用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成和/或血管通透性增高有关病症的方法、它们作为药物的应用以及它们在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物方面的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育，伤口愈合以及雌性生殖功能的一些组成部分的多种过程中起着重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌症，类风湿性关节炎，粉瘤，Kaposi肉瘤和血管瘤在内的多种病症有关(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。据认为，血管通透性的改变在正常及病理性的生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已经鉴定出数种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性与碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。考虑到其受体的限制性表达，与FGFs相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。最近的研究表明，VEGF不仅是正常及病理性血管生成的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)，而且还是血管通透性的重要刺激物(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)。通过结合VEGF与抗体拮抗VEGF作用，结果可以抑制肿瘤生长(Kim等，1993，Nature 362841-844)。碱性FGF(bFGF)是一种有效的血管生成刺激物(例如，Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147876-880)，并且已经在癌症患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿液(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中发现FGFs的浓度增高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在跨越细胞质膜的生化信号传递中是重要的。这些跨膜分子的特征是由通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶域连接的胞外配体-结合域组成。配体与受体结合的结果刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，进而导致受体及其它胞内分子上酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发信号级联放大，结果产生各种细胞应答。迄今为止，已经鉴定出至少19种通过氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚家族。这些亚家族之一目前由fms样酪氨酸受体，Flt或FLt1，含激酶插入域的受体，KDR(也称为Flk-1)，以及另一fms样酪氨酸激酶受体Flt4组成。业已证明，这些相关RTKs中的两个即Flt和KDR能够高亲和性地与VEGF结合(De Vries等，Science255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和钙流量的变化有关。
本发明基于这种发现，即发现对VEGF具有意想不到抑制作用的化合物，这种抑制特性对于与血管生成和/或血管通透性升高有关疾病的治疗十分重要，所述疾病如癌症，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫病，急性炎症，瘢痕形成与粘连过度，子宫内膜异位，功能障碍性子宫出血和与视网膜血管增生有关的眼病。本发明化合物抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力通常高于抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶的效力。已经测试证明本发明化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，从而使得它们能够以对VEGF受体酪氨酸激酶产生足够的抑制作用、而同时对EGF受体酪氨酸激酶无显著活性的量使用。本发明化合物抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力通常高于抗FGF R1受体酪氨酸激酶的效力。已经测试证明本发明化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，从而使得它们可以以对VEGF受体酪氨酸激酶有足够抑制作用、而同时对FGF R1受体酪氨酸激酶无显著活性的量使用。
本发明一方面提供了式I化合物或其盐、或其前药(例如酯或酰胺)在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 其中环C为8、9、10、12或13元二环或三环部分，它可以是饱和或不饱和的、芳香或非芳香性的，并且可任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；Z为-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接键；n为整数0-5；m为0-3；R2代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自下列22组基团之一1)氢，环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，该C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X2COR11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24-，-SO2NR25-，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定义)；7)C2-5链烯基R28(其中R28如上定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上定义)；11)C2-5链烯基R29(其中R29如上定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35，-SO2NR36-，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；21)C1-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，并且R54和R55各自独立地选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该杂环基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能为氢)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
R1代表氢，氧代，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4链烷酰基，C1-4卤代烷基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基，与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链，C1-4烷酰基氨基C1-4烷基，羧基或基团R56X10(其中X10代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR50SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R56选自下列22组基团之一1)氢，环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，该C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；
2)C1-5烷基X11COR62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R62代表C1-3烷基，-NR64R65或-OR66(其中R64，R65和R66可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR68C(O)-，-C(O)NR69-，-SO2NR70-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R69，R70，R71和R72各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R67代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1- 4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR74C(O)-，-C(O)NR75-，-SO2NR76-，-NR77SO2-或-NR78-(其中R74，R75，R76，R77和R78各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R73代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R79(其中R79为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79(其中R79如上定义)；7)C2-5链烯基R79(其中R79如上定义)；8)C2-5炔基R79(其中R79如上定义)；9)R80(其中R80代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81，R82，R83和R84可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为O或1，g为O或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80(其中R80如上定义)；11)C2-5链烯基R80(其中R80如上定义)；12)C2-5炔基R80(其中R80如上定义)；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR85C(O)-，-C(O)NR86，-SO2NR87-，-NR88SO2-或-NR89-(其中R85，R85，R87，R88和R89各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；14)C2-5链烯基X16R80(其中X16代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR90C(O)-，-C(O)NRR91-，-SO2NRR92-，-NR93SO2-或-NR94-(其中R90，R91，R92，R93和R94各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR95C(O)-，-C(O)NR96，-SO2NR97-，-NR98SO2-或-NR99(其中R95，R96，R97，R98和R99各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR100C(O)-，-C(O)NR101-，-SO2NR102，-NR103SO2-或-NR104-(其中R100，R101，R102，R102和R104各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；和22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上定义，x为0或1，y为0或1，并且R105和R106各自独立地选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R105不能为氢)；另外，其中R56X10-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
本发明的另一方面提供了式I化合物及其盐和其前药(例如酯、酰胺和硫醚)在生产用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 其中环C为9-10元二环部分，它可以是饱和或不饱和的、芳香或非芳香性的，并且可任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；Z为-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接键；R1代表氢，氧代，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4链烷酰基，C1-4卤代烷基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2- 5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基或与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链；n为整数0-5；m为整数0-3；R2代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R5，R7，R8，R9和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自下列21组基团之一1)氢或C1-5烷基，该可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X2COR1(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-6烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R23(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24-，-SO2NR25-，-NR26SO2-或-NR27(其中R23，R24，R25，R26和R27各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定义)；7)C2-5链烯基R28(其中R28如上定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31和-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上定义)；11)C2-5链烯基R29(其中R29如上定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35-，-SO2NR36，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43(其中R39，R40，R41，R42和R43各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；17)C1-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)。
优选环C为可任选含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-1O-元芳族二环基。
更优选环C为含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-10-元杂芳族二环基。
特别是环C为含有1或2个氮原子的9-10-元杂芳族二环基。
根据本发明的一个方面，环C为含有1或2个氮原子的9-元杂芳族二环基，例如吲哚基。
根据本发明的另一方面，含C为含有1或2个氮原子的10-元杂芳族二环基，例如喹啉基。
环C尤为吲哚基或喹啉基。
优选Z为-O-，-NH-，-S-或-直接键。
更优选Z为-O-，-NH-或-S-。
特别是Z为-O-或-S-，尤为-O-。
有利的是X10代表直接键，-O-，-S-，-NR57C(O)-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R60和R61各自独立代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X10代表直接键，-O-，-S-，-NR57C(O)-，-NR60SO2-(其中R57和R60各自独立代表氢或C1-2烷基)或NH。
更优选X10代表-O-，-S-，-NR57C(O)-(其中R57代表氢或C1-2烷基)或NH。
特别是X10代表-O-或-NR57C(O)-(其中R57代表氢或C1-2烷基)，更特别为-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根据本发明的另一方面，X10代表-O-或直接键。
有利的是X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR68C(O)-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R71和R72各自独立代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR72-(其中R72代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X12代表-O-或-NR72-(其中R72代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，X12代表-O-，-SO2-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R71和R72各自独立地代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X18代表-O-，-S-或-NR104-(其中R104代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X18代表-O-或-NR104-(其中R104代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，X18代表-O-，-CONR101或-NR104-(其中R101和R104各自独立代表氢或C1-2烷基)。
R67宜代表具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，该环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该杂环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
优选R67为吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮杂环丁基(azetidinyl)，吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R67为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R67为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
优选R79为吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮杂环丁基，吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R79为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R79为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
有利的是R105和R106各自独立代表具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，该环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
优选R105和R106各自独立选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮杂环丁基，吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R105和R106各自独立选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R105和R106各自独立选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
有利的是R1代表氧代，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4链烷酰基，C1-4卤代烷基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基，与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链，C1-4烷酰基氨基C1-4烷基，羧基或基团R56X10(其中X10如上定义，并且R56选自下列9组基团之一1)C1-5烷基X12R67(其中X12和R67如上定义)；2)R79(其中R79如上定义)；3)C1-5烷基R79(其中R79如上定义)；4)C2-5链烯基R79(其中R79如上定义)；5)C2-5炔基R79(其中R79如上定义)；6)C1-3烷基X18C1-3烷基R79(其中X18和R79如上定义)；7)C2-5链烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R78如上定义)；8)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；和9)C1-3烷基R105(C1-3烷基)x(X18)yR106(其中X18、x、y、R105和R106如上定义)；另外，其中R56X10-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基，条件是当X10为直接键时，R56不能为R79)。
优选R1代表氧代，卤素，羟基，C1-2烷氧基，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C2-3链烷酰基，C1-2卤代烷基，氰基，氨基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C2-3烷酰氧基，硝基，C2-3烷酰基氨基，C1-2烷氧基羰基，C1-2烷硫基，C1-2烷基亚磺酰基，C1-2烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-2烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-2烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基磺酰基，N-(C1-2烷基磺酰基)氨基，N-(C1-2烷基磺酰基)-N-(C1-2烷基)氨基或与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链。
更优选R1代表氧代，羟基，C1-2烷氧基甲基，氨基，卤素，C1-2烷基，C1-2烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，C2-3烷酰基。
特别是R1代表甲基，乙基，三氟甲基或卤素。
R1尤其代表甲基，氟，氯或溴，更尤其为甲基或氟。
优选n为整数0-3。
更优选n为0，1或2。
优选m为整数0-2，更优选1或2，最优选2。
有利的是X1代表直接键，-O-，-S-，-NR6C(O)-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R9和R10各自独立代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X1代表直接键，-O-，-S-，-NR6C(O)-，-NR9SO2-(其中R6和R9各自独立代表氢或C1-2烷基)或NH。
更优选X1代表-O-，-S-，-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)或NH。
特别是X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)，更特别为-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根据本发明的另一方面，X1代表-O-或直接键。
有利的是X2代表-O-或NR12(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17C(O)-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R20和R21各自独立代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR21-(其中R21代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，X3代表-O-，-SO2-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自独立代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X4和X5可以相同或不同，并且各自代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR27-(其中R27代表氢，C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选可以相同或不同的X4与X5各自代表-O-，-S-或-NR27-(其中R27代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选可以相同或不同的X4与X5各自代表-O-或-NH-。
有利的是X6代表-O-，-S-或-NR38-(其中R38代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氢或C1-2烷基)。
有利的是X7代表-O-，-S-或-NR43-(其中R43代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氢或C1-2烷基)。
有利的是X8代表-O-，-S-或-NR48-(其中R48代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氢或C1-2烷基)。
有利的是X9代表-O-，-S-或-NR53-(其中R53代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，其中X9代表-O-，-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53各自独立地代表氢或C1-2烷基)。
R28宜为吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮杂环丁基，吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
有利的是R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
在本发明的一个实施方案中，R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
根据本发明的另一方面，优选R28为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
当R29为5-6-元芳族杂环基时，它优选含有1或2个选自O、N和S的杂原子(更优选其中一个为N)，并且可如上所述被取代。
R29特别为吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或哒嗪基，这些基团可如上所述被取代；更特别为吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，这些基团可如上所述被取代。
在本发明的一个实施方案中，R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S杂原子的5-6-元芳族杂环基，所述基团优选带有多至两个选自上述定义取代基中的取代基，更优选带有至多一个这种取代基。
在R29的定义中，适宜的取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定义中，更适宜的取代基选自氯，氟，甲基，乙基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
根据本发明的另一实施方案，在R29的定义中，适宜的取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基和氰基，更适宜的取代基选自氯、氟、甲基和乙基。
有利的是R54和R55各自独立地为含有1-2个独立选自O、S和N杂原子的5-6-元饱和杂环基，该环状基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，该环状基可以带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
优选R54和R55各自选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮杂环丁基，吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氟基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1个或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
更特别是R54和R55各自选自未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代或硫代吗啉代。
适宜的是R2代表羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如前定义，R5选自下述22组基团基团之一1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，该C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团所取代；或C2-5烷基，它可以是未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定义，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，并且各自为C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定义，且R16代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上定义)；6)C1-5烷基R107(其中R107为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，该杂环基通过碳原子与C1-5烷基连接，并且可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R108(其中R108为含有1-2个杂原子，其中一个为N，其余的可以独立选自O、S和N的5-6-元饱和杂环基，该杂环基通过氮原子与C2-5烷基连接，并且可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；7)C3-4链烯基R109(其中R109代表如上定义的R107或R108)；8)C3-4炔基R109(其中R109代表如上定义的R107或R108)；9)R29(其中R29如上定义)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上定义)；11)C3-5链烯基R29(其中R29如上定义)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；14)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上定义)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定义)；17)C2-5烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定义)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
有利的是R2代表羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上定义，并且R5选自下列22组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟、氯和溴取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定义，并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自为C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定义，R16为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基和四氢吡喃基的基团，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基或四氢吡喃基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可以带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如前定义)；6)C1-4烷基R110(其中R110为选自如下的通过碳原子与C1-4烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷-1-基，氮杂环丁基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这种环基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R111(其中R111为选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4链烯基R112(其中R112代表如上定义的R110或R111)；8)C3-4炔基R112(其中R112代表如上定义的R110或R111)；9)R29(其中R29如上定义)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上定义)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定义，条件是当R5为1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经碳原子与链烯基连接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定义，条件是当R5为1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经碳原子与炔基连接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定义)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定义)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
优选R2代表羟基，卤素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定义，R5选自下列20组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代的C1-3烷基，或未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基，3-(3，3-二甲基脲基)丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，2-脲基乙基，3-脲基丙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(氨基甲酰氧基)乙基，3-(氨基甲酰氧基)丙基或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上定义，R16为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、咪唑烷基和四氢吡喃基的基团，这些基团通过碳原子与X3连接，并且所述C1-3烷基可带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、咪唑烷基或四氢吡喃基可以带有一个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-2烷基)；5)R28(其中R26如上定义)；
6)C1-3烷基R110(其中R110为选自如下的通过碳原子与C1-3烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁基，咪唑烷基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基))或C2-3烷基R111(其中R111为选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2氯基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基))；7)R29(其中R29如上定义)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上定义)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定义)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定义)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定义)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定义)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定义)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；16)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；17)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N.N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和20)C1-3烷基R94(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定义)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
更优选R2代表羟基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表甲基，乙基，苄基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(乙基亚磺酰基)乙基，2-(乙基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)乙基，3-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，3-(乙基亚磺酰基)丙基，3-(乙磺酰基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，吗啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮杂环丁基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-吗啉代-2-羟基丙基，(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基，(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基，3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二-乙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
特别是R2代表C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，苄基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(乙基亚磺酰基)乙基，2-(乙基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)乙基，3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，3-(乙基亚磺酰基)丙基，3-(乙磺酰基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，吗啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮杂环丁基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-吗啉代-2-羟基丙基，(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基，(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基，3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
更特别的是，R2代表C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(乙基亚磺酰基)乙基，2-(乙基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙基，3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-2-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，3-(乙基亚磺酰基)丙基，3-(乙磺酰基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，吗啉代，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮杂环丁基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-吗啉代-2-羟基丙基，(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基，(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基，3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙基，3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基，3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基，(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
