为肠溶胶囊系指硬胶囊或软胶囊是用适宜的肠溶材料制备而得，或用经肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填胶囊而制成的胶囊剂。肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。传统肠溶胶囊制备工艺有两大类，一类是将药物和辅料先制备成微丸或者颗粒，再包肠溶衣，通常的材料有丙烯酸树脂或者欧巴代肠溶型等，一些特殊药物还要在微丸和颗粒外先包一层隔离衣，再包以肠溶衣，然后把包好衣的颗粒或者微丸灌装于普通胶囊。该法目前在肠溶胶囊中为较常见的工艺，在颗粒或者微丸包衣效果良好的情况下，能保证在肠道内释放药品，一般不易出现提前释放在胃中的情况。如市场上常见的奥美拉唑肠溶胶囊、兰索拉唑钠肠溶胶囊等。该法包衣效果好，但是缺点为生产工艺繁琐，对设备和操作人员的技术水平要求高，生产成本较高，包衣过程中产生的有机溶剂蒸汽存在一定的安全隐患，车间需安装防爆设备。另一类工艺是采用普通制粒或制丸方法制备胶囊内容物，再灌装于肠溶胶囊内。该法较为简便易行，适合大部分普通的固体制剂生产车间。但在现有条件下，肠溶空胶囊壳的制备工艺尚不完善，有时候会出现在胃液中破裂现象，不能完全保证质量。采用此法生产的肠溶胶囊的产品上市的也不多见，特别是阿仑膦酸钠这种需严格控制在肠道外释放的药物，若直接采用该工艺，对患者的身体健康有很大的风险。与现有技术比较本发明的有益效果本发明特别添加了适量的保护剂，保证患者在特殊条件下服药的安全性，使得即使肠溶胶囊遇到较为苛刻的条件下，也能保证阿仑膦酸钠在肠道里释放，避免在口腔、食道以及胃中阿仑膦酸钠直接与粘膜接触，对患者身体造成不适。本发明无须采用颗粒或微丸包肠溶衣工艺，采用普通的制粒技术，就能完成产品的生产，简化了生产工艺。因此，本发明技术在保证药品质量的同时，减低能耗和对环境的污染，增加了安全性，有利于取得良好的经济和社会效益。具体实施例方式通过下面给出的本发明的实施例进一步了解本发明的内容，但本发明并不受实施例的限定。-实施例1未加入保护剂的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，以下简称胶囊1#处方如下(1000粒量)阿仑膦酸钠10g淀粉80g2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)30ml硬脂酸镁0.5g制备工艺将阿仑膦酸钠过100目筛，淀粉、硬脂酸镁过80目筛，取配方量的阿仑膦酸钠和淀粉充分混合均匀；用2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，55'C烘干，制得干颗粒；将干颗粒以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装入肠溶胶囊中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。实施例2采用普通工艺的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，以下简称胶囊2#处方如下(1000粒量):阿仑膦酸钠10g微晶纤维素80g2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)30ml丙烯酸树脂II9g硬脂酸镁0.5g制备工艺将阿仑膦酸钠过IOO目筛，微晶纤维素、硬脂酸镁过80目筛，取配方量的阿仑膦酸钠和微晶纤维素充分混合均匀；用2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，55'C烘干，制得干颗粒；于颗粒包衣机中进行包衣，肠溶包衣液为聚丙烯树脂II(配成质量百分比浓度为5%的水溶液)，均匀的喷洒在颗粒上，包衣增重10%,40'C烘干后与硬脂酸镁混合均匀，灌装入肠溶空胶囊。实施例3本发明阿仑膦酸钠肠溶胶囊，以下简称胶囊3#处方如下(1000粒量)阿仑膦酸钠10g淀粉80g卡波姆934Plg2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)30ml硬脂酸镁0.5g制备工艺将阿仑膦酸钠过100目筛，淀粉、卡波姆934P、硬脂酸镁过80目筛，取配方量的阿仑膦酸钠和淀粉充分混合均匀；用2。/。HPMC溶液(以50。/。乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，55'C烘干，制得干颗粒；将干颗粒以20目筛整粒，加入卡波姆934P和硬脂酸镁，混合均匀，灌装入肠溶胶囊中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊实施例4本发明阿仑膦酸钠肠溶胶囊，以下简称胶囊4#处方如下(IOOO粒量)阿仑膦酸钠15g淀粉70g卡波姆9344g2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)30ml微粉硅胶lg制备工艺将阿仑膦酸钠过IOO目筛，淀粉、卡波姆934、硬脂酸镁过80目筛，取配方量的阿仑膦酸钠和淀粉充分混合均匀；用2。/。HPMC溶液(以50。