专利名称：纳米级阿仑膦酸钠及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可降低抗骨质疏松药临床副作用的分散系及其制剂。具体地说，本发明所述的抗骨质疏松药是指阿仑磷酸钠(又名阿屈酸酯钠)，本发明所述的分散系是指通过制剂技术领域里的微粉化技术加工而成的纳米级分散系。
背景技术：
阿仑磷酸钠是一种白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。它是新一代骨质疏松症治疗药。
早在70年代初，二膦酸盐就用于治疗骨质疏松症。80年代开始系统应用于临床，逐渐成为一类重要的防治骨质疏松症的阿仑膦酸钠。二膦酸盐治疗骨质疏松症的机理主要是作用于破骨细胞，它能特异性聚集在破骨细胞表面，破坏其细胞膜，使之不再具有吸收骨质的活性，从而抑制骨吸收，降低骨转换，并通过改变使破骨细胞活化的骨基质性质，从而抑制新生破骨细胞的形成。
二膦酸盐治疗骨质疏松症的作用机理主要是作用于破骨细胞，抑制骨吸收。它对破骨细胞的作用有几方面(1)干扰成熟破骨细胞的功能和抑制新生破骨细胞的形成；(2)在骨表面维持足够的浓度梯度，直接影响破骨细胞活化启动的细胞间过程；(3)改变使破骨细胞活化的骨基质的性质；(4)作用于成骨细胞，减少其对破骨细胞的刺激。
此外，二膦酸盐尚有一定的增加骨量的作用，这可能是由于增加了骨外膜的骨沉积，从而补偿了骨内膜的不足；也可能是抑制了骨吸收，使负钙平衡变为正钙平衡，导致骨矿量增加。
作为第三代二膦酸盐治疗骨质疏松症阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠是新型高效的骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，不直接抑制成骨细胞活性，骨形成过程不受抑制。口服阿仑膦酸钠10mg/天或70mg/周时，可十分有效地抑制与内源性雌激素减少相关的骨丢失，耐受性良好，是一种新的可供选择的绝经后骨质疏松症的治疗方法。它能抑制骨的重吸收，在临床上用于治疗恶性高血钙，paget’s病和骨质疏松。
阿仑膦酸钠静脉给药在血液中的滞留时间很短，约60％～70％很快浓集于骨，其余部分(30％～40％)由肾脏排泄口服吸收的浓度。鼠、犬、猴的生物利用度分别为0.9％，1.8％，1.7％。人口服和静脉给药后，由尿回收率的比值计算，阿仑膦酸钠生物利用度仅为0.7％。
阿仑膦酸钠口服生物利用度如此低是由于它的极性大，脂溶性差，不能通过上皮细胞屏障经细胞转运，只能经过上皮细胞间的紧密连接，经细胞旁转运途径吸收(紧密连接只能允许水，电解质和小分子量(≤150))通过。但它的分子量相对较大(MW＝325)阻碍了这种转运；此外，在小肠生理pH下，阿仑膦酸钠完全电离，刷状缘膜所带负电荷阻碍了它们以细胞旁途径转运。况且阿仑膦酸钠在小肠内与钙离子和其他二价阳离子络合也降低了阿仑膦酸钠的口服生物利用度。
阿仑膦酸钠对食道有一定刺激作用。
此外，阿仑膦酸钠在临床应用中发现少数妇女发生腐蚀性食管炎，故本品不宜用于食管狭窄、弛缓不能或其他食管排空障碍的患者，对消化不良，吞咽困难或其他胃肠道疾病的妇女要慎用。
阿仑膦酸钠的极低生物利用度和较强的粘膜刺激性已成为其难以在临床上广泛推广的主要原因。对一些病人而言，复杂的服药方法和长时间的站立或坐立是难以实现的。在一些特殊场所一部分用药群体很难获得足量的清水用于服用本品.由于其较强的粘膜刺激性，阿仑膦酸钠同时也不宜用于食管狭窄或其他食管排空障碍的患者。这些都给患者用药带来极大的不变和发生临床不良反应造成隐患。
同时，阿仑膦酸钠极低生物利用度使得大部分口服后阿仑膦酸钠未有效地被人体充分利用，而过量的阿仑膦酸钠恰恰成为导致其副作用发生的主要原因。因而，提高生物利用度、减少粘膜刺激性成为该药目前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是通过对阿仑膦酸钠进行微粉化加工来达到提高其生物利用度、减少胃肠道副作用的目的。
本发明的技术方案为将阿仑膦酸钠晶体预粉碎成60目以下的粉末，粉碎后的粉末进一步采用粉碎技术将阿仑膦酸钠粉碎成粒径介于1～1000nm之间的微粉，使阿仑膦酸钠处于纳米态。
也可以是将阿仑膦酸钠置于胶体磨或研钵中，加入适宜的辅料和适宜溶媒搅拌，使成糊状后，通过加液研磨的方式将阿仑膦酸钠于溶媒中研磨成纳米态，将糊状物干燥，除去溶媒即可得固态的纳米级阿仑膦酸钠。