另一方面，R2代表乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2-(甲亚磺酰基)乙氧基，2-(甲磺酰基)乙氧基，2-(乙基亚磺酰基)乙氧基，2-(乙基磺酰基)乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙氧基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙氧基，2-氨基磺酰基乙氧基，2-(甲基氨基)乙氧基，3-(甲基氨基)丙氧基，2-(乙基氨基)乙氧基，3-(乙基氨基)丙氧基，2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基，2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基，3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基，2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙氧基，3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(甲基哌啶子基)乙氧基，3-(甲基哌啶子基)丙氧基，2-(乙基哌啶子基)乙氧基，3-(乙基哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基，哌啶-3-基甲氧基，哌啶-4-基甲氧基，2-(哌啶-3-基)乙氧基，2-(哌啶-4-基)乙氧基，3-(哌啶-3-基)丙氧基，3-(哌啶-4-基)丙氧基，2-(哌啶-2-基)乙氧基，3-(哌啶-2-基)丙氧基，(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基，2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基，2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，1-异丙基哌啶-2-基甲氧基，1-异丙基哌啶-3-基甲氧基，1-异丙基哌啶-4-基甲氧基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，(吡咯烷-2-基)甲氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，5(S)-2-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基，2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基，3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基，4-吡啶基甲氧基，2-(4-吡啶基)乙氧基，3-(4-吡啶基)丙氧基，2-(4-吡啶氧基)乙氧基，2-(4-吡啶基氨基)乙氧基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基，2-硫代吗啉代乙氧基，3-硫代吗啉代丙氧基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙氧基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-(甲基亚磺酰基)丙氧基，3-(甲磺酰基)丙氧基，3-(乙基亚磺酰基)丙氧基，3-(乙磺酰基)丙氧基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基，3-(4-氧化吗啉代)丙氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-氮杂环丁基乙基)哌啶-4-基甲氧基或1-(3-氮杂环丁基丙基)哌啶-4-基甲氧基，3-吗啉代-2-羟基丙氧基，(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基，(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基，3-哌啶子基-2-羟基丙氧基，(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基，(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基，3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基，3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基，(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基，(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基，3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基，(2R)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基。
根据本发明的另一方面，R2适宜代表羟基，卤素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定义，且R5选自下列21组基团之一1)未取代的或者被一个或多个氟原子取代的C1-5烷基，或未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-6烷基2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定义，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自为C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定义，R16代表氢，C1-3烷基、环戊基、环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，并且所述环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R129(其中R129为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，该杂环基通过碳原子与C1-5烷基连接，并且可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)或C2-5烷基R130(其中R130为含有1-2个杂原子，其中一个为N，其余的独立选自O、S和N的5-6-元饱和杂环基，该杂环基通过氮原子与C2-5烷基连接，并且可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C3-4链烯基R131(其中R131代表如上定义的R129或R130)；7)C3-4炔基R131(其中R131代表如上定义的R129或R130)；8)R29(其中R29如上定义)；9)C1-5烷基R29(其中R29如上定义)；10)C3-5链烯基R29(其中R29如上定义)；11)C3-5炔基R29(其中R29如上定义)；12)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；13)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上定义)；14)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上定义)；15)C2-3烷基X9C1-2烷基R29(其中X9和R29如上定义)；16)R28(其中R28如上定义)；17)C2-3烷基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团所取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团所取代；20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)]。
根据本发明的另一方面，有利的是R2代表羟基，卤素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定义，并且R5选自下列21组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟原子取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一个或两个选自羟基和氨基的基团取代的C2-4烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定义，并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自为C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定义，R16为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡喃基的基团，这些基团通过碳原子与X3连接，并且其中所述的C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可以带有1个选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)C1-4烷基R132(其中R132为选自如下的通过碳原子与C1-4烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基)或C2-4烷基R133(其中R133为选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基)；6)C3-4链烯基R134(其中R134代表如上定义的R132或R133)；7)C3-4炔基R134(其中R134代表如上定义的R132或R133)；8)R29(其中R29如上定义)；9)C1-4烷基R29(其中R29如上定义)；10)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定义，条件是当R5为1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经碳原子与链烯基连接)；11)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定义，条件是当R5为1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经碳原子与炔基连接)；12)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；13)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定义)；14)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定义)；15)C2-3烷基X9C1-2烷基R29(其中X9和R29如上定义)；16)R28(其中R28如前定义)；17)C2-3烷基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和21)C2-4炔基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定义)]。
根据本发明的另一方面，优选R2代表羟基，卤素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定义，R5选自下列19组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟原子取代的C1-3烷基，或未取代的或者被一个或两个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基，3-(3，3-二甲基脲基)丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，2-脲基乙基，3-脲基丙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(氨基甲酰氧基)乙基，3-(氨基甲酰氧基)丙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上定义，R16为选自C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡喃基的基团，这些基团通过碳原子与X3连接，并且所述C1-2烷基可带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可以带有一个选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定义，并且R22代表氢或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R132(其中R132为选自如下的通过碳原子与C1-2烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，这些基团可以带有1个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基)或C2-3烷基R133(其中R133为选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基)；6)R29(其中R29如上定义)；7)C1-4烷基R29(其中R29如上定义)；8)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定义)；9)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定义)；10)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定义)；11)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定义)；12)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定义)；
13)乙基X9甲基R29(其中X9和R29如上定义)；14)R28(其中R28如上定义)；15)乙基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定义)；16)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；17)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定义)]。
根据本发明的另一方面，更优选R2代表羟基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表甲基，乙基，苄基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，吗啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
根据本发明的另一方面，R2特别是C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，苄基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，吗啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
根据本发明的另一方面，R2更特别为C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亚磺酰基)乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-异丙基哌啶-2-基甲基，1-异丙基哌啶-3-基甲基，1-异丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲磺酰基)丙基，吗啉代-，2-((N-(3-吗啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化吗啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
另一方面，根据本发明的再一实施方案，R2代表甲氧基，2-甲氧基乙氧基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2-甲磺酰基乙氧基，3-甲磺酰基丙氧基，苄氧基，2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基，3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙氧基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基，3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基，2-(N-甲氧基乙酰基-N-甲基氨基)乙氧基、3-(N-甲氧基乙酰基-N-甲基氨基)丙氧基，1-甲基哌啶-3-基甲氧基，1-甲基哌啶-4-基甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基，4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基，2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基，(吡咯烷-2-基)甲氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基，(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙氧基，2-(甲基哌啶子基)乙氧基，3-(甲基哌啶子基)丙氧基，2-(乙基哌啶子基)乙氧基，3-(乙基哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基，1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基甲氧基，1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基甲氧基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基，哌啶-3-基甲氧基，哌啶-4-基甲氧基，2-(哌啶-3-基)乙氧基，2-(哌啶-4-基)乙氧基，3-(哌啶-3-基)丙氧基，3-(哌啶-4-基)丙氧基，2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基，2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，1-异丙基哌啶-2-基甲氧基，1-异丙基哌啶-3-基甲氧基，1-异丙基哌啶-4-基甲氧基，2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基，2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基，3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基，2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基，3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基。
当R2取代基之一为R5X1-时，取代基R5X1-优选位于喹唑啉环的6-位或7-位，更优选位于喹唑啉环的7-位。
当R2取代基之一位于喹唑啉环的6-位时，它优选为氢，卤素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基或-NR3R4(其中R3和R4如上定义)。
当R2取代基之一位于喹唑啉环的6-位上时，它更优选为C1-3烷氧基，尤其是甲氧基。
本发明的另一方面提供了式Ia化合物及其盐和其前药(例如酯和酰胺)在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 [其中环C，R1，R2，n和Z如上定义，条件是R2不为氢，并且Z不能为CH2或直接键；和R2a代表氢，卤素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3aR4a(其中R3a和R4a可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，该杂环基可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，za为整数0-4，并且X1a代表直接键，-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6aC(O)-，-C(O)NR7a-，-SO2NR8a-，-NR9aSO2-或-NR10a(其中R6a，R7a，R8a，R9a和R10a各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))。
本发明的再一方面提供了式Ia化合物及其盐和其前药(例如酯、酰胺和硫醚)在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 [其中环C，R1，R2，n和Z如上定义，条件是R2不为氢，并且Z不能为CH2或直接键；和R2a代表氢，卤素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3aR4a(其中R3a和R4a可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，该杂环基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基，za为整数0-4，并且X1a代表直接键，-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6aC(O)-，-C(O)NR7a-，-SO2NR8a-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R7a，R8a，R9a和R10a各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))。
有利的是X1a代表-O-，-S-，-NR6aC(O)-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R9a和R10a各自独立地代表氢，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X1a代表-O-，-S-，-NR6aC(O)-，-NR9aSO2-(其中R6a和R9a各自独立地代表氢或C1-2烷基)或NH。
更优选X1a代表-O-，-S-，-NR6aCO-(其中R6a代表氢或C1-2烷基)或NH。
特别是X1a代表-O-或-NR6aCO-(其中R6a代表氢或C1-2烷基)，更特别地为-O-或-NHCO-，尤其是-O-。
优选za为整数1-3。
优选R5a为选自以下的基团吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，所述环状基团可以带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R5a为选自以下的基团吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
特别是R5a为选自以下的基团吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代，所述基团可以带有1或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
根据本发明的另一方面，优选R5a为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代和硫代吗啉代的基团，这些基团可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基。
有利的是R2a代表C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定义)。R2的另一适宜含义为氢。
优选R2a为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定义)。R2的另一优选含义为氢。
更优选R2a为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代和硫代吗啉代的基团，并且所述基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基，X1a为-O-，-S-，-NR5aC(O)-，-NR9aSO2-(其中R6a和R9a各自独立地代表氢或C1-2烷基)或NH，且za为整数1-3)。
特别是R2a代表甲基，甲氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定义)。
更特别的是R2a代表甲氧基。
本发明的再-方面提供了式Ib化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫醚在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 [其中环C，R1，R2，R2a和n如上定义，条件是R2不为氢；以及Zb为-O-或-S-]。
优选Zb为-O-。
本发明的另-方面提供了式II化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫醚(优选酯和酰胺) [其中
环C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定义，条件是R2不能为氢，并且不包括下列化合物6，7-二甲氧基-4-(1-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)喹唑啉。
本发明的再一方面提供了式IIa化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫醚(优选酯和酰胺) [其中环C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定义，条件是R2不能具有任何下述含义氢，取代或未取代的C1-5烷基，卤素或苯氧基，并且不包括下列化合物6，7-二甲氧基-4-(1-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)喹唑啉。
本发明的又一方面提供了式IIb化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫醚(优选酯和酰胺) [其中环C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定义，条件是R2不能具有任何下述含义氢，取代或未取代的C1-5烷基，卤素，C1-5烷氧基，C2-5链烯基，苯氧基或苯基C1-5烷氧基]。
本发明的优选化合物包括6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(R，S)-4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(6-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，7-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)-喹唑啉，7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉，和7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药，例如酯和酰胺。
特别优选的本发明化合物包括6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((2-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基)乙烯基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二-乙基氨基)-2-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，(2R)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羟基-3-((N，N-二异丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉，(2S)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，和4-(6-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯和酰胺)。
更特别优选的本发明化合物包括6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯和酰胺)。
因此，优选的本发明化合物包括下列实施例所制备的化合物以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯和酰胺)23、10、5、176、7、22、13、15、177、12、35、47、44、45、157、52、62、66、75、159、87、88、89、167、83、97、101、108、113、114、121、124、178、162、165、150和166因此，特别优选的本发明化合物包括下列实施例所制备的化合物以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯和酰胺)2、11、34、36、186、151、57、54、55、58、56、60、61、64、65、67、68、71、72、74、70、77、79、80、82、86、122、107、110、112、117、118、119、123、161、147、163、164、63、78、115、320、318、290、252、292、293、294、301、299、279、280、305、269、246、266、267、182、321和250。
因此更特别优选的本发明化合物包括下列实施例所制备的化合物以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯和酰胺)9、243、251、245、247、249、240、238、237、239、241、258和322。
在另一实施方案中，本发明的优选化合物包括6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉，(S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(1-萘氧基)喹唑啉，4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((2-哌啶-1-基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉，7-羟基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1，2-环庚烷苯并咪唑-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-2-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(3-氧代-1，2-二氢-3H-吲唑-1-基)喹唑啉，4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基-4H-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-((3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，7-苄氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹唑啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(3-氧代-2H，4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉，7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯、酰胺和硫醚，优选酯和酰胺)。
在另一实施方案中，更优选的本发明化合物包括6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，(R)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，4-(7-羟基-2-萘氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，(S)-6-甲氧基-7-((2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯、酰胺和硫醚，优选酯和酰胺)。
在另一实施方案中，特别优选的本发明化合物包括6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，7-((1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基吲哚-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯、酰胺和硫醚，优选酯和酰胺)。
另一方面，本发明的优选化合物包括6-甲氧基-7-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基)乙烯基)喹唑啉，4-(3-氰基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(4-三氟甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(3-氨基甲酰基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，以及它们的盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯、酰胺和硫醚，优选酯和酰胺)。
特别优选的本发明化合物为6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉及其盐(尤其是盐酸盐)和其前药(例如酯、酰胺和硫醚，优选酯和酰胺)。
为避免产生疑虑，应当理解，在本说明书中，当基团用“如上定义”或“定义如上”加以限定时，所述基团包括第一次出现的最宽广的定义和该基团的每种和所有优选的定义。
在本说明书中，术语“烷基”不仅包括直链烷基，而且还包括支链烷基，但对于单独的烷基基团如“丙基”则专指直链烷基。类似的约定适用于其它一般术语。除另有说明外，术语“烷基”最好指含1-6个碳原子，优选含1-4个碳原子的链。除另有说明外，本文所用的术语“烷氧基”包括“烷基”-O-基团，其中的“烷基”如上定义。本文所用的术语“芳基”除另有说明外包括C6-10芳基，需要的话，它可以带有一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，硝基，三氟甲基和氰基的取代基(其中的烷基和烷氧基如上定义)。除另有说明外，本文所用术语“芳氧基”包括“芳基”-O-基团，其中的“芳基”如上定义。本文所用的术语“磺酰氧基”是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中的“烷基”和“芳基”如上定义。除另有说明外，本文所用术语“链烷酰基”包括甲酰基和烷基C＝O基团，其中的“烷基”如上定义，例如C2链烷酰基是指乙酰基，亦即CH3C＝O，C1链烷酰基是指甲酰基，亦即CHO。本说明书中，除另有说明外，术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但对于单独的链烯基如2-丁烯基则专指直链形式。除另有说明外，本说明书中的术语“链烯基”最好指具有2-5个碳原子，优选3-4个碳原子的链。除另有说明外，本说明书中的术语“炔基”包括直链和支链炔基，但对于单独的炔基如2-丁炔基则仅指直链形式。除另有说明外，术语“炔基”最好是指含2-5个碳原子，优选3-4个碳原子的链。除另有说明外，术语“卤代烷基”是指带有一个或多个卤素基团的上述烷基，例如三氟甲基。
为避免产生疑虑，应当理解当R2具有取代或未取代的C1-5烷基的含义时，它选自C1-3烷基或选自基团R5X1-，其中的X1为直接键或-CH2-，且R5为C1-5烷基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代。
可以理解，在本发明范围内，式I化合物或其盐可能会显示出互变异构现象，而本说明书中的结构式仅表示一种可能的互变异构形式。因此应当理解，本发明包括能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，而不仅仅局限于结构式中所示的一种互变形式。本说明书中的结构式仅表示一种可能的互变异构形式，应当理解本说明书包括所示化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是本文中由图表示的那些可能形式。
应当理解，式I化合物或其盐可能具有不对称碳原子。这种不对称碳原子也与上述互变异构现象有关，因此，应当懂得，本发明包括能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何手性形式(包括纯净对映体、scalemic和外消旋混合物)以及任何互变异构形式，而不仅仅局限于结构式中所示的任何一种互变异构形式或手性形式。应当理解，本发明包括能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何光学异构体和非对映异构体。进一步可以理解，在手性化合物命名中，(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)则代表对映体。当化合物命名中无(R，S)，(R)或(S)的情形下，应当理解其命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例量的R和S对映体，而外消旋混合物则包含50∶50定量的R和S对映体。
还应当晓得，某些式I喹唑啉及其盐可以以溶剂化物和非溶剂化物形式(如水合物形式)存在。因此应当理解，本发明包括所有这些能抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的溶剂化物形式。
为避免产生疑虑，应当理解，当X1为例如-NR6C(O)-时，是带有R6基团的氮原子与喹唑啉环连接，羰基(C(O))则与R5连接；而当X1为例如式-C(O)NR7-的基团时，则是羰基与喹唑啉环连接，而带有R7基团的氮原子与R5连接。类似的约定适用于其它两原子X1连接基，如-NR9SO2-和-SO2NR8-。当X1为-NR10-时，是带有R10的氮原子与喹唑啉环和R5连接。类似的约定适用于其它基团。进一步可以理解，当X1代表-NR10-且R10为C1-3烷氧基C2-3烷基时，则是C2-3烷基部分与X1的氮原子连接，类似的约定适用于其它基团。
为避免产生疑虑，应当理解在式I化合物中，当R5为例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R28的基团时，则是端C1-3烷基部分与X1连接；类似地，当R5为例如式C2-5链烯基R28的基团时，则是C2-5链烯基部分与X1连接，类似的约定也适用于其它基团。当R5为基团1-R29丙-1-烯-3-基时，第一个碳原子与基团R29连接，第三个碳原子与X1连接，类似的约定也适用于其它基团。
为避免产生疑虑，应当理解在式I化合物中，当R5为例如R28且R28为带有基团-(O-)f(C1-4烷基)g环D的吡咯烷环时，则是-O-或C1-4烷基与吡咯烷基环连接，只有当f和g都为0时，环D才能与吡咯烷基环连接，类似的约定也适用于其它基团。
为避免产生疑虑，应当理解当R29带有C1-4氨基烷基取代基时，则是C1-4烷基部分与R29连接，而当R29带有C1-4烷基氨基取代基时，则是氨基部分与R29连接，类似的约定也适用于其它基团。
为避免产生疑问，应当理解当R28带有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，则是C1-4烷基部分与R28连接，类似的约定也适用于其它基团。
本发明涉及如上所述的式I化合物及其盐。用于药物组合物中的盐应当是可药用的盐，但其它盐也可以用于生产式I化合物和它们的可药用盐。例如，本发明的可药用盐可以包括上述式I化合物的酸加成盐，这些式I化合物具有足以形成此类盐的碱性。这类酸加成盐包括例如与能提供可药用阴离子的无机酸或有机酸形成的盐，如与氢卤酸形成的盐(尤其是与氢氯酸或氢溴酸(特别优选氢氯酸)形成的盐)，或与硫酸或磷酸形成的盐，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。另外，当式I化合物具有足够强酸性时，它们可以与能提供可药用阳离子的无机碱或有机碱形成可药用盐。这类与无机碱或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐，或者为与例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式I化合物，或其盐和本发明的其它化合物(如下文所述)可采用用于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。例如，这些方法包括欧洲专利申请公开0520722，0566226，0602851和0635498中记载的方法。这些方法还包括例如固相合成法。这些方法进一步构成了本发明的另一特征，并记载于下文中。必需的起始物质可通过有机化学的标准方法获得。这些起始物质的制备记载于所附的非限制性实施例中。另一方面，必需的起始物质也可以采用有机化学专业人员所晓得的类似方法获得。
因此，下列方法(a)-(f)和(i)-(vi)构成了本发明的另一特征。式I化合物的合成(a)式I化合物及其盐可通过式III化合物 (其中R2和m如上定义，L1为可置换基团)，与式IV化合物反应制备 (其中环C，R1，Z和n如上定义)，从而得到式I化合物及其盐。适宜的可置换基团L1例如为卤素，烷氧基(优选C1-4烷氧基)，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷氧基烷硫基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反应宜在碱存在下进行。这类碱例如为有机胺碱，例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，四甲基胍；或者例如为碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾)。另一方面，这类碱还包括例如碱金属氢化物(例如氢化钠)，或碱金属或碱土金属的氨化物(如氨化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠，氨化钾或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾)。反应优选在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，这些溶剂或稀释剂例如醚(如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳烃溶剂(如甲苯)，或偶极非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。反应宜在例如10-150℃，优选20-90℃的温度下进行。