/c)乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，55'C烘干，制得干颗粒；将干颗粒以20目筛整粒，加入卡波姆934和微粉硅胶，混合均匀，灌装入肠溶胶囊中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。实施例5本发明阿仑膦酸钠肠溶胶囊，以下简称胶囊5;处方如下(1000粒量)阿仑膦酸钠20g微晶纤维素和乳糖(重量比1:1)100g卡波姆934P5g2%HPMC溶液(以50%乙醇配制)30ml微粉硅胶和硬脂酸镁(重量比1:1)2g制备工艺将阿仑膦酸钠过100目筛，微晶纤维素和乳糖的混合物(重量比1:1)、卡波姆934P、微粉硅胶过80目筛，取配方量的阿仑膦酸钠和微晶纤维素和乳糖的混合物(重量比1:1)充分混合均匀；用2。/。HPMC溶液(以50。/。乙醇配制)湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，55'C烘干，制得干颗粒；将干颗粒以20目筛整粒，加入卡波姆934P和微粉硅胶和硬脂酸镁的混合物(重量比l:l)，混合均匀，灌装入肠溶胶囊中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。下面通过酸液中释放度试验来说明本发明的有益效果，设计方案为模拟胃液的环境，参考中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法，量取O.lmol/L盐酸溶液250ml，注入每个溶出杯中，加温使溶液温度保持在37'C土0.5'C，调整转速为100转/分钟并保持稳定，分别取各实施例胶囊，投入溶出杯中，开动仪器运转，分别于2小时，3小时时观察胶囊外观，同时吸取溶液适量，立即经不大于0.8微米的微孔滤膜滤过，测定，计算每粒胶囊酸中释放量，以含阿仑膦酸钠的占标示量的比值表示，我们制定的内控考察标准为3小时后，溶出液中阿仑膦酸钠释放量不得超过10%。试验1、阿仑膦酸钠肠溶胶囊"酸液中释放度试验阿仑膦酸钠肠溶胶囊"，2个批次各6粒胶囊投入溶出杯中，按照上述方法操作，结果见表l。胶囊1#在酸液中浸泡2小时，有2粒胶囊产生了小裂痕，测定酸液中阿仑膦酸钠的释放量已经超过了10%，超过了限度。3小时后，胶囊产生裂痕的数量达到了5粒，测量阿仑膦酸钠的释放量，均超过了50%。可见传统工艺的肠溶胶囊，在酸液中2小时(属于中国药典基本要求时间)内，尚且不能完全保证对内容物的保护；3小时后，近半数胶囊的释放量超过限度。故该处方工艺制备得到的胶囊无法对其内容物进行有效的保护。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验2、阿仑膦酸钠肠溶胶囊2#酸液中释放度试验阿仑膦酸钠肠溶胶囊2#采用了颗粒包衣工艺，灌装于普通空胶囊中制得，释放度试验方法同前，由于普通胶囊壳是溶于0.1mol/L盐酸溶液的，故评定指标主要为阿仑膦酸钠在溶出液中的释放量。结果见表2，可见，采用了颗粒包衣工艺，经过2小时的酸液中试验，阿仑膦酸钠的释放量均不超过10%,可满足考核标准，但是经过3小时的酸液中释放实验，半数的胶囊中，阿仑膦酸钠的释放量超过10%,个别胶囊超过20%。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>试验3、阿仑膦酸钠肠溶胶囊3#、4#、5#酸液中释放度试验阿仑膦酸钠肠溶胶囊3#、4#、5#采用本方案方法制备，灌装于肠溶空胶囊中，故考察标准参考1#肠溶胶囊试验。经过2小时的酸液中试验，少数胶囊破裂，但释放度很低，破裂胶囊的阿仑膦酸钠释放度低于3%;3小时后，部分肠溶胶囊破裂，但阿仑膦酸钠的释放量均低于10%。结果见表3，表4，表5。可见采用了本案方法制备的胶囊，对阻滞破裂胶囊中的内容物的释放起了良好的效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4胶<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>试验4、阿仑膦酸钠肠溶胶囊3#、4#、5#常规释放度检査。取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法(二)法)，采用溶出度测定法第三法的装置(中国药典2005年版二部附录XC)，以盐酸溶液(9—1000)250ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，立即将搅拌浆升出液面，弃去各溶出杯中的酸液，随即在各溶出杯中加入预热至37'C士0.5i:的氨-氯化铵缓冲液(pH8.0)100ml作为释放介质，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液，滤过，测定，计算阿仑膦酸钠的释放量，限度为标示量的80%。试验结果可见，3#、4#、5#阿仑膦酸钠肠溶胶囊的释放度结果均良好，适量的保护剂卡波姆不影响主药在肠道中的正常释放，不影响常规的释放度检查结果。卡波姆有一定的缓释作用，故用量需要在合适的范围内，通过试验筛选而得，否则会影响药物的正常释放。胶囊4#、5#含有卡波姆的较多，故释放度不如胶囊3#，其中胶囊5#的释放度接近80%。表6阿仑膦酸钠肠溶胶囊3#、4#、5#释放度试验<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>下面再通过生物利用度试验来考察本方案胶囊与进口片剂的药代动力学情况比较情况。