本发明所述的粉碎方法可以是流能磨、胶体磨、气流粉碎、超声波粉碎，其中优选气流粉碎。
本发明所述的纳米级阿仑膦酸钠的分子大小在1～1000nm之间。
本发明所述的制剂剂型为口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。
本发明所述的制剂规格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。
本发明的有益效果是通过微粉化技术使阿仑膦酸钠处于纳米态从而提高阿仑膦酸钠的水溶性，使纳米级阿仑膦酸钠应用各种制剂，解决了阿仑膦酸钠水溶性低、粘膜刺激性大、生物利用度低的缺点。
经测定，在室温时，纳米级阿仑膦酸钠在水中的溶解度大大提高，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、生物利用度高等特点，也便于临床应用。且刺激性大大降低，进而最大可能减少其临床副作用。
为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
具体实施例方式实施例1直接粉碎制备纳米级阿仑膦酸钠(1)称取阿仑膦酸钠50g，移入行星式粉碎机中，形成60目以下的均匀粉末待用；(2)将上述粉末移入气流粉碎机，开机使物料粉碎成100～400nm左右的微粉；实施例2加液研磨制备纳米级阿仑膦酸钠(1)称取阿仑膦酸钠50g，移入行星式粉碎机中，形成60目以下的均匀粉末待用；(2)将上述粉末置于胶体磨中，加入30g聚维酮和20ml蒸馏水研磨使成糊状后，将糊状物喷雾干燥，除去溶媒即可得到分子直径集中在200～400nm左右的固态的纳米级阿仑膦酸钠。
粉碎后的微粉可依下面处方、工艺制成口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。
规格为10mg∶20ml的口服液处方纳米级阿仑膦酸钠1.307g苯甲酸钠2.5g阿斯巴甜0.02g粉末甜橙香精0.04g无菌水加至 5000ml共制250支制备工艺加入无菌水400mL溶解纳米级阿仑膦酸钠，过滤，加入处方量的苯甲酸钠、阿斯巴甜，加热搅拌溶解后，再加处方量的粉末甜橙香精，补加无菌水至全量，冷却至40℃±2℃，过滤，灌装，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
规格为10mg的分散片处方纳米级阿仑膦酸钠1.307g低取代羟丙基纤维素 13g甘露醇 5g交联聚维酮 10g十二烷基硫酸钠 0.3g总计29.6g共制100片制备工艺称取处方量的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛，与处方量纳米级阿仑膦酸钠混合均匀，待用；将上述物料于干法造粒机32造粒，24目筛整粒。记录干颗粒重量，加入处方量十二烷基硫酸钠，用干混机使干燥颗粒混合均匀后调整压片机压片，检测合格后包装。
以150ml水为溶出介质，转桨转速为75r/min，进行溶出度实验。结果表明，同市售普通片相比，自制分散片5min溶出度可达到90％以上，远大于市售普通片74％，具明显的释放优势。可表明，自制分散片优于市售普通片。
规格为10mg的口崩片处方纳米级阿仑瞵酸钠 1.307g微粉硅胶 8g微晶纤维素5g乳糖 10g交联聚维酮10g十二烷基硫酸钠0.3g总计34.6g共制100片制备工艺称取处方量的微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、交联聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛烘干，与处方量纳米级阿仑膦酸钠混合均匀，待用；将上述物料于干法造粒机32目造粒，24目筛整粒。记录干颗粒重量。加入处方量十二烷基硫酸钠，用干混机混合均匀后调整压片机控制压力为3kg，压片，检测合格后包装。
12只雄性家犬，体重15.4±2.3kg。随机分为两组，分别于试验前晚8:00后禁食(不禁水)，于次晨7:00分别口服自制口崩片及静脉给药，服药后自由饲水，4h后进统一早餐，服药后4h进统一午餐。由尿回收率的比值计算生物利用度为9.6％，远大于市售普通片的生物利用度(1.8％)。结果表明，自制的口崩片较市售片有更高的生物利用度。