当需要获得酸式盐时，可采用常规方法用酸处理所得游离碱，例如用氢卤酸(如氢氯酸)，硫酸，磺酸(如甲磺酸)或羧酸(例如乙酸或柠檬酸)处理。
(b)其中至少一个R2为R5X1，且其中的R5如上定义，X1为-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐的制备可通过下述反应实现即使式V化合物 (其中环C，Z，R1，R2和n如上定义，X1则如本段落前文定义，且s为整数0-2)与式VI化合物反应R5-L1(VI)(其中R5和L1如上定义)，反应宜在碱(如上面方法(a)中所述的碱)存在下进行。其中的L1为可置换基团，例如卤素或磺酰氧基(如溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)，或者L1可以在标准的Mitsunobu条件下由醇就地产生(“Organic Reactions”，John Wiely&SonsInc，1992，vol 42，第2章，David L Hughes)。该反应优选在碱(如上面方法(a)中所述)与惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所述)存在下进行，有利的反应温度为10-150℃，最好约50℃。
(c)其中至少一个R2为R5X1，且其中的R5如上定义，X1为-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐可通过式VII化合物 与式VIII化合物反应制备R5-X1-H (VIII)(其中L1，R1，R2，R5，环C，Z，n和s均如上定义，X1则如本段落前文定义)。该反应宜在碱(如上面方法(a)中所述)存在下，且最好是在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所述)存在下，于例如10-150℃，优选约100℃的温度下进行。
(d)通过使式IX化合物 (其中L1，X1，R1，R2，环C，Z，n和s如上定义)与式X化合物反应R113-H(X)(其中R113如下定义)，可以制得式I化合物或其盐，其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1如上定义，R5为C1-5烷基R113，其中R113选自以下六组基团之一1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-，-S-，-SO2-，-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；2)NR116R117(其中R116和R117可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-，-S-，-SO2-，-NR118C(O)-，-NR119SO2-或-NR120(其中R118，R119和R120可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上定义)；4)R28(其中R28如上定义)；5)X21R29(其中X21代表-O-，-S-，-SO2-，-NR121C(O)-，-NR122SO2-或-NR123-(其中R121，R122和R123可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上定义)；和6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-，-S-，-SO2-，-NR124C(O)-，-NR125SO2-或-NR126-(其中R124，R125和R126各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；另外，R113还可以选自下列三组基团7)R29(其中R29如上定义)；8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如上定义)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q，r，X9，R54和R55如上定义)。
该反应可以很方便地在碱(如上面方法(a)中所述)存在下，且最好是在有惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所述)存在下，于例如0-150℃，优选约50℃的温度下进行。
较之方法(c)和(d)，更优选方法(a)和(b)。
较之方法(b)，(c)和(d)，更优选方法(a)。
(e)优选在如上所述的碱存在下，通过使其中取代基(R2)m为氨基的式I化合物与烷基化剂反应，可以制得这些式I化合物及其盐，其中取代基(R2)m中的一个或多个代表-NR127R128，其中R127和R128之一(且另一个为氢)或二者均为C1-3烷基。这类烷基化剂为带有上述可置换基团的C1-3烷基实体，如C1-3烷基卤化物，例如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如上方法(a)中所述)存在下于例如10-100℃(优选约室温)下进行。其中一个或多个取代基R2为氨基的式I化合物及其盐的制备可通过还原其中喹唑啉基团相应位置上的一个或多个取代基为硝基的相应式I化合物实现。还原可以方便地如下面的方法(i)所述进行。按照前后文方法(a-d)和(i-v)中所述的方法，利用选自式(I-XXII)的化合物(其中喹唑啉基相应位置上的一个或多个取代基为硝基)，可以制备其中喹唑啉基团相应位置上的一个或多个取代基为硝基的式I化合物及其盐。
(f)其中X1为-SO-或-SO2-的式I化合物及其盐可通过氧化其中X1为-S-或-SO-的相应化合物制备(当X1为-SO2-时，则是最终产物所需要的)。适用于此类反应的常规氧化条件和试剂是专业化学人员公知的。中间体的合成(i)例如，通过卤化式XI化合物 (其中R2和m如上定义)，可以制得其中L1为卤素的式III化合物及其盐。
适宜的卤化剂包括无机酰卤，例如亚硫酰氯，三氯化磷(III)，三氯氧化磷(V)和五氯化磷(V)。卤化反应可以在惰性溶剂或稀释剂如卤化溶剂(像二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳)，或芳烃溶剂(如苯或甲苯)存在下进行，或者反应也可以在无溶剂存在的情况下进行。反应适宜在例如10-150℃，优选40-100℃的温度下进行。
式XI化合物及其盐例如可通过使式XII化合物 (其中R2，s和L1的定义如上)与上述式VIII化合物制备。反应可以方便地在碱(如上面方法(a)中所述)存在下，且优选在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所述)存在下，优选于例如10-150℃，最好在约100℃的温度下进行。
其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XI化合物及其盐还可以通过下述反应制备，例如，使式XIII化合物 (其中R2和s如上定义，而X1则如本段落前文所定义)与上述式VI化合物反应。反应例如可如上面的方法(b)所述进行。然后通过将产物与碱如氨水、三乙胺/水，碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐在极性非质子溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)中反应，裂解新戊酰氧基甲基基团，其中所用的碱优选氨水、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。反应的适宜温度为20-100℃，优选20-50℃。
式XI化合物及其盐还可以通过环化式XIV化合物制备 (其中R2和m如上定义，且A1为羟基，烷氧基(优选C1-4烷氧基)或氨基)，从而形成式XI化合物或其盐。环化反应可通过使式XIV化合物(其中A1为羟基或烷氧基)与甲酰胺或其能发生环合作用的等价物反应来完成，从而得到式XI化合物或其盐，如[3-(二甲氨基)-2-氮杂丙-2-烯亚基]二甲基氯化铵。环化反应宜在作为溶剂的甲酰胺存在下或者在惰性溶剂或稀释剂如醚(例如1，4-二噁烷)存在下进行。环化反应的温度宜为高温，优选80-200℃。式XI化合物还可以通过用甲酸或其能发生有效环合作用的等价物来环化式XIV化合物(其中A1为氨基)而制备，从而得到式XI或其盐。能有效发生环化作用的甲酸等价物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲基和三甲氧基甲烷。环化适宜在催化量无水酸(如磺酸例如对-甲苯磺酸)和惰性溶剂或稀释剂(如卤化溶剂例如二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳，醚如乙醚或四氢呋喃，或芳烃溶剂如甲苯)存在下进行。环化反应的温度宜为例如10-100℃，优选20-50℃。
式XIV化合物及其盐可通过例如还原式XV化合物中的硝基制备 (其中R2，m和A1的定义同上)，从而获得上述式XIV化合物。硝基的还原可以很方便地采用适合这类转化的任何已知方法进行。例如，还原可通过在上述惰性溶剂或稀释剂和能有效催化氢化反应的金属(如钯或铂)存在下，在1-4个大气压力的氢气压中搅拌硝基化合物的溶液来进行。其它还原剂包括例如活化金属如活化铁(例如通过用稀酸溶液如盐酸洗涤铁粉产生)。例如，还原可通过在活化金属和溶剂或稀释剂如水与醇(例如甲醇或乙醇)的混合物存在下，于例如50-150℃，优选约70℃的温度下在2个大气压力的氢气压中加热硝基化合物来进行。
式XV化合物及其盐可按下所述制备例如，使式XVI化合物 (其中R1，s，L1和A1如上定义)与上述式VIII化合物反应，产生式XV化合物。式XVI与VIII化合物的反应适宜在上面方法(c)中所述的条件下进行。
其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1为-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XV化合物及其盐还可以按下所述制备例如使式XVII化合物 (其中R2，s和A1如上定义，而X1则如本段落前面定义)与如上定义的式VI化合物反应，产生如上定义的式XV化合物。式XVII与VI化合物的反应宜在上面方法(b)所述的条件下进行。
其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1为-CH2-的式III化合物及其盐例如可如上所述由式XV(其中R2为-CH3)或XIII(其中HX1-为-CH3)的化合物通过下述反应制备首先进行自由基溴化或氯化反应，产生-CH2Br或-CH2Cl基团，进而在适合取代反应的标准条件下与式R5-H化合物反应。
其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1为直接键的式III化合物及其盐例如可如上所述由式XI化合物制备，其中R5基团早已存在于用来制备式XI化合物的中间体中(例如存在于式XV化合物中)。
例如，通过使其中HX1-为-NHR6-或-NHR9-基团(例如通过还原硝基由所得氨基制备(如果需要对后者进行官能化))的式XIII化合物与式R5COCl或R5SO2Cl的酰氯或磺酰氯反应，可以制备其中至少一个R2为R5X1(其中X1为-NR6C(O)-或-NR9SO2-)的式III化合物及其盐。
其中至少一个R2为R5X1，并且其中的X1为-O-，-S-，-SO2-，-OC(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其盐还可如下制备例如，使式XVIII化合物 (其中R2和s如上定义，X1如本段落前面所定义，且L2代表可置换的保护基)与如上定义的式VI化合物反应，从而得到式III化合物，其中L1由L2表示。
宜使用其中L2代表苯氧基的式XVIII化合物，如果需要的话，其中的苯氧基可带有多至5个的取代基，优选带有多至2个的取代基，这些取代基选自卤素，硝基和氰基。该反应可以方便地在前面方法(b)所述条件下进行。
式XVIII化合物及其盐例如可通过脱保护式XIX化合物制备 (其中R2，s和L2如上定义，P1为保护基，而X1则如描述式XVIII化合物的部分所述)。保护基P1的选择属于有机化学家的公知常识，例如包括在标准教科书像《有机合成中的保护基》(T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版，Wiley 199)中的保护基，这些包括N-磺酰基衍生物(例如，对-甲苯磺酰基)，氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基)，N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、苄基)和氨基缩醛衍生物(例如苄氧基甲基)。这类保护基的脱除可采用适合这种转化的任何已知方法(包括例如上述标准教科书中阐述的反应条件)或相关方法进行。脱保护可采用文献公知方法进行，例如，当P1代表苄基时，脱保护可通过氢解或用三氟乙酸处理实现。
如果需要的话，可以将一种式III化合物转化为其中基团L1不相同的另一种式III化合物。例如，其中L1不为卤素(例如为任选取代的苯氧基)的式III化合物可按下所述转化成其中L1为卤素的式III化合物水解式III化合物(其中L1不为卤素)，产生如前定义的式XI化合物，然后在如此获得的定义同上的式XI化合物中引入卤化物，产生其中L1代表卤素的式III化合物。
(ii)其中环C为吲哚基的式IV化合物及其盐可用本领域已知的任何方法制备，例如“Indoles Part I”、“Indo1es Part II”，1972，John Wiley&Sons Ltd和“Indoles Part III”1979，JohnWiley&Sons Ltd(W.J.Houlihan编辑)中所记载的方法。
吲哚化合物的制备实例见下文实施例，如实施例48，237，242，250和291。
其中环C为喹啉基的式IV化合物及其盐可用本领域已知的任何方法制备，例如见“The Chemistry of Heterocyclic CompoundsQuinolines Parts I，II and III”，1982(Interscience出版社，John Wiley&Sons Ltd，G.Jones编辑)和“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry Vol II by A.R.Katritzky”(1984Pergamon Press，A.J.Boulton和A McKillop编辑)中所记载的方法。
(iii)如上定义的式V化合物及其盐可按照例如上面(i)中所述的方法脱保护式XX化合物制备 (其中环C，Z，R1，R2，P1，n和s的定义同上，而X1则如式V化合物的描述部分所定义)。
式XX化合物及其盐可如下制备在上文(a)中所述的条件下，使如上定义的式XIX与IV化合物反应，生成式XX化合物或其盐。
(iv)上述式VII化合物及其盐可如下制备使式XXI化合物 (其中R2，s和各L1如上定义，并且喹唑啉环4位上的L1与其它位置上的另一L1可以相同或不同)与如上定义的式IV化合物反应。反应可按照例如上面(a)中所述的方法进行。
(v)上述式IX化合物及其盐例如可按下所述制备使定义同上的式V化合物与式XXII化合物反应L1-C1-5烷基-L1(XXII)(其中L1如上定义)，得到式IX化合物或其盐。反应可以采用例如上面(b)中所述的方法进行。
(vi)其中X1为-SO-或-SO2-的中间体可通过氧化其中X1为-S-或-SO-的相应化合物制备(当X1为-SO2-时则是最终产物所需要的)。适用于此类反应的常规氧化条件和试剂是专业化学人员公知的。
当需要式I化合物的可药用盐时，可用常规方法例如使所述化合物与例如具有可药用阴离子的酸反应制备。
本文定义的许多中间体，例如式V、VII、IX和XX化合物均为新化合物，而且这些化合物构成了本发明的另一特征。这些化合物的制备如本文所述和/或按有机化学领域专业人员公知的方法进行。
需要对本发明化合物强有效抑制与VEGF受体(如Flt和/或KDR)有关的酪氨酸激酶活性和抑制血管生成和/或血管通透性升高的性质进行确认，而这也是本发明的主题之一。例如，这些性质可以采用下文所述的一种或多种方法评价(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验本试验测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。采用全基因合成(Edwards M，国际生物技术实验室(InternationalBiotechnology Lab)5(3)，19-25，1987)或克隆技术制备编码VEGF、FGF或EGF受体胞质域的DNA。然后将它们在合适的表达体系中表达，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的VEGF、FGF和EGF受体胞质域发现能显示出内在的酪氨酸激酶活性。对于VEGF受体Flt(基因文库登记号X51602)，编码大部分胞质域、起始于蛋氨酸783并包括终止密码子的1.7kbDNA片段(见Shibuya等所述(Oncogene，1990，5519-524))由cDNA中分离得到并被克隆到杆状病毒易位载体上(例如pAcYM1(参见TheBaculovirus Expression SystemA Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen公司))。将这种重组构建物与病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共转染入昆虫细胞(例如草地粘虫21(Sf21))，制备重组杆状病毒。(组装重组DNA分子和制备及使用重组杆状病毒的方法详情见标准教科书，例如Sambrook等人，1989，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold SpringHarbour Laboratory Press和O′Reilly等人，1992，BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Mnual，W.H.Freeman和Co，New York)。对于试验中使用的其它酪氨酸激酶，可用类似方法克隆和表达始于蛋氨酸806(KDR，基因文库登记号L04947)、蛋氨酸668(EGF受体，基因文库登记号X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受体，基因文库登记号X51803)的胞质片段。
对于cFlt酪氨酸激酶活性的表达，将Sf21细胞用噬斑纯cFlt重组病毒以3的感染复数感染，48小时后收获。收获的细胞用冰冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后悬浮于冰冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v曲通X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)；PMSF仅在用前以新制备的100mM甲醇溶液形式加入)，每10×106个细胞使用1ml HNTG/PMSF。以13,000rpm 4℃离心悬浮液10分钟，移出上清液(酶贮存液)，并分装成数等份于-70℃贮存。在试验中，每一批新制酶贮液都用酶稀释剂(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v曲通X100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释滴定。对于典型的一批，酶贮液以1/2000比例用酶稀释剂稀释，而且每一测定孔使用50μl稀释酶。
用含有酪氨酸的无规聚合物[例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)]制备底物溶液的贮存液，以1mg/ml的PBS贮存液形式-20℃贮藏，并以1/500比例用PBS稀释用于滴定板包被。
试验前一天，在测定板(Nunc Maxisorp 96孔免疫滴定板)的所有孔内分配100μl稀释底物溶液，密封并在4℃下放置过夜。
试验当天，弃去底物溶液，将测定板孔用PBST(含0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤一次，并用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
受试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，并取25μl稀释化合物转入洗涤过的测定板孔内。“总”对照孔含有10％DMSO来代替化合物。除包含MnCl2但无ATP的“空白”对照孔外，向所有试验孔中加入25μl 40mM含有8μM腺苷-5′-三磷酸(ATP)的氯化锰(II)。为启动反应，向每孔内加入50μl新制稀释酶，并将板在室温下温育20分钟。然后弃去液体，各孔用PBST洗涤两次。向每一孔内加入100微升小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Uptate生物技术公司产品05-321)(以1/6000比例用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释)，并将板在室温下温育1小时，随后弃去液体，用PBST洗涤各孔两次。再加入100μl辣根过氧化物酶(HRP)-连锁绵羊抗小鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)(用含0.5％w/v BSA的PBST以1/500比例稀释)，并将板在室温下温育1小时，尔后弃去液体，用PBST洗涤各孔两次。每孔加100μl 2，2′-连氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，即用一片重50mg的ABTS片(Boehringer1204 521)在50ml新制备的50mM磷酸-柠檬酸缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(系每100ml蒸馏水使用1磷酸柠檬酸缓冲液和过硼酸钠(PCBS)胶囊(Sigma P4922)制得)中制备的新鲜溶液。然后将板在室温下温育20-60分钟直至采用平板读数分光光度计在405nm处测得的“总”对照孔的光密度值约为1.0。“空白”(无ATP)和“总”(无化合物)对照组值用于测定受试化合物产生50％酶活性抑制的稀释范围。(b)体外HUVEC增值试验本试验测定受试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增值的能力。
在MCDB131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，并以1000细胞/孔的浓度将这种细胞平铺于(2-8代传代细胞)96孔培养板中的MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松内。最少4小时后，向它们中加入合适的生长因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将培养物在37℃和7.5％CO2下孵育4天，第4天，培养物用1μCi/孔氘化胸苷(Amersham产品TRA61)脉冲并孵育4小时。采用96-孔平板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β-平板计数器测定氘的掺入量。用细胞中放射活性的掺入值(以cpm表示)来测定化合物对生长因子刺激的细胞增值的抑制。(c)体内实体瘤疾病模型本试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射1×106Calu-6细胞/小鼠的100μl 50％Matrigel/无血清培养基溶液，在雌性无胸腺Sweiss nu/nu鼠的胁腹构建Calu-6肿瘤异种移植物。细胞移植后10天，将小鼠分组，每组8-10只，以获得参照组平均体积。使用游标卡尺测量肿瘤大小并根据下式计算肿瘤体积(l×w)×√(l×w)×(π/6)，其中l代表最大直径长度，而w代表与最大直径正交的直径长度。口服给药受试化合物，每天一次，最少连续给药21天，同时对照组动物给用化合物稀释剂。每周测量肿瘤两次。利用Student T检验和/或Mann-WhitneyRank Sum检验，通过比较对照组与处理组的平均肿瘤体积计算生长抑制程度。当p＜0.05时，认为化合物的抑制效果是显著性的。
本发明的另一方面提供了药物组合物，它包括上述式I化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
本发明组合物可以为适合口服给药的形式(例如片剂或胶囊)、非肠道注射(包括静脉，皮下，肌内，血管内或输注)的形式(例如无菌溶液，悬浮液或乳状液)、局部施用的形式(例如软膏剂或霜剂)，或直肠施用的形式(例如栓剂)。一般来讲，上述组合物可采用常规赋形剂根据常规方法制备。
本发明组合物宜以单位剂量形式存在。通常，化合物以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg单位剂量施于温血动物。设定的单位剂量范围为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，通常这也构成了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性成分。
本发明的再一方面提供了用于人或动物体治疗方法中的上述式I化合物或其可药用盐。
我们发现，本发明化合物能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因而具有有价值的抗血管生成作用和/或引起血管通透性降低的能力。
本发明的另一特征涉及用作药物的式I化合物或其可药用盐，适宜的是用作在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物的式I化合物或其可药用盐。
因此，本发明的又一方面是提供了式I化合物或其可药用盐在生产用于在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用。
本发明的再一方面是提供了在需此治疗的温血动物如人体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的上述式I化合物或其可药用盐。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病所需剂量的大小必然随所治疗的宿主，给药途径和所治疾病的严重程度而变化。优选使用的日剂量为1-50mg/kg。然而，日剂量也必定随所治疗的宿主，具体的给药途径和所治疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量应由治疗任何特定患者的主治医师决定。
上文所述的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗可单独用于治疗，或者除本发明化合物之外还可包含一种或多种其它物质和/或治疗物。这种联合治疗可通过同时、顺序或分别施用单一治疗组分来实现。在医学肿瘤学领域中，通常的实践是联合使用不同类型治疗方法来治疗各癌症患者。就医学肿瘤学而言，这种联合治疗除上文所述的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗外的其它治疗方法可以为外科术、放射疗法或化学疗法。这种化学疗法涉及三种主要类型治疗剂(i)其它抗血管生成剂，它们的作用机理不同于上文所述的抗血管生成剂(例如linomide，整联蛋白ανβ3功能抑制剂，制管张素，丙亚胺，酞胺哌啶酮)，并且包括血管靶向药物(例如combretastationphosphate和国际专利申请公开WO99/02166中所述的血管损伤剂，该文献的全部内容在此并入引作参考，(例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(N-acetylcolchinol-O-phosphate)))；(ii)细胞静止剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如anastrozole，letrazole，vorazole，依西马丁)，抗孕激素药，抗雄激素药(例如氟硝丁酰胺，尼鲁他米，bicalutamide，环丙氯地孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(如乙酸戈舍瑞林，luprolide)，睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如菲纳台得)，抗侵染剂(例如金属蛋白酶抑制剂像marimastat和尿激酶型纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂，(这类生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这类抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合物，如抗代谢药(例如抗叶酸剂像甲氨喋呤，氟嘧啶类像5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷类似物，阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像阿霉素，糅红霉素，表柔比星和伊达柔霉素，巴丝裂霉素C，更生霉素，光辉霉素)；铂衍生物(例如顺氨氨铂，卡铂)；烷化剂(例如氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，马利兰，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲，噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱和紫杉醇类像紫杉酚，taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素像鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙，胺苯吖啶，托泊替堪，以及伊立替康)；还有酶(天冬氨酸酶)；和胸苷酸合成酶抑制剂(例如raltitrexed)；以及其它类型的化学治疗剂包括(iv)生物应答改性剂(例如干扰素)；和(v)抗体(例如edrecolomab)。
例如，这种联合治疗可以通过同时、顺序或分别施用上文所单定义的式I化合物与WO99/02166中描述的血管靶向剂如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(WO99/02166的实施例1)实现。
如上所述，本发明化合物具有有价值的抗血管生成和/或血管通透性降低作用。因而预计本发明这些化合物可用于多种疾病，包括癌症，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi肉瘤，血管瘤(haemangioma)，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫病，急性炎症，瘢痕形成与粘连过度，子宫内膜异位，功能障碍性子宫出血和与视网膜血管增生有关的眼病。特别是预计本发明这些化合物有利于减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性及复发性实体瘤的生长。更具体讲是本发明这些化合物预计能够抑制与VEGF有关的原性性和复发性实体瘤的生长，尤其是那些其生长和扩散明显依赖于VEGF的实体瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴及皮肤上的一些肿瘤。
除了在治疗药物中的使用外，式I化合物及其可药用盐还可以在评价VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂对实验室动物作用的体外及体内试验体系的研制与标准化方面用作药理学工具，从而作为开发新治疗剂的一部分，其中所述的实验室动物包括如猫、狗、兔、猴子、大鼠以及小鼠。
应当理解，本说明书中所用术语“醚”是指乙醚。
本发明在此用下列非限制性实施例加以说明，其中除另有说明外(i)蒸发是在真空中通过旋转蒸发进行，后处理步骤是在滤除诸如干燥剂之类残留固体后进行；(ii)操作在室温即18-25℃的温度下于惰性气体如氩气下进行；(iii)柱层析(快速过程)和中压液相色谱(MPLC)在购自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行；(iv)所给收率仅为说明性的，而且不一定是所能获得的最大收率；(v)熔点未经校正，使用Mettler SP62自动熔点仪、油浴装置或Koffler热板装置测定。
(vi)式I最终产物的结构通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值以δ表示，而且峰的多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，复峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；(vii)中间体通常没有充分表征，其纯度通过薄层色谱(TLC)，高效液相色谱(HPLC)，红外(IR)或NMR分析确定；(viii)HPLC在下述两种不同条件下进行1)在TSK Gel超级ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上进行，5分钟内用甲醇在水(含1％乙酸)中的20-100％梯度液洗脱。流速1.4ml/分钟。检测U.V.，254nm，光散射检测；2)在TSK Gel超级ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上进行，7分钟内用甲醇在水(含1％乙酸)中的0-100％梯度液洗脱。流速1.4ml/分钟。检测U.V.，254nm，光散射检测；(ix)石油醚指沸点介于40-60℃的馏分。
(x)使用下列缩写-DMF N.N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜TFA 三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮THF 四氢呋喃HMDS 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷HPLC RT HPLC保留时间DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DMA 二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶实施例1100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和6-羟基喹啉(112mg，0.77mmol)在DFF(7.5ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。用1M氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。过滤收集固体粗品并用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷(2ml)，通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，残留物用乙醚研制，然后过滤收集，干燥得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉(163mg，55％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.40(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.25(t，2H)；7.40(s，1H)；7.58(m，1H)；7.62(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.38(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 实测值 C65.9 H5.7 N12.4C25H26N4O40.5H2O计算值 C65.9 H6.0 N12.3％起始物质制备如下搅拌下，加热回流2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)和Gold试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，进一步加热3小时。蒸除挥发物，向残留物中加入水，过滤收集所得固体，水洗并干燥。用乙酸重结晶后得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(35g，124mmol)悬浮于亚硫酰氯(440ml)与DMF(1.75ml)中，加热回流4小时。真空蒸发亚硫酰氨，并将残留物与甲苯一起共沸三次。进而将残留物溶于NMP(250ml)，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
将苯酚(29.05g，309mmol)溶于NMP(210ml)，在冷却下分批加入氢化钠(11.025g，60％矿物油分散物)，然后搅拌所得混合物3小时。加入NMP(180ml)稀释所得粘性悬浮液，进一步搅拌过夜。然后加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液，100℃搅拌所得悬浮液2.5小时。冷却悬浮液至室温，在剧烈搅拌下倒入水(1.51)中。过滤收集沉淀物，水洗并真空干燥。进而将残留物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤，然后通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，随后用乙醚研制，得浅白色固体7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(87.8g，83％)。1H NMR谱(CDCl3)4.09(s，3H)；5.34(s，2H)；7.42(m，12H)；7.68(s，1H)MS(ESI)359(MH)+将7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(36.95g，105.5mmol)悬浮于TFA(420ml)，加热回流3小时。冷却反应混合物，然后真空蒸发。将残留物在水中机械搅拌，尔后用碳酸氢钠饱和水溶液碱化，并搅拌过夜。滗去水，将固体物悬浮于丙酮。搅拌后，过滤收集白色固体，用丙酮洗涤并干燥，从而得到7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(26.61g，96％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.97(s，3H)；7.22(s，1H)；7.30(m，3H)；7.47(t，2H)；7.56(s，1H)；8.47(s，1H)；10.70(s，1H)MS(ESI)269(MH)+将吗啉(52.2ml，600mmol)和1-溴-3-氯丙烷(30ml，300mmol)溶于无水甲苯(180ml)，加热至70℃反应3小时。滤除固体物，并且真空蒸发滤液。自由此获得的固体残留物中滗析出所产生的油状物，进而真空蒸馏后者得1-氯-3-吗啉代丙烷(37.91g，77％)，系一油状物。1H NMR谱(DMSOd6)1.85(m，2H)；2，30(t，4H)；2.38(t，2H)；3.53(t，4H)；3.65(t，2H)MS(ESI)164(MH)+将7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(25.27g，0.1mol)和1-氯-3-吗啉代丙烷(18.48g，0.11mol)吸收到DMF(750ml)内，加入碳酸钾(39.1g，0.33mmol)。90℃加热此悬浮液3小时，然后加以冷却。过滤悬浮液，并通过蒸发除去挥发物。残留物进而用乙酸乙酯研制，过滤收集黄色结晶固体6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(31.4g，84％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.97(m，2H)；2.39(t，4H)；2.47(t，2H)；3.58(t，4H)；3.95(s，3H)；4.23(t，2H)；7.31(m，3H)；7.36(s，1H)；7.49(t，2H)；7.55(s，1H)；8.52(s，1H)MS(ESI)396(MH)+将6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(33.08g，84mmol)溶于6M盐酸水溶液(800ml)，加热回流1.5小时。滗析反应混合物，并且浓缩至250ml，然后用碳酸氢钠饱和水溶液碱化(pH9)。水层用二氯甲烷(4×400ml)提取，分出有机层，通过相分离纸过滤。固体物用乙酸乙酯研制，从而得到白色固体6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(23.9g，89％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.91(m，2H)；2.34(t，4H)；2.42(t，2H)；3.56(t，4H)；3.85(s，3H)；4.12(t，2H)；7.11(s，1H)；7.42(s，1H)；7.96(s，1H)；12.01(s，1H)MS(ESI)320(MH)+将6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(23.9g，75mmol)悬浮于亚硫酰氯(210ml)与DMF(1.8ml)中，然后加热回流1.5小时。真空蒸除亚硫酰氯，并将残留物与甲苯共沸三次。进而将所得残留物吸收到水中，用碳酸氢钠饱和水溶液碱化(pH8)。水层用二氯甲烷(4×400ml)提取，并用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。过滤后，真空浓缩有机层得到一黄色固体，进而再用乙酸乙酯研制，从而得到乳白色固体4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(17.39g，52％)。1H NMR谱(CDCl3)2.10-2.16(m，2H)；2.48(brs，4H)；2.57(t，2H)；3.73(t，4H)；4.05(s，3H)；4.29(t，2H)；7.36(s，1H)；7.39(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI337[MH]+实施例2搅拌下，100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如实施例1起始物质部分所述制备)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和7-羟基喹啉(112mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(40ml)处理，并在室温下搅拌数分钟。过滤收集固体粗品，用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷(2ml)，并通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，得到固体残渣。后者再经乙醚研制、过滤、干燥后得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(116mg，39％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.25(t，2H)；7.40(s，1H)；7.58(m，2H)；7.62(s，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ES)447(MH)+元素分析 实测值 C66.6 H5.7 N12.4C25H26N4O40.25H2O计算值 C66.6 H5.9 N12.4％实施例3搅拌下，100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如实施例1起始物质部分所述制备)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和1-萘酚(111mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。用1M氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。尔后用乙酸乙酯提取反应混合物，并将有机提取物用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机提取物，随后蒸除溶剂。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到一固体物，后者再用乙醚研制，经过滤和干燥后得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(1-萘氧基)喹唑啉(194mg，65％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(s，1H)；7.48(m，2H)；7.58(m，2H)；7.74(s，1H)；7.75(d，1H)；7.92(d，1H)；8.03(d，1H)；8.42(s，1H)MS(ES)446(MH)+元素分析 实测值 C69.9 H6.2 N9.4C26H27N3O4计算值 C70.1 H6.1 N9.4％实施例4搅拌下，100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如实施例1起始物质部分所述制备)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和7-羟基-4-甲基喹啉(122mg，0.77mmol)，(Chem.Berich.1967，100，2077)，在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。用1M氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。过滤收集固体粗品，用水洗涤。然后将所得固体溶于二氯甲烷(2ml)，并且通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，得到固体残渣，后者再用乙醚研制，经过滤、干燥后得到6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉(175mg，57％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；2.71(s，3H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(s，1H)；7.41(m，1H)；7.61(dd，1H)；7.62(s，1H)；7.90(d，1H)；8.20(d，1H)；8.52(s，1H)；8.78(d，1H)MS(ESI)461(MH)+元素分析 实测值 C67.1 H5.9 N12.1C26H28N4O40.2H2O计算值 C67.3 H6.2 N12.1％实施例5搅拌下，100℃加热4-氯-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg，0.57mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和7-羟基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(40ml)处理，并在室温下搅拌数分钟。过滤收集固体粗品，用水洗涤。进而将所得固体溶于二氯甲烷(2ml)，并且通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，将所得固体残渣再用乙醚研制，经过滤、干燥后得到7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(205mg，73％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.65(t，2H)；2.92(m，4H)；3.10(m，4H)；4.00(s，3H)；4.28(t，2H)；7.42(s，1H)；7.58(m，2H)；7.64(s，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ESI)495(MH)+元素分析 实测值 C60.0 H5.0 N11.1C25H26N4O5S0.25H2O计算值 C60.2 H5.4 N11.2％起始物质制备如下将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.3g，124mmol)，(如实施例1中起始物质部分所述制备)，溶于亚硫酰氯(440ml)与DMF(1.75ml)，然后加热回流4小时。真空蒸发亚硫酰氯，并将残留物与甲苯一起共沸三次，从而得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