参比制剂为进口阿仑膦酸钠片(福善美⑧杭州默沙东制药有限公司进口分装批号08323每片含阿仑膦酸钠70mg)，供试制剂为阿仑膦酸钠肠溶胶囊(按照实施例3方法制得批号20080812每粒含阿仑膦酸钠10mg)随机筛选出24名健康志愿者，年龄范围在19~40岁之间，体重在48卯kg，身高151183cm。所有受试者都经过临床筛选，按照标准的2x2交叉模式(受试者按随机原则分成2组，两周期交叉的间隔为1周)，两组志愿者分别服食1片的阿仑膦酸片(含阿仑膦酸钠70mg)或阿仑膦酸钠肠溶胶囊7粒(共含阿仑膦酸钠70mg)，每次剂量间有6天的消除期。服药后分别于0.25，0.5，0.75，1,1.5,2,3,4,5,6,和7小时，各取血一次，从插管中抽取大约7ml的血样，每次取血后，用1毫升肝素注射生理盐水溶液冲洗插管。每份血样立即离心，血浆在-70。C冷冻贮藏，直至HPLC-FD检测阿仑膦酸钠的血浆浓度。临床观察显示，服用阿仑膦酸钠片的参比制剂组受试者中有轻微的副反应，肌肉酸痛(2人)，疲劳G人)，胃肠道症状(4人)，而服用本发明方法制备的阿仑膦酸钠肠溶胶囊的受试试制剂组轻微副反应，肌肉酸痛(l人)，疲劳(2人)，未见胃肠道不良症状的反应。药代动力学分析表明，将受试制剂和参比制剂的八1;0).711、Cmax经对数转换后进行方差分析及苏士曼双单侧t检验，结果表明两制剂间方差分析无显著性差异。按照生物等效性判断标准，受试制剂AUC的90%置信区间落在参比制剂的80%125%之间，表明2种制剂符合生物等效。添加了保护剂的阿仑膦酸钠肠溶胶囊与进口普通片有一致的生物等效性。详见表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注解AUC:药时曲线下峰面积；Cmax:最大血药浓度；Tmax:达峰时间；CL/F:清除率；V/F:表观分布容积；Kel:清除常数；Ka:—级吸收速率常数；t1/2:半衰期；Tlag:滞后时间权利要求1、一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊，其特征是该肠溶胶囊主要由以下组分组成阿仑膦酸钠10-20重量份、稀释剂70-100重量份、保护剂0.5-5重量份和润滑剂0.5-2重量份。2、根据权利要求1所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，其特征是所述的稀释剂为淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种以任意比混合。3、根据权利要求1所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，其特征是所述的润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种以任意比混合。4、根据权利要求1所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，其特征是所述的保护剂为卡波姆934和934P中的一种或两种以任意比混合。5、根据权利要求l-4所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊，其特征是所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊主要由阿仑膦酸钠10重量份，淀粉80重量份，卡波姆934P1重量份，硬脂酸镁0.5重量份组成。6、一种权利要求1所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊的制备方法，其特征在于该方法具体包括如下步骤a、将各组分过筛，取阿仑膦酸钠与稀释剂充分混合均匀；b、湿法制粒，烘干，制得干颗粒；c、整粒，加入润滑剂和保护剂，混匀，灌装入肠溶胶囊壳中，即得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。7、根据权利要求6所述的阿仑膦酸钠肠溶胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤a、将阿仑膦酸钠过IOO目筛，其余组分过80目筛，取阿仑膦酸钠与稀释剂充分混合均匀；b、采用浓度为50%乙醇配制的2%羟丙甲纤维素溶液湿法制粒，过24目筛，制得湿颗粒，烘干，制得干颗粒；c、将干颗粒以20目筛整粒，加入润滑剂和保护剂，混合均匀，灌装入肠溶胶囊壳中，得阿仑膦酸钠肠溶胶囊。全文摘要本发明公开了一种阿仑膦酸钠肠溶胶囊及其制备方法，该肠溶胶囊主要由以下组分组成阿仑膦酸钠10-20重量份、稀释剂70-100重量份、保护剂0.5-5重量份和润滑剂0.5-2重量份。本发明的阿仑膦酸钠肠溶胶囊特别加入了保护剂，有效的避免了主药到达吸收部位肠道之前，在口腔、食道以及胃中释放，提高了药品质量，降低了不良反应，提高患者的顺应性；本发明的制备工艺简单，减少能耗和对环境的污染，节约了社会成本。文档编号A61P19/10GK101601662SQ20091003269公开日2009年12月16日申请日期2009年6月30日优先权日2009年6月30日发明者周自桂,成徐,瑞景,勇秦,胡传良,春金申请人:胡传良