规格为10mg的口含片处方纳米级阿仑膦酸钠 1.307g蔗糖 20g山梨醇 9g卡波姆 1.2g聚维酮 0.6g十二烷基硫酸钠 0.3g
无水乙醇 20ml总计32.4g共制100片制备工艺称取处方量的蔗糖、卡波姆、山梨醇、聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛烘干待用；将上述物料与纳米级阿仑膦酸钠用干混机混合均匀后逐渐加入处方量无水乙醇24目筛制软材，60℃烘干后加入处方量十二烷基硫酸钠混合均匀后，调整压片机压片，检测合格后包装。
规格为10mg的泡腾片处方纳米级阿仑瞵酸钠 1.307g甘露醇 8g山梨醇 3g微粉硅胶 2g聚维酮 1g柠檬酸 6g碳酸氢钠 3g十二烷基硫酸钠 0.2g无水乙醇 15ml总计24.5g共制100片制备工艺称取处方量的甘露醇、山梨醇、微粉硅胶、柠檬酸、碳酸氢钠、聚维酮分别置于粉碎机中粉碎过60目筛待用；将上述物料与纳米级阿仑膦酸钠用干混机混合均匀后加入处方量无水乙醇24目筛制软材，80℃烘干后加入处方量十二烷基硫酸钠混匀后，调整压片机压片，检测合格后于湿度40％以下环境中包装。
规格为10mg的肠溶片处方纳米级阿仑膦酸钠 1.307g可压性淀粉 9g微晶纤维素 9.7g十二烷基硫酸钠 0.172g干淀粉 1.6g总计21.772g共制100片制备工艺称取处方量的可压性淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、干淀粉分别置于粉碎机中粉碎过120目筛，与纳米级阿仑膦酸钠混合均匀后调整压片机压片，喷肠溶衣，检测合格后包装。
规格为10mg的胶囊处方纳米级阿仑膦酸钠 1.307g硬脂酸镁 6g羧甲基淀粉钠 4g十二烷基硫酸钠 3.5g总计14.807g共制100粒制备工艺称取处方量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别置于粉碎机中粉碎过120目筛，与纳米级阿仑膦酸钠混合均匀后，装胶囊壳。
规格为10mg的颗粒剂处方纳米级阿仑膦酸钠 1.307g糖粉 60g甘露醇 40gβ-环糊精0.01g蔗糖硬脂酸酯 0.006g10％PVP酒精溶液 50ml总计101.323共制100袋制备工艺称取处方量的纳米级阿仑膦酸钠、糖粉、甘露醇、β-环糊精过60目筛混合均匀，蔗糖硬脂酸酯用少许温水溶化，加10％PVP酒精溶液制软材，过24目筛制粒，60℃干燥2小时，24目筛整粒，检测合格后铝塑复合膜包装。
根据以上处方可制规格为5mg、10mg、35mg、40mg、70mg的制剂。
权利要求
1.纳米级阿仑膦酸钠及其制剂，其特征在于将阿仑膦酸钠晶体预粉碎成60目以下的粉末，粉碎后的粉末进一步采用粉碎技术将阿仑膦酸钠粉碎成粒径介于1～1000nm之间的微粉，使阿仑膦酸钠处于纳米态。也可以是将阿仑膦酸钠置于胶体磨或研钵中，加入适宜的辅料和适宜溶媒搅拌，使成糊状后，通过加液研磨的方式将阿仑膦酸钠于溶媒中研磨成纳米态，将糊状物干燥，除去溶媒即可得固态的纳米级阿仑膦酸钠。
2.根据权利要求1所述的纳米级阿仑膦酸钠及其制剂，其特征在于粉碎方法可以是流能磨、胶体磨、气流粉碎、超声波粉碎，其中优选气流粉碎。
3.根据权利要求1所述的纳米级阿仑膦酸钠及其制剂，其特征在于阿仑膦酸钠的分子大小在1～1000nm之间。
4.根据权利要求1所述的纳米级阿仑膦酸钠及其制剂，其特征在于所说的制剂剂型为口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂。
5.根据权利要求1所述的纳米级阿仑膦酸钠及其制剂，其特征在于制剂规格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。
全文摘要
本发明是纳米级阿仑瞵酸钠及其制剂，是通过微粉化技术制成纳米级阿仑膦酸钠，其分子大小在1～1000nm之间。它解决了水溶性问题，并达到提高其生物利用度、减少胃肠道副作用的目的，从而可制成口服液、分散片、泡腾片、口含片、口腔崩解片、肠溶片、胶囊、颗粒剂等制剂。
文档编号A61K9/48GK1745753SQ200410076789
公开日2006年3月15日 申请日期2004年9月12日 优先权日2004年9月12日
发明者刘超, 段宏瑾, 武荣华, 袁光宇 申请人:刘超, 段宏瑾, 武荣华