100℃下，搅拌7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉粗品、碳酸钾(50mg，362mmol)和4-氯-2-氟苯酚(8.8ml，83mmol)在DMF(500ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温过夜。将反应混合物倒入水(21)中，在室温下搅拌数分钟。过滤收集固体粗品，用水洗涤。随后将所得固体溶于二氯甲烷，并通过硅藻土过滤。滤液用脱色煤炭处理，沸腾数分钟，接着通过硅藻土过滤。将滤液通过相分离纸过滤，然后在真空下蒸发，得到一固体残留物，进而用乙醚研制，过滤并干燥，从而得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g，76％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.34(s，2H)；7.42(m，9H)；7.69(dd，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)411(MH)+将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.4g，3.4mmol)悬浮于TFA(15ml)，加热回流3小时。然后冷却反应混合物，加入甲苯，并且通过真空蒸发除去挥发物。残留物先后用乙醚与丙酮研制。过滤收集沉淀物，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(21.8g)。该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR谱(DMSOd6)3.97(s，3H)；7.22(s，1H)；7.39(d，1H)；7.53(m，2H)；7.67(dd，1H)；8.46(s，1H)MS(ESI)321(MH)+110℃加热3-氨基-1-丙醇(650μl，8.4mmol)与乙烯砜(1g，8.4mmol)的混合物45分钟。冷却所得混合物，进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(800mg，90％)。1H NMR谱(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)；2.73(t，2H)；3.06(brs，8H)；3.25(s，1H)；3.78(t，2H)MS-ESI194[MR]+将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.0g，15.6mmol)悬浮于二氯甲烷(150ml)，加入三丁膦(11.1ml，44.6mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。向此混合物中加入3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(4.2g，21.8mmol)，接着再分批加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(11.7g，46.4mmol)。室温搅拌所得混合物过夜，然后用乙醚(300ml)稀释，并滤除沉淀物。硅胶层析残留物，以二氯甲烷和甲醇(95/5)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到固体物，进而再用乙酸乙酯研制，过滤并干燥，从而得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(5.4g，70％)。该产物无需进一步纯化而直接用于下步。1H NMR谱(DMSOd6)1.86(m，2H)；2.65(t，2H)；2.92(m，4H)；3.08(m，4H)；3.97(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(m，1H)；7.42(s，1H)；7.56(m，2H)；7.68(ddd，1H)；8.54(s，1H)MS(ESI)496(MH)+元素分析 实测值 C52.7 H4.4 N8.3C22H23N3ClFO5S0.25H2O计算值 C52.8 H4.7 N8.4％将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.5g，7mmol)溶于2M盐酸水溶液(56ml)，95℃加热2小时。用固体碳酸氢钠处理冷却后的反应混合物，得到粘稠糊状物，进而加水稀释并过滤。将固体物转移到烧瓶内，与甲苯一起共沸两次，得到干燥固体。通过硅胶快速层析此固体物，以二氯甲烷和甲醇(95/5)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到白色固体7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.26g，87％)。MS(ESI)368(MH)+将7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g，11.4mmol)悬浮液亚硫酰氯(45ml)与DMF(0.1ml)中，然后加热回流2.5小时。残留物用甲苯稀释，并且真空蒸发其中的亚硫酰氯，然后将残留物与甲苯共沸三次。将最后得到的残留物吸收于水中，用碳酸氢钠饱和水溶液碱化(pH8)。水层用二氯甲烷(x4)提取，并将有机层用水和盐水洗涤，然后通过相分离纸过滤。真空浓缩有机层，得到一橙色固体。将此固体物通过硅胶快速层析，以二氯甲烷与甲醇(95/5)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到一固体，进而再用乙醚研制，随后过滤并干燥，从而得到4-氯-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.27g，52％)。MS(ESI)386(MH)+.实施例6将6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(290mg，1.4mmol)悬浮于亚硫酰氯(5ml)与DMF(2滴)中，加热回流2小时。然后真空蒸除亚硫酰氯，并将残留物与甲苯一起共沸三次，得到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。搅拌下，100℃加热该4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉粗品、碳酸钾(970mg，7mmol)和7-羟基喹啉(235mg，1.62mmol)在DMF(10ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。用1M氢氧化钠水溶液处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。
将反应混合物用乙酸乙酯(x4)提取，并用水和盐水洗涤有机提取物。尔后干燥(硫酸镁)有机提取物，过滤并真空除去溶剂。残留物进而用乙酸乙酯研制，并用热乙酸乙酯重结晶，从而得到6，7-二甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉白色固体(110mg，24％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.00(s，3H)；4.00(s，3H)；7.40(s，1H)；7.59(m，3H)；7.92(d，1H)；8.08(d，1H)；8.42(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(dd，1H)MS(ESI)334(MH)+元素分析 实测值 C68.2 H4.3 N12.5C19H15N3O3计算值 C68.5 H4.5 N12.6％起始物质制备如下搅拌下，190℃加热4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物5小时。然后冷却混合物至大约80℃，加入水(50ml)。混合物尔后在室温下放置3小时。过滤收集沉淀物，水洗，干燥后得到6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g)。实施例7100℃搅拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(183mg，0.57mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和7-羟基喹啉(111mg，0.77mmol)在DMF(7ml)中的混合物5小时，然后冷却至室温。反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(30ml)处理，搅拌10分钟。过滤收集固体粗品，并用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷(2ml)，通过相分离纸过滤。然后真空蒸发滤液，并将得到的固体残渣再用乙醚研制，过滤、干燥后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉的scalemic混合物(149mg，61％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.10(m，1H)；1.51(m，1H)；1.64(m，1H)；1.85(m，3H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.62(m，1H)；2.82(m，1H)；3.99(s，3H)；4.09(d，2H)；7.38(s，1H)；7.55(m，2H)；7.63(s，1H)；7.91(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.54(s，1H)；8.93(d，1H)MS(ESI)431(MH)+元素分析 实测值 C68.7 H5.7 N12.8C25FH26N4O40.3H2O计算值 C68.9 H6.2 N12.8％起始物质制备如下将(R)-3-哌啶甲酸乙酯(5.7g，365mmol)，(如J.Org.Chem.1991，(56)，1168所述，通过用L(+)-酒石酸处理拆分3-哌啶甲酸乙酯制备)溶于38.5％甲醛水溶液(45ml)和甲酸(90ml)，并加热此混合物18小时。冷却混合物，进而逐滴加到碳酸氢钠饱和冷溶液内。加氢氧化钠调节混合物的pH至12，然后用二氯甲烷提取混合物。有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂，从而得到无色油状物(R)-1-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(4.51g，73％)。MS-ESI172[MH]+搅拌下，向氢化铝锂(36.6ml，1M THF溶液，36.6mmol)的乙醚(85ml)溶液内逐滴加入(R)-1-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(5.69g，33mmol)的乙醚(20ml)溶液，加料期间通过冷却维持反应温度为20℃。然后室温搅拌上述混合物1.5小时，顺序加入水(1.4ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.4ml)和水(4.3ml)。滤除不溶物，并且通过蒸发除去滤液中的挥发物，从而得到无色油状(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(4.02g，94％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.06(q，1H)；1.51-1.94(m，5H)；2.04(s，3H)；2.34(br s，1H)；2.62(m，1H)；2.78(d，1H)；3.49(m，1H)；3.59(m，1H)MS-ESI130[MH]+将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲基喹唑啉(12.1g，38mmol)(如实施例5中起始物质部分所述制备)悬浮于二氯甲烷(375ml)，用三苯膦(29.6g，113mmol)处理，然后在室温下搅拌30分钟。混合(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(8.25g，63.8mmol)与(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(1.46g，11.3mmol)，(CAS 205194-11-2)得到R∶S(57.5∶42.5，根据手性HPLC)(9.7g，75mmol)，进而溶于二氯甲烷(75ml)，并且加到上述悬浮液内。利用注射泵分批加入偶氮二羧酸二乙酯(17.7ml，75mmol)，然后温热混合物至室温，搅拌过夜。真空浓缩此残留物，尔后通过硅胶层析，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/氨(93/6/1)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到一油状物。进而用乙醚研制此残留物，过滤并干燥，从而得到(R，S)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(8.7g，53％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.11(m，1H)；1.50(m，1H)；1.58-1.98(m，4H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.62(d，1H)；2.81(d，1H)；3.95(s，3H)；4.09(d，2H)；7.39(m，2H)；7.55(m，2H)；7.67(d，1H)；8.53(s，1H)MS(ESI)432(MH)+将(R，S)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(8.7g，20mmol)溶于2M盐酸水溶液(150ml)，加热回流1.5小时。浓缩反应混合物，然后用饱和氨水溶液(0.88)碱化(pH9)。水层用二氯甲烷(4×400ml)提取，并将有机层通过相分离纸过滤，尔后真空蒸发。所得固体用乙醚研制，从而得到白色固体(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.05g，66％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.05(m，1H)；1.40-1.95(m，5H)；2.02(m，1H)；2.14(s，3H)；2.59(d，1H)；2.78(d，1H)；3.85(s，3H)；3.95(d，2H)；7.09(s，1H)；7.42(s，1H)；7.95(s，1H)；12.00(s，1H)MS(ESI)304(MH)+将(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.72g，8.9mmol)悬浮于亚硫酰氯(90ml)和DMF(0.5ml)，加热回流45分钟。然后真空蒸发亚硫酰氯，将残留物与甲苯共沸三次。残留物尔后吸收到水中，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化(pH8)。水层用乙酸乙酯(4×400ml)提取。将有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，随后干燥(硫酸镁)。过滤之后，真空浓缩有机提取物，然后于40℃真空干燥过夜，得到(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉固体(2.62g，91％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.10(m，1H)；1.42-1.96(m，5H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.60(d，1H)；2.80(d，1H)；3.98(s，3H)；4.10(d，2H)；7.35(s，1H)；7.42(s，1H)；8.84(s，1H)MS(ESI)322(MH)+实施例8在手性CEL OD(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical IndustriesLtd的商标)上层析(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(如实施例7所述制备)，以异己烷/乙醇/三乙胺/TFA(80/20/0.5/0.25)洗脱。独立地合并S(RT12.55)与R(RT15.88)对映体的有关馏分，并后处理如下。
真空蒸发上述溶液得到一液体。将后者用5M氢氧化钠水溶液(15ml)处理，并用乙酸乙酯提取。有机提取物依次用水和盐水洗涤，尔后通过相分离纸过滤。蒸发滤液得到(S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(50mg)。应用相同的方法获得(R)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(71mg)。实施例9100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)、5-羟基-2-甲基吲哚(74mg，0.5mmol)和碳酸钾(83mg，0.6mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液2小时。冷却至室温后，加入水(20ml)。过滤收集沉淀物，水洗并于60℃真空干燥，从而获得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(80mg，46％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.2(m，2H)；2.25-2.4(m，2H)；2.43(s，3H)；3.05-3.2(m，2H)；3.35-3.5(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；4.12(s，3H)；4.35-4.5(t，2H)；7.0(dd，1H)；7，35(d，1H)；7.42(d，1H)；7.6(s，1H)；7.85(s，1H)；9.15(s，1H)MS(ESI)433(MH)+起始物质制备如下搅拌下，100℃加热4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(8.4g，50mmol)、3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(14.75g，0.1mol)(J.Am.Chem.Soc.1955，77，2272)、碳酸钾(13.8g，0.1mol)和碘化钾(1.66g，10mmol)在DMF(150ml)中的混合物3小时。冷却混合物，通过过滤除去不溶物，然后蒸除滤液中的挥发物。将残留物溶于乙醇(75ml)，加入2M氢氧化钠水溶液(75ml)，并在90℃下加热所得混合物2小时。蒸发浓缩所得混合物，用浓盐酸酸化，进而再用乙醚洗涤，然后在Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱上纯化，依次用水、甲醇(0-25％)/稀盐酸(pH2.2)的梯度液洗脱。蒸除甲醇，冻干含水残留物，从而得到3-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸盐酸盐(12.2g，77％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)2.2(m，2H)；3.15(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(d，2H)；3.7(t，2H)；3.82(s，3H)；4.05(d，2H)；4.15(t，2H)；7.07(d，1H)；7.48(s，1H)；7.59(d，1H)MS-EI279[M]+0℃下，向3-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸盐酸盐(12.15g，38.17mmol)的TFA(40ml)溶液内缓慢加入发烟硝酸(2.4ml，57.9mmol)。移去冷却浴，室温搅拌反应混合物1小时。蒸除TFA，向残留物中加入冰/水，然后通过蒸发除去溶剂。将固体残渣溶于稀盐酸(pH2.2)，倒入Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱，用甲醇(梯度0-50％)/水洗脱。蒸发浓缩所需馏分，过滤收集所得沉淀物，在五氧化二磷存在下真空干燥，从而得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸盐酸盐(12.1g，90％)。1H NMR谱(DMSOd6，TFA)1.8-1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.1-2.2(m，2H)；3.0-3.1(m，2H)；3.3(t，2H)；3.6-3.7(m，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；7.35(s，1H)；7.62(s，1H)45℃加热5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸盐酸盐(9.63g，24mmol)在亚硫酰氯(20ml)和DMF(50μl)中的溶液1.5小时。通过蒸发和与甲苯共沸(2x)除去过量的亚硫酰氯。将所得固体物悬浮于THF(250ml)与二氯甲烷(100ml)中，向混合物中通氨气30分钟，进而将混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸除挥发物，并将残留物溶于水，加到Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱上，以水/甲醇(100/0-95/5)洗脱。通过蒸发除去含产物馏分中的溶剂，将残留物溶于最少量甲醇，然后加乙醚稀释此溶液。过滤收集产生的沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥后得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺(7.23g，73％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.85-1.95(m，2H)；2-2.1(m，2H)；2.15-2.25(m，2H)；3.0-3.1(m，2H)；3.31(t，2H)；3.62(t，2H)；3.93(s，3H)；4.2(t，2H)；7.16(s，1H)；7.60(s，1H)MS-EI323[M]+向5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺(1.5g，4.64mmol)的甲醇(20ml)悬浮液中加入浓盐酸(5ml)，50℃加热此混合物形成溶液。分批加入铁粉(1.3g，23.2mmol)，然后加热回流反应混合物1小时。冷却混合物，通过硅藻土滤除不溶物，进而蒸除滤液中的挥发物。残留物通过Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱纯化，依次用水和稀盐酸(pH2)洗脱。蒸发浓缩含产物馏分，过滤收集所产生的沉淀物，进而在五氧化二磷存在下真空干燥，得到2-氨基-5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐(1.44g，85％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.9(br s，2H)；2.05(brs，2H)；2.2(brs，2H)；3.05(brs，2H)；3.3(t，2H)；3.61(br s，2H)；3.8(s，3H)；4.11(t，2H)；7.05(s，1H)；7.53(s，1H)MS-E1293[M]+加热回流2-氨基-5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐(5.92g，16.2mmol)与Gold试剂(3.5g，21.4mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物5小时。向反应混合物中加入乙酸(0.7ml)和乙酸钠(1.33g)，进一步加热回流5小时。冷却混合物并通过蒸发除去挥发物。将残留物溶于水，用2M氢氧化钠水溶液调节至pH8，然后通过Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱纯化，以甲醇(梯度0-50％)/水洗脱。通过蒸发浓缩含产物馏分，然后冻干得到4-羟基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(4.55g，83％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.05(m，2H)；3.34(t，2H)；3.6-3.7(brs，2H)；3.94(s，3H)；4.27(t，2H)；7.31(s，1H)；7.55(s，1H)；9.02(s，1H)加热回流4-羟基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.7g，5mmol)与含DMF(0.2ml)的亚硫酰氯(25ml)的混合物3小时。通过蒸发和与甲苯共沸(x2)除去过量的亚硫酰氯。然后将残留物悬浮于乙醚，向此混合物中加入10％碳酸氢钠水溶液。分离有机层，干燥(硫酸钠)并通过蒸发除去溶剂，从而得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.94g，定量)。1H NMR谱(CDCl3)1.8(br s，4H)；2.17(m，2H)；2.6(br s，4H)；2.7(t，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.35(s，1H)；7.38(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI322[MH]+实施例10100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)、碳酸钾(48mg，0.35mmol)和7-羟基喹啉(40.6mg，0.28mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液3小时。冷却后，室温搅拌混合物10小时，然后5℃搅拌过夜。加二氯甲烷(5ml)稀释后，将混合物加到硅胶柱上，用梯度增加液甲醇/二氯甲烷(10/90，20/80)洗脱，接着再用氨/甲醇(5％)的二氯甲烷液(25/75)洗脱，经蒸除挥发物和真空干燥后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(82mg，88％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；1.9-2.05(m，2H)；2.12(s，3H)；2.8-2.9(d，2H)；4.5(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.62(dd，1H)MS(ES1)431[MH]+起始物质制备如下
向冷却到5℃的4-哌啶羧酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液内加入逐滴加入二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液，期间保持温度介于0-5℃。室温搅拌48小时后，将混合物倒入水(300ml)中。分出有机层，依次用水(200ml)、0.1M盐酸水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到4-(1-叔丁氧羰基哌啶)羧酸乙酯(48g，98％)。1H NMR谱(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(brs，2H)；4.15(q，2H)在0℃冷却下，向4-(1-叔丁氧羰基哌啶)羧酸乙酯(48g，0.19mol)的无水THF(180ml)溶液内逐滴加入1M氢氧化锂的THF溶液(133ml，0.133mol)。0℃搅拌2小时后，依次加入水(30ml)和2M氢氧化钠(10ml)。沉淀物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到4-羟甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(36.3g，89％)。1H NMR谱(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H)MS(EI)215[M.]+向4-羟甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)。室温搅拌15分钟后，冷却混合物至5℃，2小时内逐滴加入甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液，加料期间保持温度为0℃。室温搅拌1小时后，加入石油醚(11)。过滤除去沉淀物。蒸发滤液得到一固体物。将此固体物溶于乙醚，依次用0.5M盐酸水溶液(2×500ml)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(76.7g，85％)。1H NMR谱(CDCl3)1.0-12(m，2H)；1.4S(s，9H)；1.65(d，2H)；1.75-1.9(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55-2.75(m，2H)；3.85(d，1H)；4.0-4.2(br s，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)MS(ESI)392[MNa]+向3-甲氧基-4-羟基苯甲酸乙酯(19.6g，0.1mol)和碳酸钾(28g，0.2mol)在无水DMF(200ml)中的悬浮液内加入4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(40g，0.11mol)。95℃搅拌2.5小时后，冷却混合物至室温，进而分配到水与乙酸乙酯之间。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。所得油状物用石油醚结晶，将所得悬浮液贮存过夜(5℃)。过滤收集固体物，用石油醚洗涤，经真空干燥后得到3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35g，89％)。m.p.81-83C1H NMR谱(CDCl3)1.2-1.35(m，2H)；1.4(t，3H)；1.48(s，9H)；1.8-1.9(d，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.75(t，2H)；3.9(d，2H)；3.95(s，3H)；4.05-4.25(br s，2H)；4.35(q，2H)；6.85(d，1H)；7.55(s，1H)；7.65(d，1H)MS(ESI)416[MNa]+元素分析 实测值 C63.4 H8.0 N3.5C21H31NO60.3H2O计算值 C63.2 H8.0 N3.5％向3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35mg，89mmol)的甲酸(35ml)溶液内加入甲醛(12M，37％水溶液，35ml，420mmol)。95℃搅拌3小时后，通过蒸发除去挥发物。进而将残留物溶于二氯甲烷，加入3M氯化氢/乙醚溶液(40ml，120mmol)。加乙醚稀释后，研制混合物至形成固体为止。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，并于50℃真空干燥过夜，从而得到3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，定量)。1H NMR谱(DMSOd6)1.29(t，3H)；1.5-1.7(m，2H)；1.95(d，2H)；2.0-2.15(brs，1H)；2.72(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.35-3.5(brs，2H)；3.85(s，3H)；3.9-4.05(brs，2H)；4.3(q，2H)；7.1(d，1H)；7.48(s，1H)；7.6(d，1H)MS(ESI)308[MH]+冷却3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，89mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液冷却至0-5℃。加入TFA(37.5ml)，接着在15分钟内逐滴加入24M发烟硝酸(7.42ml，178mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。加毕后，温热溶液至室温，搅拌2小时。真空除去挥发物，将残留物溶于二氯甲烷(50ml)。冷却所得溶液至0-5℃，加入乙醚。过滤收集沉淀物，于50℃下真空干燥。将所得固体再溶于二氯甲烷(500ml)，加入3M氯化氢/乙醚溶液(30ml)，接着再加入乙醚(500ml)。过滤收集固体物，50℃真空干燥后得到3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(28.4g，82％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3(t，3H)；1.45-1.65(m，2H)；1.75-2.1(m，3H)；2.75(s，3H)；2.9-3.05(m，2H)；3.4-3.5(d，2H)；3.95(s，3H)；4.05(d，2H)；4.3(q，2H)；7.32(s，1H)；7.66(s，1H)MS(ESI)353[MH]+在1.8个大气压下氢化3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(3.89g，10mmol)在含10％铂/活性炭(50％水分)(389mg)的甲醇(80ml)中的悬浮液直至氢气吸收停止。过滤混合物，并蒸发滤液。将残留物溶于水(30ml)，用碳酸氢钠饱和溶液调节至pH10。然后用乙酸乙酯/乙醚稀释混合物，并分离有机层。水层进一步用乙酸乙酯/乙醚提取，尔后合并有机层。用水、盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。所得固体进而在乙醚/石油醚中研制，过滤，用石油醚洗涤，然后于60℃真空干燥，从而得到6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g，80％)。m.p.111-112℃1H NMR谱(CDCl3)1.35(t，3H)；1.4-1.5(m，2H)；1.85(m，3H)；1.95(t，2H)；2.29(s，3H)；2.9(d，2H)；3.8(s，3H)；3.85(d，2H)；4.3(q，2H)；5.55(brs，2H)；6.13(s，1H)；7.33(s，1H)MS(ESI)323[MH]+元素分析 实测值 C62.8 H8.5 N8.3C17H26N3O40.2H2O计算值 C62.6 H8.2 N8.6％115℃加热6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g，50mmol)在含甲脒乙酸盐(5.2g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)中的溶液2小时。4小时内，每隔30分钟分批加入甲脒乙酸盐(10.4g，100mmol)。最后一次加料之后继续加热30分钟。冷却后，真空除去挥发物。将残留固体溶于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)。滤除沉淀物，浓缩滤液至100ml终体积。冷却此悬浮液至5℃，过滤收集固体物，依次用冰冷乙醇和乙醚洗涤，60℃真空干燥过夜后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(12.7g，70％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)；1.75(d，2H)；1.9(t，1H)；1.9(s，3H)；2.16(s，2H)；2.8(d，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.97(s，1H)MS(ESI)304[MH]+85℃回流6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.8g，9.24mmol)在含DMF(280μL)的亚硫酰氯(28ml)中的溶液1小时。冷却后，蒸除挥发物。沉淀物用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥。将所得固体溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠饱和水溶液。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2.9g，98％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；2.0(t，1H)；2.25(s，3H)；2.85(d，2H)；4.02(s，3H)；4.12(d，2H)；7.41(s，1H)；7.46(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)322[MH]+实施例11采用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如实施例10起始物质部分所述制备)与5-羟基-2-甲基吲哚(74mg，0.5mol)反应，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(137mg，79％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.7-1.95(m，5H)；2.15(s，3H)；2.4(s，3H)；2.8(d，2H)；3.98(s，3H)；4.05(d，2H)；6.14(s，1H)；6.88(d，1H)；7.29(s，1H)；7.32(d，1H)；7.35(s，1H)；7.6(s，1H)；8.45(s，1H)MS(ESI)433[MH]+.实施例12向4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(115mg，0.28mmol)和7-羟基喹啉(50mg，0.33mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液内加入碳酸钾(60mg，0.42mmol)。100℃搅拌混合物2小时。冷却后，蒸除挥发物，并将残留物分配到乙酸乙酯与水之间。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(1/1/0，然后40/50/10和0/9/1)洗脱。通过蒸发除去挥发物后，用戊烷研制残留物，过滤并在真空下干燥，从而得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(110mg，76％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；2.05(t，2H)；2.72(t，2H)；2.95(d，2H)；3.05(s，3H)；3.35-3.45(m，2H)；4.00(s，3H)；4.1(d，2H)；7.41(s，1H)；7.57(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.93(s，1H)；8.12(d，1H)；8.45(d，1H)；8.55(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)523[MH]+元素分析 实测值 C61.3 H6.0 N10.6C27H30N4O5S0.4H2O计算值 C61.2 H5.9 N10.6％起始物质制备如下
20分钟内，向7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.46g，30mmol)(如实施例1的起始物质部分所述制备)的DMF(70ml)溶液内分批加入氢化钠(1.44g，60％矿物油分散物，36mmol)，搅拌该混合物1.5小时。然后逐滴加入新戊酸氯甲酯(5.65g，37.5mmol)，室温搅拌所得混合物2小时。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后倒入冰/水(400ml)与2M盐酸(4ml)内。分出有机层，将水层用乙酸乙酯提取，然后用盐水洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂。残留物用乙醚与石油醚混合物研制，过滤收集固体物，真空干燥后得到7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10g，84％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.11(s，9H)；3.89(s，3H)；5，3(s，2H)；5.9(s，2H)；7.27(s，1H)；7.35(m，1H)；7.47(t，2H)；7.49(d，2H)；7.51(s，1H)；8.34(s，1H)将7-苄氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7g，17.7mm0l)和10％钯-碳催化剂(700mg)在乙酸乙酯(250ml)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)和乙酸(0.7ml)中的混合物在氢气氛围中于大气压力下搅拌40分钟。滤除催化剂，蒸除滤液中的溶剂。残留物进而用乙醚研制，过滤收集并真空干燥，从而得到7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g，80％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.1(s，9H)；3.89(s，3H)；5.89(s，2H)；7.0(s，1H)；7.48(s，1H)；8.5(s，1H)室温搅拌7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6.12g，20mmol)、碳酸钾(5.52g，40mmol)在DMF(60ml)中的悬浮液30分钟。加入4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(8.86g，24mmol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)，100℃搅拌该混合物2小时。冷却后，将混合物倒入含2M盐酸(10ml)的水/冰(400ml，1/1)内。过滤收集沉淀物，水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥。将所得固体用乙醚/戊烷(1/1)混合物研制，过滤收集并干燥，从而得6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.9g，78.5％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.1(s，9H)；1.1-1.3(m，2H)；1.42(s，9H)；1.73(d，2H)；1.93-2.1(brs，1H)；2.65-2.9(brs，2H)；3.9(s，3H)；3.9-4.1(m，4H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.35(s，1H)MS(ESI)526[MNa]+室温搅拌6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.9g，16mmol)在含5.5M氯化氢/异丙醇液(80ml)的二氯甲烷(80ml)中的溶液1小时。加入乙醚，过滤收集固体物，用乙醚洗涤并于60℃真空干燥，得6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(6.9g，100％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.15(s，9H)；1.5-1.7(m，2H)；2.0(d，2H)；2.2-2.3(brs，1H)；3.0(t，2H)；3.4(d，2H)；3.94(s，3H)；4.15(d，2H)；5.97(s，2H)；7.3(s，1H)；7.6(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESD404[MH]+向6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(0.88g，2mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)在甲醇(10ml)与二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入碳酸钾(280mg，2mmol)和甲基乙烯基砜(0.4m1，2.1mmol)。室温搅拌2小时后，真空除去挥发物。将残留物分配到乙酸乙酯与水之内。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.55g，54％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.09(s，9H)；1.25-1.4(m，2H)；1.7-1.9(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.95(d，2H)；3.02(s，3H)；3.25-3.45(m，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；5.9(s，2H)；7.15(s，1H)；7.49(s，1H)；8.35(s，1H)MS(ESI)510[MH]+.
向6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(90mg，0.18mmol)的甲醇(3ml)悬浮液内加入2M氢氧化钠水溶液(180μl，0.35mmol)。室温搅拌2小时后，用2M盐酸调节混合物的pH至10。真空除去挥发物，将残留物悬浮于水中，过滤，用水和乙醚先后洗涤，然后60℃真空干燥得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(55mg，79％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)；1.7-1.85(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(d，2H)；3.02(s，3H)；3.3-3.5(m，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；7.11(s，1H)；7.45(s，1H)；7.97(s，1H)MS(ESI)396[MH]+回流6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(355mg，0.85mmol)在含DMF(50μl)的亚硫酰氯(5ml)中的溶液1小时。冷却后，真空除去挥发物，并将残留物用乙醚研制，尔后过滤。将所得固体悬浮于二氯甲烷，加入碳酸氢钠。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤并在真空下干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(335mg，95％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25-1.45(m，2H)；1.75-1.90(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.92(d，2H)；3.03(s，3H)；3.2-3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；7.40(s，1H)；7.45(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)414[MH]+实施例13采用实施例10所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(130mg，0.4mmol)(如实施例10起始物质部分所述制备)与4-甲基-7-羟基喹啉(80mg，0.5mmol)(Chem.Ber.1967，100，2077)反应，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(160mg，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.7-1.95(m，3H)；1.9(t，2H)；2.17(s，3H)；2.74(s，3H)；2.8(d，2H)；4.07(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(m，2H)；7.65(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.9(s，1H)；8.21(d，1H)；8.54(s，1H)；8.78(d，1H)MS(ESI)445[MH]+实施例14100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(115mg，0.28mmol)(如实施例12起始物质部分所述制备)、5-羟基-2-甲基吲哚(50mg，0.33mmol)和碳酸钾(60mg，0.42mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液2小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之内。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。层析纯化残留物，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)和甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5和1/0/9)洗脱，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(60mg，41％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.75-1.92(m，3H)；2.02(t，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.95(d，2H)；3.05(s，3H)；4.0(s，3H)；4.05(d，2H)；6.15(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.3(d，1H)；7.38(s，1H)；7.6(s，1H)；8.45(s，1H)MS(ESI)525[MH]+元素分析 实测值 C60.7 H6.2 N10.5C27H32O5S0.5H2O计算值 C60.8 H6.2 N10.5％实施例15使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例9的起始物质部分所述制备)与7-羟基-4-甲基喹啉(80mg，0.5mol)(Chem.Berich.1967，100，2077)反应，生成6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(155mg，87％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.5(brs，4H)；2.6(t，2H)；2.75(s，3H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；7.41(s，1H)；7.45(d，1H)；7.65(s，1H)；7.65(d，1H)；7.95(s，1H)；8.25(d，1H)；8.55(s，1H)；8.8(d，1H)MS(ESI)445[MH]+实施例16使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例9的起始物质部分所述制备)与2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-醇(95mg，0.5mol)(IZV.ACAD.NAVK.SSSR.Ser.Khim.1981，9，2008)反应，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基氧基)喹唑啉(90mg，47％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.23(s，6H)；1.7(br s，4H)；1.85(s，3H)；2.0(m，2H)；2.45(br s，4H)；2.57(t，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；5.35(s，1H)；5.9(s，1H)；6.5(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.85(s，1H)；7.32(s，1H)；7.52(s，1H)；8.5(s，1H)MS(ESI)475[MH]+实施例17使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)与2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-醇(95mg，0.5mol)(IZV.ACAD.NAVK.SSSR.Ser.Khim.1981，9，2008)反应，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基氧基)喹唑啉(140mg，74％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.15(s，6H)；1.3-1.45(m，2H)；1.7-2.0(m，8H)；2.16(s，3H)；2.65-2.85(d，2H)；4.0(s，3H)；4.05(d，2H)；5.35(s，1H)；5.9(s，1H)；6.5(d，1H)；6.80(d，1H)；6.82(s，1H)；7.33(s，1H)；7.5(s，1H)；8.52(s，1H)MS(ESI)475[MH]+实施例18使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)与2，4-二甲基-7-羟基喹啉(87mg，0.5mol)(Chem.Berichte，1903，36，4016)反应，得到4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(61mg，33％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.7-1.95(m，5H)；2.2(s，3H)；2.65(s，3H)；2.7(s，3H)；2.75-2.9(br d，2H)；4.05(s，3H)；4.1(d，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；7.52(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.15(d，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)459[MH]+实施例19使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)与6-羟基-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(83mg，0.5mol)(J.Chem.Soc.C，1971，2696)反应，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉(158mg，88％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.9(t，2H)；2.2(s，3H)；2.8(d，2H)；3.97(s，3H)；4.05(d，2H)；4.65(s，2H)；6.8(s，1H)；6.85(d，1H)；7.05(d，1H)；7.35(s，1H)；7.52(s，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)451[MH]+实施例20使用实施例9所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如实施例9的起始物质部分所述制备)与6-羟基-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(83mg，0.5mol)(J.Chem.Soc.C，1971，2696)反应，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉(170mg，94％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.35(m，2H)；3.0-3.2(m，2H)；3.4(t，2H)；3.6-3.75(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；4.65(s，2H)；6.85(s，1H)；6.9(d，1H)；7.1(d，1H)；7.5(s，1H)；7.7(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)451[MH]+实施例21使用实施例10所述的类似方法，使4-氨-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)与6-羟基喹啉(41mg，0.28mol)反应，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉(89mg，94％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.2(s，3H)；2.82(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.75(d，1H)；7.95(s，1H)；8.15(d，1H)；8.4(d，1H)；8.55(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)431[MH]+实施例22向4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(250mg，0.74mmol)(如实施例1的起始物质部分所述制备)在DMF(4ml)中的悬浮液内连续加入4-氯-7-羟基喹啉(133mg，0.74mmol)和碳酸钾(153mg，1mmol)，加热反应混合物到100℃。1小时后再加入4-氯-7-羟基喹啉(27mg，0.15mmol)，继续加热30分钟。通过冷却到室温沉淀产物。加水稀释反应混合物，过滤收集产物，再用水洗涤。将干燥固体用乙醚研制，过滤得到4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(166mg，47％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3CO2D)2.3(m，2H)；3.2(m，2H)；3.4(m，2H)；3.5(m，2H)；3.7(m，2H)；4.0(m，2H)；4.1(s，3H)；4.4(m， 2H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；7.90(dd，1H)；7.95(d，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H)；8.80(s，1H)；9.05(d，1H)MS-ESI481[MH]+元素分析 实测值 C61.8 H5.1 N11.5C25H25ClN4O4计算值 C62.4 H5.2 N11.7％
起始物质制备如下加热回流7-苄氧基-4-氯喹啉(17g，56mmol)(Konishi等，WO96/11187)的TFA(170ml)溶液2小时。真空除去溶剂，残留物用乙醚研制，过滤并用乙醚洗涤。将所得固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(5.5g，65mmol，溶于200ml水)，室温搅拌30分钟。过滤收集固体物，水洗，接着在五氧化二磷存在下真空干燥过夜，得4-氯-7-羟基喹啉(9.85g，98％)。1H NMR谱(DMSOd6)7.37(s，1H)；7.39(d，1H)；7.62(d，1H)；8.15(d，1H)；8.8(d，1H)MS-EIm/z179[M.]+实施例23将4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如实施例10起始物质部分所述制备)和2-羟基萘(40mg，0.28mmol)在含有碳酸钾(48mg，0.35mmol)的DMF(1.5ml)中的溶液100℃搅拌3.5小时。冷却后，加入二氯甲烷(4.5ml)，然后将混合物倒入硅胶柱内(SiO2 Isolute)，连续用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(9/1)、二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇溶液(75/20/5)洗脱。真空蒸发含产物馏分。残留物再用乙醚研制，过滤并在真空下干燥，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉(80mg，83％)。MS-ESI430[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.8(d，2H)，2.0(t，1H)，2.2(s，3H)，2.85(d，2H)，3.3-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98(d，1H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H)，8.55(s，1H)实施例24加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如实施例1的起始物质部分所述制备)和3，4-(亚甲二氧基)苯胺(63mg，0.24mmol)在含有5.5M氯化氢异丙醇液(42μl)的异丙醇(3.5ml)中的溶液3小时。冷却至室温后，将反应混合物再冷却至0℃，并在此温度下保持过夜。过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，经真空干燥后得到4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(82mg，76％)。MS-ESI439[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.5(d，2H)，3.82(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，6.1(s，2H)，7.02(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.8(s，1H)实施例25-29采用实施例24所述的类似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(如实施例1起始物质部分所述制备)合成下表1所述化合物，亦即表I中附注a)-e)详细描述的化合物。表1
附注a)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)与6-氨基吲唑(32mg)反应，生成4-(1-H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.52(d，2H)，3.85(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，7.98(s，1H)，8.1(s，1H)，8.42(s，1H)，8.85(s，1H)b)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)与5-氨基吲唑(32mg)反应，生成4-(1-H-吲唑-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.3(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9-4.02(m，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，7.42(s，1H)，7.65(m，2H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1H)，8.4(s，1H)，8.75(s，1H)c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)与6-氨基噻唑(36mg)反应，生成4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，4.0(d，2H)，4.08(s，3H)，4.32(t，2H)，7.4(s，1H)，7.88(dd，1H)，8.2(d，1H)，8.4(s，1H)，8.55(s，1H)，8.85(s，1H)，9.42(s，1H)d)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)与6-氨基-2-甲基噻唑(57mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，2.85(s，3H)，3.05-3.2(m，2H)，3.3(t，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.42(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.3(s，1H)，8.42(s，1H)，8.85(s，1H)e)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)与5-氨基-2，3-二氢化茚(32mg)反应，生成4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.9(m，4H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5(d，2H)，3.82(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，7.32(d，1H)，7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.8(s，1H)实施例30100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(130mg，0.4mmol)(如实施例10起始物质部分所述制备)、7-羟基-2-甲基色酮(88mg，0.5mmol)(Bull.Soc.Chim.Fr.1995，132，233)以及碳酸钾(83mg，0.6mmol)的悬浮液1.5小时。冷却后，将混合物分配到水与乙酸乙酯之间。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并通过蒸发除去挥发物。残留物进而用乙醚研制，过滤收集，乙醚洗涤后真空干燥，从而得到6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(170mg，92％)。MS-ESI462[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.95(m，5H)；2.2(s，3H)，2.42(s，3H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.3(s，2H)；7.4(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.7(s，1H)；8.15(d，1H)；8.61(s，1H)实施例31-33使用实施例30所述的类似方法，制备下表II所述的化合物，即表II附注a)-c)详细描述的化合物。表II 表II
a)4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉(130mg)(如实施例10起始物质部分所述制备)与3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(83mg)(J.Org.Chem.1971，36(1))反应，生成6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)；1.9-2.3(m，5H)；2.8(s，3H)；2.9(s，3H)；3.0-3.15(m，2H)；3.3(brs，2H)；3.5-3.6(d，2H)；4.1(s，3H)；4.2(d，2H)；4.3(t，2H)；6.55(m，1H)；6.75(s，1H)；6.8(d，1H)；7.6(s，1H)；7.75(s，1H)；9.15(s，1H)b)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(130mg)(如实施例9起始物质部分所述制备)与7-羟基-2-甲基色酮(88mg)(Bull Soc.Chim.Fr.1995，132，233)反应。冷却后，加入水(20ml)，过滤收集沉淀物，在五氧化二磷存在下于60℃真空干燥，得到6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；2.4(s，3H)；3.05-3.15(m，2H)；3.3-3.4(m，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.3(s，1H)；7.45(d，1H)；7.5(s，1H)；7.65(s，1H)；7.72(s，1H)；8.15(d，1H)；8.75(s，1H)c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(130mg)(如实施例9起始物质部分所述制备)与3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(83mg)(J.Org.Chem.1971，36(1))反应，生成6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.25-2.35(m，2H)；2.83(s，3H)；3.05-3.15(m，2H)；3.3(t，2H)；3.4(t，2H)；3.7(brm，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；4.4(t，2H)；6.52(d，1H)；6.7(s，1H)；6.8(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；9.1(s，1H)实施例34100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如实施例10中起始物质部分所述制备)和5-羟基吲哚(55mg，0.41mmol)在含有碳酸钾(70mg，0.51mmol)的DMF(1.5ml)中的溶液2小时.冷却后，加入水，过滤收集沉淀物，依次用水和乙醚洗涤，进而在五氧化二磷存在下真空干燥，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(90mg，64％)。MS-ESI419[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.95(t，2H)；1.7-2.0(m，1H)；2.2(s，3H)；2.85(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.45(s，1H)；7.0(d，1H)；7.35(s，1H)；7.4-7.5(m，3H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值 C67.4 H6.5 N13.1C24H26N4O30.5H2O计算值 C67.4 H6.4 N13.1％实施例35采用实施例34所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如实施例10中起始物质部分所述制备)与2，3-二甲基-5-羟基吲哚(66mg，0.41mmol)(Arch.Phrm.1972，305，159)反应。粗产物通过柱色谱纯化，依次用甲醇/二氯甲烷(1/9)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)洗脱，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(60mg，40％)。MS-ESI447[MH]+.1H NMR谱(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)；1.7(d，2H)；1.8(t，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.05(s，3H)；2.12(s，3H)；2.25(s，3H)；2.75(d，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；6.8(d，1H)；7.15(s，1H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.52(s，1H)；8.45(s，1H)元素分析 实测值 C68.6 H6.9 N12.5C26H30N4O30.4H2O计算值 C68.8 H6.8 N12.4％实施例36利用实施例34所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如实施例9起始物质部分所述制备)与5-羟基吲哚(55mg，0.41mmol)反应。粗产物通过氧化铝色谱纯化，以甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(5/45/50)洗脱，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(70mg，50％)。MS-ESI419[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.1(m，2H)；2.3(t，2H)；3.0-3.15(m，2H)；3.4(t，2H)；3.6-3.75(m，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.5(s，1H)；7.05(d，1H)；7.5(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.85(s，1H)；9.11(s，1H)元素分析 实测值 C63.7 H6.4 N12.1C24H26N4O31.9H2O计算值 C63.7 H6.6 N12.4％实施例37将4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例10起始物质的制备部分所述制备)和5-氨基-2，3-二甲基吲哚(55mg，0.34mmol)在含有5.5M氯化氢/异丙醇液(60μl)的异丙醇(6ml)中的悬浮液70℃加热30分钟。冷却后，过滤收集固体物，依次用异丙醇和乙醚洗涤，经真空干燥后得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(118mg，74％)。MS-ESI446[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)；2.0(d，2H)；2.1-2.2(m，1H)；2.16(s，3H)；2.33(s，3H)；2.75(br s，3H)；2.95-3.05(m，2H)；3.5(d，2H)；4.0(s，3H)；4.07(d，2H)； 7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.42(s，1H)；7.52(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；10.0(br s、1H)；10.9(s，1H)；11.25(brs，1H)元素分析 实测值 C58.5 H6.8 N12.9C26H31N5O21H2O1.9HCl计算值 C58.6 H6.6 N13.1％实施例38利用实施例37所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9起始物质制备部分所述制备)与5-氨基-2，3-二甲基吲哚(55mg，0.34mmol)反应。得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐(114mg，72％)。MS-ESI446[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.1(s，3H)；2.2(s，3H)；2.25-2.35(m，2H)；2.35(s，3H)；3.0-3.15(m，2H)；3.32-3.42(m，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(s，1H)；8.2(s，1H)；8.8(s，1H)元素分析 实测值 C58.8 H7.0 N12.5C26H31N5O1.9H2O1.9HCl0.1异丙醇计算值 C58.6 H7.1 N12.9％实施例39应用实施例38所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9起始物质制备部分所述制备)与5-氨基-2-甲基吲哚(50mg，0.34mmol)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉盐酸盐(138mg，89％)。MS-ESI432[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.15-2.35(m，2H)；2.4(s，3H)；3.0-3.1(m，2H)；3.2-3.3(m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(t，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.3(m，2H)；7.65(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；10.75(brs，1H)；11.15(s，1H)；11.25(brs，1H)元素分析实测值 C58.9 H6.6 N13.5C25H29N522.2HCl0.1异丙醇 计算值 C58.7 H6.2 N13.5％实施例40将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9中起始物质制备部分所述制备)和7-羟基-2，4-二甲基喹啉(64mg，0.36mmol)(Chem.Berichte，1903，36，4016)在含有碳酸钾(86mg，0.62mmol)的DMF(3ml)中的混合物90℃加热3小时。冷却后，将混合物倒入硅胶柱内，用2.5M氨甲醇液/二氯甲烷(5/95)洗脱，得4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(50mg，35％)。MS-ESI459[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.8(br s，4H)；2.2(m，4H)；2.55(br s，4H)；2.7(2s，6H)；2.68(m，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.15(s，1H)；7.35(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6(s，1H)；7.9(s，1H)；8.05(d，1H)；8.6(s，1H)元素分析 实测值 C70.4 H7.1 N12.1C27H30N4O30.2ether计算值 C70.5 H6.8 N11.8％实施例41应用实施例37所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(50mg，0.155mmol)(如实施例10的起始物质部分所述制备)与5-氨基-2-甲基吲哚(0.171mmol)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉盐酸盐(72mg，定量)。MS-ESI432[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.7(m，2H)；2.05(d，2H)；2.1-2.2(m，1H)；2.45(s，3H)；2.8(s，3H)；3.05(t，2H)；3.5(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.32(d，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.2(s，1H)；8.85(s，1H)元素分析 实测值 C53.9 H6.8 N12.4C25H29N5O226H2O2.07HCl计算值 C54.2 H6.6 N12.6％实施例4290℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9中起始物质部分所述制备)与7-羟基-2-甲基喹啉(54mg，0.34mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)在含有碳酸钾(86mg，0.62mmol)的DMF(3ml)中的悬浮液2小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥并且通过蒸发除去挥发物。残留物用最少量乙醚研制，过滤收集后真空干燥，从而得到6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(95mg，69％)。MS-ESI445[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.8(brs，4H)；2.2(m，2H)；2.5(br s，4H)；2.7(t，2H)；2.8(s，3H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；7.3(d，1H)；7.35(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.85(d，1H)；7.9(s，1H)；8.1(d，1H)；8.6(s，1H)实施例43采用实施例42所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(156mg，0.38mmol)(如实施例12中起始物质部分所述制备)与7-羟基-2-甲基喹啉(66mg，0.4mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反应，得到6-甲氧基-7-(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(166mg，82％)。MS-ESI537[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.95(m，3H)；1.95-2.15(m，2H)；2.7(s，3H)；2.7-2.8(m，2H)；2.9-3.0(m，2H)；3.05(s，3H)；3.2-3.35(m，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.05(d，1H)；8.35(d，1H)；8.55(s，1H)元素分析 实测值 C62.2 H6.3 N10.4C28H32N4O5S0.35乙醚0.2DMF计算值 C62.4 H6.4 N10.2％实施例4490℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(50mg，0.155mmol)(如实施例10中起始物质部分所述制备)与5-羟基-2-三氟甲基喹啉(34mg，0.17mmol)在含有碳酸钾(43mg，0.31mmol)的DMF(1.5ml)中的悬浮液2小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且通过蒸发除去挥发物。残留物通过柱色谱纯化，依次用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/50/40)、2.5M氨甲醇液/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/50/40)洗脱，从而得到6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(35mg，48％)。MS-ESI487[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)；1.75(d，2H)；1.8(t，2H)；1.7-2.0(m，1H)；2.2(s，3H)；2.75(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；7.0(s，1H)；7.25(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(d，1H)；7.8(s，1H)；8.5(s，1H)；12.5(s，1H)元素分析 实测值 C60.2 H5.8 N10.9C25H25F3N4O30.7H2O0.2乙醚计算值 C60.3 H5.6 N10.9％起始物质的制备如下将(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯(2g，8.43mmol)(J.Med.Chem.1996，39，5119)的无水THF(25ml)溶液冷却至-40℃，加入仲丁基锂(15ml，19.5mmol)。在此温度下搅拌15分钟后，分批加入N-甲基-N-甲氧基三氟乙酰胺(1.32g，8.43mmol)的THF(20ml)溶液。-40℃继续搅拌1小时，然后温热混合物至室温。将混合物倒入乙醚/1M氢氯酸中。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸除挥发物。
将上述粗产物(1.4g)溶于二氯甲烷(8ml)，加入TFA(1.5ml)。室温搅拌3小时后，真空除去挥发物。将粗产物分配到二氯甲烷与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并通过蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙醚/石油醚(1/9)洗脱，得5-甲氧基-2-三氟甲基吲哚(845mg，两步产率47％)。1H NMR谱(CDCl3)3.83(s，3H)，6.82(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.15(brs，1H)将5-甲氧基-2-三氟甲基吲哚(800mg，3.7mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷却至-15℃，分批加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.44ml，7.4mmol)。温热混合物至室温，搅拌45分钟。冷却到0℃后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)。混合物用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸镁)有机层并通过蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚洗脱。蒸除挥发物后，将所得固体用戊烷研制，过滤并于真空下干燥，从而得到5-羟基-2-三氟甲基吲哚(290mg，39％)。MS-EI201[M.]+1H NMR谱(CDCl3)4.64(s，1H)，6.8(s，1H)，6.92(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.3(brs，1H)元素分析 实测值 C53.3 H2.9 N6.8C9H6F3NO0.1H2O计算值 C53.3 H3.1 N6.9％实施例45采用实施例44所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.3mmol)(如实施例9中起始物质部分所述制备)与5-羟基-2-三氟甲基吲哚(75mg，0.37mmol)(如实施例44起始物质部分所述制备)反应，得到6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(105mg，70％)。MS-ESI487[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.8(m，4H)；2.1-2.3(m，2H)；2.55(br s，4H)；2.7(t，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；6.95(s，1H)；7.2(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.5(d，1H)；7.55(s，1H)；7.6(s，1H)；8.6(s，1H)；8.8(s，1H)元素分析 实测值 C61.7 H5.5 N11.5C25H25F3N4O3计算值 C61.7 H5.2 N11.5％实施例46采用实施例42所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例10中起始物质部分所述制备)与7-羟基-2-甲基喹啉(54mg，0.34mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反应，得到6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(86mg，63％)。MS-ESI445[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.4-1.6(m，2H)；1.95(d，2H)；2.05(t，2H)；1.9-2.1(m，1H)；2.35(s，3H)；2.8(s，3H)；2.95(d，2H)；4.1(s，3H)；4.15(d，2H)；7.3(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.9(d，1H)；7.95(s，1H)；8.1(d，1H)；8.6(s，1H)元素分析 实测值 C69.7 H6.5 N12.8C26H28N4O30.2H2O计算值 C69.7 H6.4 N12.5％实施例47将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如实施例9起始物质部分所述制备)和2，3-二甲基-5-羟基吲哚(66mg，0.41mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)以及碳酸钾(70mg，0.51mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液100℃加热2小时。冷却后，层析纯化残留物，先后用甲醇/二氯甲烷(1/9)和2.5M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/10/85)洗脱，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(50mg，33％)。MS-ESI447[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.15(s，3H)；2.3-2.4(m，2H)；2.4(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)；3.35-3.45(t，2H)；3.7(brs，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.95(d，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(s，1H)；9.15(s，1H)元素分析 实测值 C67.7 H6.8 N12.2C26H30N4O30.8H2O计算值 C67.8 H6.9 N12.2％实施例48采用实施例32所述的类似方法，使7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.33mmol)(如实施例1中起始物质部分所述制备)与5-羟基-2-甲基吲哚(O.59mg，0.4mmol)反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.25mg，91％)。MS-ESI412[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)；4.0(s，3H)；5.35(s，2H)；6.15(s，1H)；6.85(s，1H)；7.2-7.6(m，9H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值 C72.2 H5.1 N10.2C25H21N3O30.2H2O计算值 C72.3 H5.2 N10.1％起始物质制备如下在-45℃冷却下，向5-甲氧基-2-甲基吲哚(25g，155mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中分批加入三溴化硼(32.5ml，341mmol)的二氯甲烷(60m)溶液。-30℃搅拌15分钟后，温热混合物至室温，搅拌1小时。分批加入二氯甲烷(300ml)，将混合物冷却到0℃。分批加入水，并用4N氢氧化钠调节混合物的pH至6。分离有机层。水层用二氯甲烷提取，然后合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并通过蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(1/9，然后15/85)洗脱，得5-羟基-2-甲基吲哚(21.2g，93％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；5.95(s，1H)；6.5(dd，1H)；6.7(s，1H)；7.05(d，1H)；8.5(s，1H)实施例49
在1.8个大气压力下用氢气处理7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(0.2g，0.5mmol)(如实施例48所述制备)在含10％钯-碳(50mg)的二氯甲烷(5ml)与DMF(2ml)混合物中的溶液2小时。过滤悬浮液，并依次用甲醇和二氯甲烷洗涤催化剂。通过蒸发除去滤液中的挥发物。残留物进而用水研制，并水洗所得固体，在五氧化二磷存在下60℃真空干燥，从而得到7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(140mg，89％)。MS-ESI322[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)；4.0(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(d，1H)；7.2(s，1H)；7.25(s，1H)；7.3(d，1H)；7.6(s，1H)；8.4(s，1H)实施例50100℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(150mg，0.45mmol)和5-羟基-2-三氟甲基吲哚(109mg，0.54mmol)(如实施例44中起始物质部分所述制备)在含有碳酸钾(94mg，0.67mmol)的DMF(1.5ml)中的悬浮液1小时。冷却后，过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥后得6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(195mg，87％)。MS-ESI496[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.25-2.4(m，2H)，3.1(s，3H)，3.35(t，2H)，4.1(s，3H)，4.4(t，2H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.78(s，1H)，8.9(s，1H)起始物质的制备如下向OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.，Inc的商标)(30g)的水(150ml)溶液内加入3-(甲硫基)-1-丙醇(5.3g，50mmol)的甲醇(500ml)溶液，室温搅拌此混合物24小时。滤除沉淀出的固体物，然后通过蒸发除去滤液中的甲醇。含水残留物用氯化钠饱和，并用二氯甲烷(4×25ml)提取。然后将含水残留物再用氯化铵饱和，并以乙酸乙酯(4×25ml)提取。合并提取物，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂，从而得到3-(甲磺酰基)-1-丙醇油状物(610mg，9％)。1H NMR谱(CDCl3)2.10(m，2H)；2.96(s，3H)；3.20(t，2H)；3.80(t，2H)MS-ESI139[MH]+另一方面，3-(甲磺酰基)-1-丙醇还可以如下制备向3-(甲硫基)-1-丙醇(5ml，48.6mmol)的二氯甲烷溶液中分批加入间-氯过苯甲酸(67％，25g，97.2mol)。沉淀析出一些间-氯苯甲酸，过滤除去它们。蒸发滤液，残留物进而通过氧化铝纯化，顺序使用二氯甲烷(100％)、二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，从而得到3-(甲磺酰基)-1-丙醇油状物(4.18g，62％)。
向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6g，19.6mmol)(如实施例12中起始物质部分所述制备)的二氯甲烷(150ml)悬浮液中加入三苯膦(8.9g，35.2mmol)。接着分批加入3-(甲磺酰基)-1-丙醇(3.5g，25.4mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.55ml，35.2mmol)。一旦反应物变为均相则反应完全。加入硅胶，通过蒸发除去挥发物。将自由流动的粉末置于乙酸乙酯(100％)预平衡过的快速色谱柱顶部。依次用乙酸乙酯(100％)和二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脱。蒸除挥发物后得到白色固体6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7.58g，91％)。1H NMR谱(CDCl3)1.2(s，9H)；2.4-2.5(m，2H)；3.0(s，3H)；3.25-3.35(t，2H)；5.95(s，1H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)将6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7g，17mmol)悬浮于甲醇，在连续搅拌下加入2M氢氧化钠(3.3ml，6.6mmol)。15分钟后反应混合物变为均相。进一步搅拌45分钟后加入水(7ml)，用2M盐酸调节反应混合物的pH至10。过滤收集沉淀物(白色固体)，水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，从而得到6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.2-2.3(m，2H)；3.05(s，3H)；3.35(t，2H)；3.9(s，3H)；4.25(t，2H)；7.15(s，1H)；7.5(s，1H)；8.0(s，1H)将6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.6g，11.5mmol)悬浮于亚硫酰氯(40ml)。在氢气氛围中加入DMF(1.8ml)。加热回流所得混合物1.5小时。利用甲苯进行数次共沸蒸馏以除去亚硫酰氯。将固体残留物悬浮于冰/水中，加入碳酸氢钠饱和溶液调节混合物至pH7。过滤收集固体物，水洗并在五氧化二磷存在下在真空烘箱中干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(3.35g，88％)。实施例51-52采用实施例50的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(如实施例50起始物质部分所述制备)与适当苯酚反应，生成表III中所述的化合物。表III
a)4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(150mg，0.45mmol)与7-羟基-2-甲基喹啉(86.6mg，054mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反应。冷却后，加入水，过滤收集沉淀物，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥后得到6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.35(m，2H)，2.95(s，3H)，3.1(s，3H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，7.5(s，1H)，7.7(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.2(s，1H)，8.48(d，1H)，8.7(s，1H)，9.12(d，1H)b)采用附注a)中所述的类似方法，由4-氯-6-甲氧基-7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.45mmol)与5-羟基吲哚(72.4mg，0.54mmol)反应，得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.2-2.35(m，2H)，3.1(s，3H)，3.3-3.4(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，11.25(s，1H)实施例53向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(112mg，0.35mmol)(如实施例49所述制备)和N，N-二甲基乙醇胺(62mg，0.7mmol)在二氯甲烷(2ml)中的悬浮液内分批加入0.5M三苯膦/二氯甲烷和偶氮二羧酸二异丙酯(150μl，0.75mmol)。室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入isolute柱内(10g硅胶)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/40/50)、甲醇/二氯甲烷(10/90)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)-依次洗脱。蒸除挥发物后，将残留物溶于最少量二氯甲烷(约3ml)，加入乙醚和石油醚(约10ml)。过滤收集产生的沉淀物，真空干燥后得7-(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(52mg，38％)。MS-ESI393[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.25(s，6H)，2.4(s，3H)，2.75(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(1，2H)，6.15(s，1H)，6.87(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.5(s，1H)实施例54-56采用实施例53所述的类似方法，用适当醇与7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如实施例49所述制备)以适当比例量反应，产生表IV中所述的化合物。表IV
a)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与1-(2-羟基乙基)吡咯烷(81mg)反应，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.65-1.8(m，4H)，2.4(s，3H)，2.6(br s，4H)，2.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)， 6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)b)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与1-甲基-3-哌啶甲醇(90mg)反应，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.45-2.2(m，7H)，2.18(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(brd，1H)，2.85(brd，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(106mg)(EP0359389)反应，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，3.1(s，3H)，3.9(t，2H)，3.97(s，3H)，4.4(t，2H)，6.15(s，1H)，6.75(d，2H)，6.87(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.15(d，2H)，8.5(s，1H)实施例57-66采用实施例53所述的类似方法(只是柱层析过程中不需要氨甲醇液)，使适当醇与7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如实施例49所述制备)以适当比例反应，生成表V中所述的化合物。表V
a)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与4-(2-羟基乙基)吗啉(92mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.8(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)b)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与1-(2-羟基乙基)哌啶(90mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)，1.4-1.6(m，4H)，2.4(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.75(t，2H)，3.97(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(93mg)反应，生成6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.65(t，2H)，2.85(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，3.97(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)起始物质制备如下回流2-(甲基氨基)乙醇(5.4g，72mmol)、2-溴乙基甲基醚(10g，72mmol)和三乙胺(10ml，72mmol)在乙腈(70ml)中的混合物过夜。冷却后，过滤固体物，然后蒸发滤液。残留物用乙醚研制。分离乙醚层，蒸发得到2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(3g，31％)。MS-EI134[MH]+1H NMR谱(CDCl3)2.35(s，3H)；2.6(t，2H)；2.65(t，2H)；3.35(s，3H)；3.5(t，2H)；3.6(t，2H)d)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与4-(3-羟基丙基)吗啉(102mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.45(t，2H)，2.45-2.6(s，4H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.38(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)起始物质制备如下向3-溴-1-丙醇(75g，0.54mol)的甲苯(750ml)溶液中逐滴加入吗啉(94g，1.08mol)，然后80℃加热反应物4小时。冷却混合物至室温，滤除析出的固体物。除去滤液中的挥发物，进而将所得油状物通过在0.4-0.7mmHg下蒸馏提纯，得无色油状4-(3-羟基丙基)吗啉代(40g，50％)。b.p.68-70C(～0.5mmHg)1H NMR谱(DMSOd6)1.65-1.78(m，2H)；2.50(t，4H)；2.60(t，2H)；3.68(t，4H)；3.78(t，2H)；4.90(brd，1H)e)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(84mg)反应，生成6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)f)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与3-(N，N-二甲基氨基)丙醇(72mg)反应，生成7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.17(s，6H)，2.4(s，3H)，3.98(s，3H)，4.22(t，2H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.47(s，1H)g)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(135mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.38(s，3H)，2.65(t，2H)，2.9(br s，4H)，3.1(brs，4H)，3.96(s，3H)，4.25(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)h)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(79mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.96(s，3H)，4.62(m，2H)，4.75(m，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.47(s，1H)，7.63(s，1H)，8.03(s，1H)，8.51(s、1H)，8.60(s，1H)i)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(132mg)(Arzneim.Forsch.1966，16，1557-1560)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2-2.6(m，10H)，2.4(s，3H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.03(s，3H)，4.35(m，2H)，6.16(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)j)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉与2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(123mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，3.55(t，4H)，3.6(t，2H)，3.85(t，2H)，3.97(brs，3H)，4.15(brs，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.48(s，1H)起始物质制备如下向吗啉(2.58g，30mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物内加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g，10mmol)。加热回流混合物6小时，然后室温搅拌18小时。滤除不溶物，通过蒸发从滤液中除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5，然后90/10，最后80/20)洗脱，得2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(600mg，34％)。MS-(EI)175[M.]+1H NMR谱(CDCl3)2.5(brs，4H)；2.59(t，2H)；3.6-3.85(m，10H)实施例67将4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.29mmol)、5-羟基-2-甲基吲哚(53mg，0.36mmol)(如实施例48起始物所述制备)和碳酸钾(62mg，0.44mol)在DMF(2ml)中的溶液85℃加热3小时，然后于95℃再加热2小时。冷却后，加入冰/水(15ml)，过滤收集沉淀物，在真空下干燥。所得固体进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇液(95/3/2)先后洗脱，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(71mg，54％)。MS-ESI447[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.4(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.92-2.0(m，2H)，2.3-2.4(m，4H)，2.40(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，3.97(s，3H)，4.22(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.27(s，1H)，7.8(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)起始物质制备如下
向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g，16.3mmol)(如实施例12中起始物所述制备)、3-溴-1-丙醇(2.21ml，24.5mmol)和三苯膦(4.62g，24.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液内分批加入偶氮二羧酸二乙酯(3.9ml，24.5mmol)。室温搅拌2小时后，真空除去挥发物，残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6g，86％)。MS-ESI427-429[MH]+1H NMR 谱(DMSOd6)1.12(s，9H)，2.32(t，2H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，4.25(t，2H)，5.9(s，2H)，7.20(s，1H)，7.51(s，1H)，8.36(s，1H)元素分析 实测值 C50.1 H5.4 N6.4C18H23BrN2O50.2H2O计算值 C50.2 H5.5 N6.5％100℃加热7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.89g，6.78mmol)的哌啶(10ml)溶液1小时。冷却后，真空除去挥发物。将残留物溶于二氯甲烷，用饱和氯化铵和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，并通过蒸发除去挥发物。真空干燥残留物，从而得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.4g，83％)。MS-ESI432[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(d，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.25(t，2H)，3.55(d，2H)，335(s，3H)，4.25(t，2H)，5.94(s，2H)，7.24(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)室温搅拌6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.35g，5.45mmol)在7M氨/甲醇(50ml)中的溶液过夜。真空除去挥发物，将残留物用乙醚研制，过滤并依次用乙醚和乙醚/二氯甲烷(1/1)洗涤，真空干燥后得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.65g，95％)。MS-ESI318[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.4-1.55(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.35(brs，4H)，2.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.15(t，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.9(s，1H)元素分析 实测值 C63.5 H7.4 N13.1C17H23N3O30.2H2O计算值 C63.6 H7.4 N13.0％加热回流6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5g，4.7mmol)在含DMF(1.5ml)的亚硫酰氯(15ml)中的溶液3小时。冷却后，真空除去挥发物。残留物与甲苯一起共沸。将所得固体物分配到二氯甲烷与碳酸氢钠之间。用6M氢氧化钠水溶液调节水层的pH至10。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并通过蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.21g，76％)。MS-ESI336[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)实施例68采用实施例67所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(100mg)(如实施例67起始物所述制备)与5-羟基吲哚(48mg，0.36mmol)反应，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(57mg，45％)。MS-ESI433[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.4(br s，2H)，1.45-1.6(br s，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.47(s，1H)，7.0(d，1H)，7.35(s，1H)，7.45(s，2H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，8.49(s，1H)实施例69100℃加热7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(161mg，0.5mmol)(如实施例49所述制备)、4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(222mg，0.6mmol)(如实施例10起始物所述制备)和碳酸钾(188mg，1mmol)在DMF(1.6ml)中的溶液2小时。冷却后，加入水。过滤收集沉淀物，水洗，在五氧化二磷存在下60℃真空干燥。将所得固体用石油醚研制，过滤收集，用乙醚/石油醚(1/1)混合物洗涤，真空干燥后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(200mg，77％)。MS-ESI541[MNa]+1H NMR谱(DMSOd6)1.1-1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.8(d，2H)，1.95-2.1(m，1H)，2.4(s，1H)，2.7-2.85(br s，2H)，3.95(s，3H)，4.05(d，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，8.45(s，1H)实施例70室温搅拌6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(155mg，0.3mmol)(如实施例69所述制备)在含TFA(1ml)的二氯甲烷(5ml)中的溶液30分钟。真空除去挥发物，残留物用水处理，并用2M氢氧化钠调节至pH12。混合物用二氯甲烷提取。干燥(硫酸镁)有机层，蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(5/4/1)和二氯甲烷/甲醇(9/1)以及3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)洗脱。蒸发除去溶剂后，将残留物溶于最少量二氯甲烷，顺序加入乙醚和石油醚。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥后得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(120mg，96％)。MS-ESI419[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.7(m，2H)，2.05(br d，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.4(s，3H)，3.05(t，2H)，3.4(d，2H)，4.09(s，3H)，4.25(d，2H)，6.95(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，9.15(s，1H)实施例71向6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(726mg，1.74mmolo)(如实施例70所述制备)在二氯甲烷(15ml)与甲醇(15ml)混合物中的溶液内加入甲氧基乙醛(368mg，3.47mol)(新鲜蒸馏)，接着再加入三乙酰氧基硼氢化钠(552mg，2.6mol)。室温搅拌1.5小时后，加入饱和碳酸氢钠。真空除去挥发物，并将残留物分配到二氯甲烷与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脱。除去溶剂后，将残留物用乙醚研制，过滤收集，用乙醚洗涤并于60℃真空干燥，从而得到6-甲氧基-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(392mg，47％)。MS-ESI477[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.6-1.8(m，2H)，2.05(brd，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，3.05(t，2H)，3.3(br s，2H)，3.32(s，3H)，3.58(d，2H)，3.65(br s，2H)，4.05(s，3H)，4.18(d，2H)，6.2(s，0.5H(部分交换))，6.92(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，9.15(s，1H)元素分析 实测值 C68.0 H6.8 N11.8C27H32N4O4计算值 C68.1 H6.8 N11.8％起始物质制备如下40℃搅拌1，1，2-三甲氧基乙烷(90g，750mmol)在含12N盐酸(3.75ml)的水(570ml)中溶液1.5小时。冷却后，加入固体氯化钠，混合物用乙醚提取。干燥(硫酸镁)有机层。然后蒸馏有机层，收集70-90℃馏分，得到甲氧基乙醛(20.3g)，该产物直接用于下一步。实施例72向7-(2-羧基乙烯基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(75mg，0.2mmol)、三乙胺(40mg，0.4mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(46mg，0.4mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液内分批加入二苯基磷酰叠氮(83mg，0.3mmol)。室温搅拌5小时后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之间。分出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)接着二氯甲烷/3M氨甲醇液(9/1)洗脱。除去溶剂后，所余固体物用乙醚研制，过滤收集，用乙醚洗涤并于真空下干燥，从而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((2-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基)乙烯基)喹唑啉(25mg，26％)。MS-ESI472[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.8-1.95(m，2H)，135-2.1(m，2H)，2.48(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35(t，2H)，3.6(t，2H)，3.65(br s，2H)，4.11(s，3H)，6.18(s，0.5H，部分交换)，6.95(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，7.8(s，1H)，7.86(d，1H)，8.2(s，1H)，8.76(s，1H)起始物质制备如下在5℃冷却下，向4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320mg，1mmol)(如实施例5起始物所述制备)在含吡啶(2ml)的二氯甲烷(2ml)悬浮液中加入三氟甲磺酸酐(338mg，1.2mmol)。加毕后，温热混合物至室温，搅拌1小时。蒸发除去挥发物后，将残留物分配到乙酸乙酯/乙醚与水之间。分离有机层，依次用0.5M盐酸、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(400mg，88％)。MS-ESI453-455[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)4.15(s，3H)，7.5(d，1H)，7.62(t，1H)，7.78(d，1H)，8.02(s，1H)，8.27(s，1H)，8.77(s，1H)氩气氛下，向4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(136mg，0.3mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入三乙胺(33mg，0.33mmol)和丙烯酸叔丁酯(77mg，0.6mmol)，接着再加入二苯基磷酰叠氮(3.4mg，0.008mmol)和乙酸钯(II)(1.7mg，0.0075mmol)。加毕后，用氩气冲洗反应烧瓶。于80-85℃搅拌混合物6小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之间。水层用2M盐酸调节至pH6。分出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，先后用二氨甲烷和二氯甲烷/乙醚(95/5)洗脱。真空除去溶剂后，将所得固体用戊烷/乙醚研制，过滤收集并于真空下干燥，从而得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-(叔丁氧羰基)乙烯基)喹唑啉(63mg，49％)。MS-ESI431[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.51(s，9H)，4.07(s，3H)，6.87(d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(t，1H)，7.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.91(d，1H)，8.39(s，1H)，8.65(s，1H)元素分析实测值 C61.1 H4.8 N6.6C22H20ClFN2O3计算值 C61.3 H4.7 N6.5％室温搅拌4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-(叔丁氧羰基)乙烯基)喹唑啉(581mg，1.31mmol)在二氯甲烷/TFA混合物(2.5ml/1.5ml)中的溶液1.5小时。真空除去挥发物后，将残留物分配到乙酸乙酯与水之内。水层用0.5M氢氧化钠调节至pH3。分出有机层，水层进一步用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发后得到7-(2-羧基乙烯基)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(430mg，85)。1H NMR谱(DMSOd6)4.08(s，3H)，6.9(d，1H)，7.45(s，1H)，7.6(t，1H)，7.70(s，1H)，7.73(d，1H)，7.95(d，1H)，8.39(s，1H)，8.66(s，1H)向7-(2-羧基乙烯基)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(105mg，0.28mmol)和5-羟基-2-甲基吲哚(82mg，0.56mmol)(如实施例48起始物所述制备)在DMSO(1.5ml)中的悬浮液内加入1M HMDS钠盐的THF溶液(0.84ml，8.4mmol)。室温搅拌2小时后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之内。水层用2M盐酸调节至pH3。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(依次为95/5、90/10和70/30)洗脱，得7-(2-羧基乙烯基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(75mg，71％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，4.06(s，3H)，6.15(s，1H)，6.82(d，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.68(s，1H)，7.84(d，1H)，8.25(s，1H)，8.55[s，1H)实施例73将7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(321mg，1mmol)(如实施例49所述制备)、1-溴-3-氯丙烷(120μl，1.2mmol)和碳酸钾(359mg，2.6mmol)在DMF(5ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。加入水后，过滤收集沉淀物，水洗，然后在五氧化二磷存在下于60℃干燥，从而得到7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(280mg，70％)。MS-FSI398[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.2-3.35(m，2H)，2.4(s，3H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.15(s，1H)，6.88(d，1H)，7.27(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)实施例74100℃加热7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(150mg，0.38mmol)(如实施例73所述制备)在1-甲基哌嗪(2ml)中的溶液2小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与5％碳酸氢钠水溶液之内。分出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而在isolute柱上通过柱层析分离，用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5，接着1/9/0)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/10/80)洗脱。真空除去溶剂后，将所得固体溶于最少量二氯甲烷，然后加入乙醚/石油醚。过滤收集沉淀物，真空干燥后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(55mg，32％)。MS-ESI462[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD，60℃)2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.9(s，3H)，3.4-3.5(m，4H)，3.5-3.8(m，6H)，4.07(s，3H)，4.4(t，2H)，6.95(d，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，8.95(s，1H)实施例75向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(160mg，0.5mmol)(如实施例49所述制备)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三苯膦(262mg，1mmol)和N， N-二乙基乙醇胺(88mg，0.75mmol)，接着分批加入偶氮二羧酸二乙酯(165μl，1mmol)。室温搅拌1小时后，真空除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/3M氨甲醇液(90/10)洗脱，得7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(147mg，70％)。MS-ESI 421[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.0(t，6H)，2.41(s，3H)，2.6(q，4H)，2.88(t，2H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，6.14(s，1H)6.89(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.38(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)元素分析 实测值 C66.2 H6.9 N13.1C24H28N4O30.8H2O 计算值 C66.3 H6.9 N12.9％实施例76采用实施例75所述的类似方法，使7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(321mg，1mmol)(如实施例49所述制备)与2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙醇(294mg，1.2mmol)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(420mg，76％)。MS-ESI549[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.4(s，9H)，1.3-1.5(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，2.38(s，3H)，3.0(br t，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.85(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.48(s，1H)起始物质制备如下0℃冷却下，向4，4-(亚乙二氧基)哌啶(1g，7mmol)的丙酮/三氯甲烷(3.5ml/3.5ml)溶液内加入叔丁氧羰基酸酐(1.52g，7mmol)/丙酮(3.5ml)。室温搅拌4小时后，真空除去挥发物。将残留物溶于乙醚，并将此乙醚溶液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发得到4，4-(亚乙二氧基)-1-叔丁氧羰基哌啶(1.7g，定量)。1H NMR谱(CDCl3)1.46(s，9H)，1.65(t，4H)，3.5(t，4H)，3.97(s，4H)0℃冷却下，向4，4-(亚乙二氧基)-1-叔丁氧羰基哌啶(100mg，0.41mmol)的THF(1.4ml)溶液内加入新鲜蒸馏的醚合三氟化硼(52μl，0.41mmol)，接着再加入氰基硼氢化钠(38mg，0.6mmol)。室温搅拌6小时后，加入醚合三氟化硼(52μl)和氰基硼氢化钠(26mg，0.41mmol)。室温搅拌过夜后，将混合物分配到乙酸乙酯与2M氢氧化钠之间。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇液(80/15/5)洗脱，从而得到2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙醇(42mg，42％)。MS-ESI268[MNa]+1H NMR谱(CDCl3)1.48(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)，8-1.9(m，2H)，2.0(t，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.5(m，1H)，3.57(t，2H)，3.7-3.9(m，4H)实施例77室温搅拌6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)亚乙基)喹唑啉(379mg，0.69mmol)(如实施例76所述制备)在含TFA(2.5ml)的二氯甲烷(7ml)中的溶液1.5小时。真空除去挥发物后，将残留物分配到乙酸乙酯与水之间。加入固体碳酸氢钠和2N氢氧化钠以调节水层的pH至大约10。有机层用水、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤、乙醚洗涤并于真空下干燥，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(164mg，53％)。1HNMR谱(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.47(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9-3.0(d，2H)，3.3-3.5(m，1H)，3.95(s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(s，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.60(s，1H)，8.49(s，1H)MS-ESI448[M.]+实施例78将7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(193mg，0.6mmol)(如实施例49所述制备)、4-(2-羟基乙氧基)吡啶(166mg，1.2mmol)，(J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867)在含有三苯膦(330mg，1.26mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(255mg，1.26mmol)的二氯甲烷(5ml)中的溶液室温搅拌2小时。过滤沉淀物，顺序用乙醚和乙酸乙酯研制，真空干燥后得6-甲氧基-4-(甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(142mg，54％)。1HNMR谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，3.97(s，3H)，4.52(t，2H)，4.58(t，2H)，6.14(s，1H)，6.89(dd，1H)，7.07(d，2H)，7.26(s，1H)，7.31(d，1H)，7.46(s，1H)，7.61(s，1H)，8.41(d，2H)，8.5(s，1H)MS-ESI443[MH]+元素分析 实测值 C66.6 H5.0 N12.5C25H22N4O40.12CH2Cl2计算值 C66.9 H5.0 N12.4％实施例79搅拌6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(148mg，0.31mmol)(如实施例149所述制备)在含TFA(1ml)的二氯甲烷(4ml)中的溶液1小时。真空除去挥发物后，将残留物与甲苯一起共沸。然后将残留物溶于二氯甲烷(3ml)，顺序加入三乙胺(215μ1，1.5mmol)和甲磺酰氯(48μl，0.62mmol)。室温搅拌1小时后，将混合物分配到二氯甲烷与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99/1，接着97/3)洗脱。蒸发溶剂后，固体物用乙醚研制、过滤、乙醚洗涤、进而真空干燥，从而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙氧基)喹唑啉(54mg，38％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，2.93(s，3H)，3.0(s，3H)，3.62(t，2H)，4.0(s，3H)，4.38(t，2H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.3(d，1H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，8.49(s，1H)MS-ESI457[MH]+实施例80室温搅拌6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(76mg，0.17mmol)(如实施例77所述制备)在丙烯腈(0.5ml)、二氯甲烷(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液过夜。真空除去挥发物后，将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(顺序为98/2、95/5和90/10)洗脱。残留物进而用乙酸乙酯和乙醚研制。过滤所得固体物，经真空干燥后得到7-(2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(73mg，86％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.4-1.55(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.15(t，2H)，2.4(s，3H)，2.55(t，2H)，2.65(t，2H)，2.7-2.8(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI502[MH]+元素分析 实测值 C67.0 H6.2 N14.0C28H31N5O4计算值 C67.1 H6.2 N14.0％实施例8195℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9起始物所述制备)、6-羟基吲哚(50mg，0.37mmol)和碳酸钾(64mg，0.466mmol)在DMF(1ml)中的溶液4小时。冷却后，混合物用二氯甲烷稀释，然后倒入硅胶柱。产物依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(80/20，接着70/30和50/50)洗脱。蒸除溶剂后，沉淀物用乙醚研制，过滤并在真空下干燥，从而得到6-甲氧基-4-(吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(90mg，69％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.85(br s，4H)，2.15-2.25(m，2H)，2.85-3.15(m，6H)，4.01(s，3H)，4.32(t，2H)，6.5(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.4(s，2H)，7.6(d，1H)，7.6s(s，1H)，8.52(s，1H)MS-ESI419[MH]+实施例82向7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.34mmol)、三苯膦(189mg，0.72mol)和3-吡咯烷丙-1-醇(89mg，0.686mmol)(J.Org.Chem.1988，53，3164)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液内加入偶氮二羧酸二异丙酯(146mg，0.72mmol)。室温搅拌过夜后，过滤固体物。滤液通过柱色谱纯化，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(4/5/1)、二氯甲烷/甲醇(9/1)和3N氨甲醇液/二氯甲烷(1/9)洗脱。除去溶剂后，残留物用乙醚研制，过滤，并在真空下干燥，从而得到4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(49mg，35％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.32(m，2H)，2.41(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.35(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，7.57(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.15(s，1H)MS-ESI403[MH]+起始物质制备如下向苄醇(10ml，96mmol)中加入钠(368mg，16mmol)，然后在148℃加热此混合物30分钟。加入7-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(656mg，4mmol)(J.Chme.Soc.section B 1967，449)，将所得混合物于148℃保持24小时冷却反应混合物，尔后将所得溶液倒入水(170ml)中，用浓盐酸调节含水混合物至pH3。过滤收集沉淀物，用水、乙醚洗涤，并于真空下干燥，从而得到白色固体7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(890mg，89％)。m.p.267-269C1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.25(d，1H)；7.32-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；8.99(s，1H)MS-ESI252[MH]+元素分析 实测值 C71.4 H4.9 N10.7C15H12N2O20.04H2O计算值 C71.2 H4.8 N11.1％加热回流7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(11g，43.6mmol)与DMF(1ml)在亚硫酰氯(100ml)中的混合物1.5小时。蒸除过量的亚硫酰氯，并将残留物与甲苯一起共沸。然后将残留物分配到二氯甲烷与水之间，加入饱和碳酸氢钠水溶液直至水层的pH大约为9。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到7-苄氧基-4-氯喹唑啉(10.5g，89％)。1H NMR谱(DMSOd6)5.4(s，2H)；7.35-7.65(m，6H)；8.2(d，1H)；9.0(s，1H)MS-ESI270[MH]+80℃加热含有碳酸钾(1.53g，11.1mmol)的7-苄氧基-4-氯喹唑啉(2g，7.4mmol)、5-羟基-2-甲基吲哚(1.3g，8.9mmol)(如实施例48起始物所述制备)在DMF(20ml)中的溶液3小时。冷却后，将混合物分配倒入冰/水中。过滤沉淀物，用水洗涤并且真空干燥。将所得固体溶于二氯甲烷，通过柱色谱进行纯化，以乙酸乙酯与二氯甲烷(1/1)洗脱，得7-苄氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(2.28g，81％)。MS-ESI382[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.41(s，3H)，5.4(s，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.55(d，2H)，8.32(d，1H)，8.6(s，1H).
向7-苄氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.75g，4.58mmol)的DMF(60ml)溶液中顺序加入10％钯/碳(200mg)与甲酸铵(4.34g，69mmol)。室温搅拌1小时后过滤混合物。蒸发滤液。残留物进而用水研制，过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且真空干燥，从而得到7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.24g，93％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.25-7.3(m，2H)，7.30(d，1H)，8.24(d，1H)，8.5(s，1H)实施例83-89采用实施例82所述的类似方法，使适当醇与7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如实施例82起始物所述制备)反应，获得下表VI中描述的化合物。表VI a)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与3-(甲磺酰基)-1-丙醇(95mg)(如实施例50起始物所述制备)反应，生成7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.05(s，3H)，3.3-3.45(m，2H)，4.4(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.2(s，1H)元素分析 实测值 C60.2 H5.3 N10.6C21H21N3O4S0.4DMF计算值 C60.5 H5.4 N10.8％b)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与4-(2-羟基乙基)吗啉(90mg)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)，CF3COOD)2.4(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.62(d，2H)，3.7-3.9(m，4H)，4.05(d，2H)，4.7(t，2H)，6.2(s，0.5H，部分交换)，6.95(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.39(d，1H)，7.6(s，1H)，7.65(dd，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)元素分析 实测值 C67.2 H6.0 N13.5C23H24N4O30.3H2O计算值 C67.4 H6.1 N13.7％c)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与1-(3-羟基丙基)哌啶(98mg)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.2-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.45(s，3H)，2.95(t，2H)，3.25-3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，4.4(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)d)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(133mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.4(s，3H)，1.6-1.7(m，2H)，2.9(br s，4H)，3.1(brs，4H)，4.25(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，8.25(d，1H)，8.55(s，1H)e)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与4-(3-羟基丙基)吗啉(100mg)(如实施例60起始物所述制备)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.42(s，3H)，2.5(t，2H)， 2.55(t，4H)，3.6(t，4H)，4.3(t，2H)，6.18(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)元素分析 实测值 C66.5 H6.2 N12.7C24H26N4O30.14CH2Cl20.7H2O 计算值 C66.7 H6.4 N13.0％f)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与1-(2-羟基乙基)哌啶(89mg)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.4-1.5(br s，2H)，1.5-1.7(brs，4H)，2.42(s，3H)，2.5-2.7(brs，4H)，2.8-3.0(brs，2H)，4.35(brs，2H)，6.18(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(d，1H)，7.42(s，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)元素分析 实测值 C69.0 H6.6 N13.4C24H26N4O20.8H2O计算值 C69.1 H6.7 N13.4％g)7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)与2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(78mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反应，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，4.6(m，2H)，4.7(m，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，8.02(s，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)，8.65(s，1H)元素分析 实测值 C63.7 H4.8 N21.5C21H18N6O20.5H2O计算值 C63.8 H4.8 N21.3％实施例90室温搅拌7-羟基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(423mg，1.45mol)(如实施例82起始物质部分所述制备)、三苯膦(685mg，2.61mmol)、4-羟基甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(500mg，2.32mmol)(如实施例10起始物所述制备)和偶氮二羧酸二异丙酯(528mg，2.61mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液过夜。然后将混合物倒入硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂后，用乙醚研制残留物，过滤并且真空干燥，从而得到7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(478mg，68％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.42(s，9H)，1.85(d，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.42(s，3H)，2.7-2.9(brs，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.1(d，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.33(d，1H)，7.38(s，1H)，7.35-7.4(m，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)MS-ESI489[MH]+元素分析 实测值 C68.7 H6.7 N11.3C28H32N4O4计算值 C68.8 H6.6 N11.5％实施例91向4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(124mg，0.32mmol)的二氯甲烷(2.5ml)悬浮液中加入三苯膦(179mg，0.62811mol)、1-(2-羟基乙基)吡咯烷(75mg，0.65mmol)，接着分批加入偶氮二羧酸二异丙酯(134μl，0.68mmol)。室温搅拌过夜后，将混合物倒到硅胶柱上，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(4/5/1)和二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。除去溶剂后，固体物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥，从而得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(51mg，37％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.6-1.75(m，4H)，2.12(s，3H)，2.28(s，3H)，2.52(br s，4H)，3.85(t，2H)，3.93(s，3H)，4.25(t，2H)，6.8(d，1H)，7.17(s，1H)，7.22(d，1H)，7.33(s，1H)，7.54(s，1H)，8.43(s，1H)起始物质制备如下-60℃冷却下，向2，3-二甲基-5-甲氧基吲哚(175mg，1mmol)(J.Chem.Soc.1957，3175-3180)的二氯甲烷(5ml)溶液中逐滴加入三溴化硼(210μ1，2.2mmol)。加毕后，温热混合物至室温，搅拌1小时。加入水，然后用2N氢氧化钠调节pH至6。混合物用乙酸乙酯提取，尔后分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得2，3-二甲基-5-羟基吲哚(124mg，77％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.1(s，3H)；2.3(8，3H)；6.5(dd，1H)；6.65(d，1H)；7.0(d，1H)；8.45(s，1H)氮气氛下，向2，3-二甲基-5-羟基吲哚(643mg，4mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(690mg，5mmol)。室温搅拌15分钟后，加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.33mmol)(如实施例1起始物所述制备)。90℃加热混合物2小时，然后再于95℃加热30分钟。冷却后，将混合物倾入在5℃下冷却的水(100ml)中。过滤沉淀物，用水、乙醚顺序洗涤，真空干燥得到7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.4g，95％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；4.02(s，3H)，5.4(s，2H)；6.9(dd，1H)；7.22(d，1H)；7.3(d，1H)；7.35-7.6(m，6H)；7.65(s，1H)；8.5(s，1H)室温搅拌含有甲酸铵(11gr，174mmol)和10％钯-碳(200mg)的7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2g，4.7mmol)的DMF(120ml)溶液2.5小时。过滤混合物，并且真空蒸发滤液。残留物进而用乙醚研制，过滤收集固体物，依次用水、乙醚洗涤，50℃真空干燥后得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.1g，69％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.1(s，3H)；2.32(s，3H)；3.97(s，3H)；7.85(dd，1H)；7.2(bs，2H)；7.25(d，1H)；7.58(s，1H)；8.4(s，1H)实施例92-106采用实施例91所述的类似方法，使适当醇与4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(如实施例91起始物所述制备)反应，生成下表VII中所述的化合物。表VII *HPLC如前所述条件2)。
a)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(124mg)与2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(74mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，3.93(s，3H)，4.52(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，6.85(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.58(s，1H)，8.0(s，1H)，8.48(s，1H)，8.58(s，1H)b)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(124mg)与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(78mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3H)，(s，3H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.9(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与N，N-二乙基乙醇胺(68mg)反应，生成7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.05(t，6H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.6-2.7(m，4H)，2.92(brs，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)d)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与N，N-二甲基乙醇胺(52mg)反应，生成7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，9H)，2.85(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.87(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.42(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)e)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与4-(2-羟基乙基)吗啉(59mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25-3.4(m，2H)，3.65(d，2H)，3.7-3.8(m，4H)，4.0-4.1(m，2H)，4.1(s，3H)，4.7(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，9.0(s，1H)f)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-醇(60mg)反应，生成7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.2(s，6H)，2.35(s，3H)，2.4(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.37(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)g)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(75mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.05(m，4H)，2.15(s，3H)，2.25(t，2H)，2.35(s，3H)，3.65(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.45(s，1H)，7.62(s，1H)，8.5(s，1H)h)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与2-(2-羟基乙基)哌啶(75mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.0-1.15(m，1H)，1.25-1.4(m，2H)，1.5(brs，1H)，1.65(d，1H)，1.7-1.8(m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.5(d，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，4.0(s，3H)，4.2-4.35(m，2H)，6.88(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.27(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)i)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2，5-二酮(83mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，2.68(s，4H)，3.85(t，2H)，3.95(s，3H)，4.35(t，2H)，6.88(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)j)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与1-甲基-3-哌啶甲醇(75mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉。
k)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与4-(3-羟基丙基)吗啉(75mg)(如实施例60起始物质部分所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.42(br s，4H)，2.5(t，2H)，3.6(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.85(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H).
l)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(77mg)(如实施例59起始物所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，6H)，2.65(t，2H)，2.9(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.9(dd，1H)，722(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)m)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(112mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.7(t，2H)，2.95(br s，4H)，3.15(br s，4H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)n)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与2-(4-吡啶氧基)乙醇(81mg)(J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，1987，12，1867)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，4.0(s，3H)，4.55(m，2H)，4.6(m，2H)，6.88(dd，1H)，7.08(d，2H)，7.22(s，1H)，7.28(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6(s，1H)，8.42(d，2H)，8.5(s，1H)，10.78(s，1H)o)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)与3-(甲磺酰基)-1-丙醇(80mg)(如实施例50起始物所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)，2.15(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，3.0(s，3H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，1H)，8.52(s，1H)实施例107采用实施例91所述的类似方法，使7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(70mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(50mg，42％)。1H NMR谱(DMS0d6)3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.58(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.45(brs，2H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI410[MH]+起始物质制备如下95℃加热含有碳酸钾(2.75g，20mmol)的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g，10mmol)(如实施例1起始物质部分所述制备)、5-羟基吲哚(1.46g，11mmol)在DMF(30ml)中的混合物2小时。冷却后，将混合物倾入水(100ml)中。过滤沉淀物，水洗随后在五氧化二磷存在下50℃真空干燥。所得固体用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤并且真空干燥，从而得到7-苄氧基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.5g，88％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.02(s，3H)，5.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4-7.6(m，9H)，7.65(s，1H)，8.5(s，1H)，11.23(s，1H)MS-ESI398[MH]+在1.8个大气压下氢化含10％钯-碳(2g)的7-苄氧基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(8g，20mmol)在DMF(50ml)和二氯甲烷(100ml)中的溶液直至氢气吸收停止。过滤溶液，将催化剂用DMF洗涤，然后蒸发滤液。残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5和90/10)洗脱。蒸发溶剂后，用乙醚研制残留物，过滤并且真空干燥，从而获得7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.7g；44％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)，6.46(s，1H)，7.01(dd，1H)，7.2(s，1 H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.41(s，1H)实施例108-118采用实施例107所述的类似方法，使适当醇与7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例107起始物所述制备)反应，得到下表VII中描述的化合物。表VIII r)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与N，N-二乙基乙醇胺(68mg)反应，生成7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
s)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与N，N-二甲基乙醇胺(52mg)反应，生成7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.3(s，6H)，2.8(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.45(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)t)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-醇(60mg)反应，生成7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.05(m，2H)，2.21(s，6H)，2.45(t，2H)，4.02(s，3H)，4.25(t，2H)，6.47(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.35-7.4(m，2H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)u)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与(2S)-2-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷(67mg)反应，生成(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-2-基)喹唑啉。
v)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙醇(76mg)反应，生成7-(3-(N，N-乙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)0.95(t，6H)，1.9-2.0(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.48(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.42-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)w)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与2-(2-羟基乙基)哌啶(75mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.45-1.75(m，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.95(t，1H)，3.3-3.4(m，2H)，4.1(s，3H)，4.4-4.5(m，2H)，6.5(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.45-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，9.0(s，1H)x)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与1-(2-羟基乙基)哌啶(75mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.1-1.3(m，1H)，1.35-1.5(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(d，2H)，3.65(t，2H)，4.1(s，3H)，4.7(t，2H)，6.5(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.5-7.55(m，2H)，7.61(s，1H)，7.8(s，1H)，9.0(m，1H)y)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与4-(3-羟基丙基)吗啉(84mg)(如实施例60起始物质部分所述制备)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.1(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.5(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.45(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.4-7.45(m，2H)，7.47(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)z)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇胺(77mg)(如实施例59起始物质部分所述制备)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.65(t，2H)，2.9(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.45(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)aa)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(112mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.9(brs，4H)，3.15(brs，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.65(s，1H)，8.5(s，1H)bb)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)与2-(4-吡啶氧基)乙醇(81mg)(J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，1987，12，1867)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉。实施例11990℃加热含有碳酸铯(291mg，0.894mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.59mmol)(如实施例67起始物质部分所述制备)、6-羟基吲哚(96mg，0.715mmol)在DMF(3ml)中的溶液4小时。冷却后，加水稀释混合物，然后过滤沉淀物，水洗并且真空干燥。所得固体物进而通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10增加到50/50)洗脱，得4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(240mg，93％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.3-2.4(m，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，6.5(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，8.5(s，1H)MS-ESI433 [MH]+
元素分析 实测值 C68.4 H6.4 N12.8C25H28N4O30.4H2O计算值 C68.3 H6.6 N12.7％实施例12090℃加热含有碳酸钾(125mg，0.91mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.6mmol)(如实施例50起始物所述制备)和6-羟基吲哚(97mg，0.73mmol)在DMF(3ml)中的溶液2.5小时。冷却后，加入水。过滤沉淀物，水洗并且真空干燥。残留物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥，从而得到4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(130mg，50％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.2-2.35(m，2H)，3.05(s，3H)，3.3(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.48(s，1H)，6.9(dd，1H)7.3(s，1H)，7.4(2s，2H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，7.9(s，1H)MS-ESI428[MH]+元素分析 实测值 C56.2 H4.9 N9.3C21H21N3O5S1.1H2O计算值 C56.4 H5.2 N9.4％实施例121采用实施例120所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(200mg，0.59mmol)(如实施例1起始物质部分所述制备)与6-羟基吲哚(95mg，0.71mmol)反应，得到4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(155mg，60％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.48(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.27(t，2H)，6.5(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.4(br s，2H)，7.6(d，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI435[MH]+元素分析 实测值 C62.0 H6.2 N12.1C24H26N4O41.6H2O计算值 C62.2 H6.4 N12.1％实施例122
室温搅拌7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(150mg，0.31mmol)(如实施例90所述制备)在二氯甲烷(2ml)和TFA(1.5ml)中的悬浮液1小时。真空除去挥发物后，将残留物与甲苯一起共沸。然后将剩余物分配到二氯甲烷与水之间，并且调节水层的pH至11。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥，得4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(80mg，67％)。1H NMR.谱(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.95(t，2H)，3.38(d，2H)，4.2(d，2H)，6.2(s，0.5H，部分交换)，6.9(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)，7.58(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI389[MH]+元素分析 实测值 C68.9 H6.2 N13.7C23H24N4O20.2H2O0.12CH2Cl2计算值 C69.0 H6.2 N13.9％实施例123采用实施例71所述的类似方法，使4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.386mmol)(如实施例122所述制备)与甲氧基乙醛(83mg，0.772mmol)(如实施例71起始物所述制备)反应，得到7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(80mg，46％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.42(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，2.0(t，2H)，2.4(s，3H)，2.48(t，2H)，2.92(d，2H)，3.22(s，3H)，3.42(t，2H)，4.05(d，2H)，6.15(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，8.28(d，1H)，8.6(s，1H)MS-ESI447[MH]+元素分析 实测值 C68.4 H6.7 N12.2C26H30N4O30.5H2O计算值 C68.6 H6.9 N12.3％实施例124向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(120mg，0.37mmol)(如实施例49所述制备)和3-(乙磺酰基)-1-丙醇(74mg，0.48mmol)在二氯甲烷(3.5ml)和三苯膦(176mg，0.67mmol)中的溶液内分批加入偶氮二羧酸二乙酯(117mg，0.67mmol)。室温搅拌2小时后，将残留物倒入硅胶柱，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)和二氯甲烷/甲醇(97/3，接着95/5)洗脱。真空除去溶剂后，残留物用乙醚研制，过滤并且真空干燥，得7-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(93mg，55％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25(t，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.2(q，2H)，3.3(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.62(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI456[MH]+元素分析 实测值C 60.3 H 5.6 N 9.2C23H25N3O5S 计算值C 60.6 H 5.5 N 9.2％起始物质制备如下室温搅拌含有3-氯过氧苯甲酸(5g，20mmol)的乙硫基丙醇(1.2g，10mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液30分钟。过滤沉淀物，用二氯甲烷洗涤，然后将滤液倒入氧化铝柱上，依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5和90/10)洗脱。除去溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷，干燥(硫酸镁)并蒸发，得3-(乙磺酰基)-1-丙醇(1.05g，69％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25(t，3H)，1.75-1.9(m，2H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5(q，2H)，4.7(t，1H)MS-ESI153 [MH]+实施例125采用实施例124所述的类似方法，使4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(120mg，0.36mol)(如实施例91起始物质部分所述制备)与3-(乙磺酰基)-1-丙醇(71mg，0.46mmol)(如实施例124起始物所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-乙磺酰基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(96mg，57％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25(t，3H)，2.15(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.35(s，3H)，3.2(q，2H)，3.3(t，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.63(s，1H)，8.51(s，1H)MS-ESI470[MH]+元素分析 实测值C 60.6 H 6.0 N 8.8C24H27N3O5S0.4H2O 计算值C 60.5 H 5.9 N 8.8％实施例126采用实施例124所述的类似方法，使7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(128mg，0.4mol)(如实施例49所述制备)与4-(2-羟基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(119mg，0.52mmol)反应过夜，生成7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(34mg，16％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.05-1.2(m，2H)，1.42(s，9H)，1.62-1.85(m，5H)，2.42(s，3H)，2.62-2.82(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.0(s，3H)4.25(t，2H)，6.17(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI533[MH]+元素分析 实测值C 67.8 H 6.9 N 10.5C30H36N4O5计算值C 67.7 H 6.8 N 10.5％起始物质制备如下在3.3-4个大气压下氢化含有氧化铂(200mg)的4-(2-羟基乙基)吡啶(1.8g，14.6mol)的乙酸(15ml)溶液20小时。过滤后，蒸发滤液并与甲苯一起共沸两次。残留物用2N氢氧化钠研制，加入固体氢氧化钠调节pH至13。真空除去挥发物，进而用乙醚研制残留物，过滤，经二氯甲烷洗涤和真空干燥后得到2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(860mg，46％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.3-1.5(m，4H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.9(d，2H)，1.75(t，2H)，3.25(d，2H)，3.55(t，2H)室温搅拌含有二碳酸叔丁酯酐(1.4g，6.4mol)的2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(830mg，6.4mmo1)的DMF(5ml)溶液48小时。真空除去挥发物后，将残留物分配到乙醚与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得4-(2-羟基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(1g，68％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.9-1.1(m，2H)，1.3-1.6(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(d，2H)，2.5-2.8(brs，2H)，3.45(dd，2H)，3.9(d，2H)，4.35(t，1H)实施例127采用实施例121所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(160mg，0.47mol)(如实施例1起始物质部分所述制备)与6-羟基-2-甲基吲哚(84mg，0.57mmol)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(157mg，73％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.25-2.35(m，2H)，2.38(s，3H)，3.15(t，2H)，3.35(t，2H)，3.5(d，2H)，3.68(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.18(s，1H)，6.9(d，1H)，7.22(s，1H)，7.45(d，1H)，7.52(s，1H)，7.8(s，1H)，9.05(s，1H)MS-ESI449[MH]+元素分析 实测值C 66.4 H 6.4 N 12.4C25H28N4O40.2H2O计算值C 66.4 H 6.3 N 12.4％实施例128采用与合成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(如实施倒122所述制备)所述类似的方法，使用7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(400mg，0.75mmol)(如实施例126所述制备)，获得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(284mg，87％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.3-1.5(m，2H)，1.8-2.0(m，5H)，2.4(s，3H)，2.9(t，2H)，3.3(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd， 1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，7.52(s，1H)，7.8(s，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI433[MH]+实施例1290℃冷却下，向4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)、三苯膦(107mg，0.4mmol)、(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(40mg，0.28mmol)在DMF(0.4ml)与二氯甲烷(1.5ml)中的悬浮液内分批加入偶氮二羧酸二乙酯(65μl，0.4mmol)。温热反应混合物到室温，搅拌过夜。将混合物倒入硅胶柱上，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(98/2)、二氯甲烷/3N氨甲醇液(95/5和90/10)顺序洗脱，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(51mg，55％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.6-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(brs，4H)，3.1(d，2H)，3.97(s，3H)，4.7(d，2H)，5.8-6.0(m，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(s，1H)，7.87(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)MS-ESI458[MH]+起始物质制备如下0℃冷却下，向2-丁炔-1，4-二醇(10g，116mmol)在甲苯(15ml)和吡啶(10.3ml)中的搅拌溶液内分批加入亚硫酰氯(9.3ml，128mmol)。室温搅拌混合物3.5小时，然后倾入冰水内。用乙醚提取混合物，随后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(硫酸镁)并通过蒸发除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以石油醚/乙醚(7/3)洗脱，得4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g，39％)。1H NMR谱(CDCl3)1.68(t，1H)；4.18(d，2H)；4.33(d，2H)向4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g，45mmol)的甲苯(40ml)溶液中逐滴加入吡咯烷(7.8ml，94mmol)，60℃搅拌混合物1小时。蒸除挥发物，并层析纯化残留物，以二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脱，得4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g，69％)。1H NMR谱(CDCl3)1.82(t，4H)；2.63(t，4H)；3.44(t，2H)，4.29(t，2H)向氢化铝锂(2.35g，62mmol)在无水THF(8ml)中的悬浮液内逐滴加入4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g，31mmol)的THF(20ml)溶液，并在60℃下加热搅拌混合物2小时。冷却混合物到5℃，逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(28ml)。过滤所得悬浮液，通过蒸发从滤液中除去挥发物。将残留物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂。残留物进而通过氧化铝柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，得(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(3.09g，70％)。1H NMR谱(CDCl3)1.82(m，4H)；2.61(m，4H)；3.17(m，2H)；4.13(s，2H)；5.84(m，2H)加热回流含有6.2N氯化氢异丙醇液(380μl)的4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(7g，23mmol)(如实施例1起始物质部分所述制备)与5-氨基-2，3-二甲基吲哚(4.5g，28mmol)在异丙醇(90ml)中的溶液3小时，尔后室温搅拌过夜。混合物用乙醚研制，过滤固体物，用乙醚洗涤并且真空干燥，得7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(10.5g，定量)。1H NMR谱(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，4.0(s，3H)，5.34(s，2H)，7.2(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35-7.55(m，7H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)，10.9(s，1H)，11.15(s，1H)MS-ESI425[MH]+向7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(10g，22mmol)在DMF(100ml)与甲醇(300ml)中的溶液内加入甲酸铵(20g，326mmol)和10％钯-碳(1g)。室温搅拌3小时后，加入氨水(120ml)。过滤沉淀物，水洗并真空干燥。残留物用乙酸乙酯和乙醚研制，尔后过滤、真空干燥并通过柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷(5/95，接着10/90)洗脱，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.5g，75％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.97(s，3H)，7.0(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.28(s，1H)，9.35(s，1H)，10.2(br s，1H)，10.62(s，1H)MS-ESI335[MH]+实施例130-145采用实施例129所述的类似方法，使4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)(如实施例129起始物所述制备)与适当醇反应，生成表IX红描述的化合物。表IX a)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与3-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基]丙-1-醇(40mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(5-甲基-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉。
起始物质制备如下氩气氛下，向乙醇钠溶液(由钠(4.6g)和乙醇(250ml)新鲜制备)中加入1，2，4-三唑(13.8g，200mmol)。完全溶解后，逐滴加入3-溴丙-1-醇(18ml，200mmol)。回流混合物18小时，然后滤出固体，用乙醇洗涤。蒸发滤液，残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，得3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-1-醇(22.8g，90％)。1H NMR谱(CDCl3)2.12(m，2H)；2.6(brs，1H)；3.65(t，2H)；4.35(t，2H)；7.95(s，1H)；8.1(s，1H)向3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-1-醇(7g，55mmol)的DMF(70ml)溶液内顺序加入叔丁基二甲基氯化硅(9.1g，60mmol)、DMAP(336mg，2.7mmol)和咪唑(4.5gr，66mmol)。室温搅拌过夜后，真空除去挥发物，尔后将残留物分配到水与乙酸乙酯/乙醚之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙醚(6/4)洗脱，得3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(11.1g，84％)。MS-EI242[MH]+1H NMR谱(CDCl3)0.25(s，6H)；0.9(s，9H)；2.05(m，2H)；3.52(t，2H)；4.25(t，2H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)45分钟内，向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(7g，29mmol)在DMF的-70℃冷却溶液内加入2.5M正丁基锂(17.4ml)。-70℃搅拌90分钟后，加入甲基碘(3.6ml，58mmol)。室温搅拌2小时后，将混合物倾入饱和氯化铵中。混合物然后用乙醚和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫代硫酸钠、盐水顺序洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙烷(7.3g，98％)。MS-EI256[MH]+1H NMR谱(CDCl3)0.25(s，6H)；0.85(s，9H)；2.0(，2H)；2.4(s，3H)；3.52(t，2H)；4.15(t，2H)；7.72(s，1H)向氟化铵(10.4g，280mmol)的甲醇(110ml)溶液中加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙烷(7.2g，28mmol)的甲醇(30ml)溶液。回流混合物4.5小时。冷却后，加入硅胶(100g)，并且真空除去挥发物。将残留物加到硅胶柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)混合物、二氯甲烷/甲醇(9/1)混合物顺序洗脱，得3-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙-1-醇(3.65g，92％)。MS-ESI142[MH]+1H NMR谱(CDCl3)2.05(m，2H)；2.5(s，3H)；3.62(t，2H)；4.25(t，2H)；7.8(s，1H)b)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(38mg)(如实施例59起始物所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，6H)，2.65(t，2H)，2.85(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)c)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-(1-甲基咪唑-2-基)乙醇(36mg)(EP 06751112A1)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.2(t，2H)，3.7(s，3H)，3.95(s，3H)，4.45(t，2H)，6.8(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.88(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)d)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(45mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.15(2s，6H)，2.0-2.9(m，8H)，2.32(s，3H)，2.45(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.1(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)起始物质制备如下向1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)的乙醇(200ml)溶液内逐滴加入3-溴丙-1-醇(20ml，20mmol)。加入碳酸钾(83gr，60mmol)，回流混合物20小时。冷却后，滤出固体物，尔后蒸发滤液。残留物用乙醚研制，过滤并蒸发。所余残留物进而在大约0.2mmHg下于60-70℃蒸馏，得到1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。1H NMR谱(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(brs，1H)e)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(55mg)(如实施例5起始物质部分所述制备)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.5(s，9H)，2.65(t，2H)，2.9(brs，4H)，3.15(brs，4H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.2(s，1H)， 7.85(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.2(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)f)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(43mg)(EP 0359389)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.07(s，3H)，3.85(t，2H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，6.7(d，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(d，2H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.65(s，1H)g)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-呋喃甲醇(28mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-呋喃基甲氧基)喹唑啉。h)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-N，N-二甲基乙醇胺(25mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.25(s，6H)，2.32(s，3H)，2.72(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.6(s，1H)i)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与1-(2-羟基乙基)吡咯烷(33mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱 (DMSOd6)1.65-1.75(m，4H)，2.15(s，3HH)，2.35(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，2.9(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)j)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与三甘醇一甲醚(47mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉。k)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-乙醇(46mg)反应，生成7-(2-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)0.7(s，3H)，1.15(s，3H)，2.05-2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，2.6(s，3H)，3.42(d，2H)，3.57(d，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，4.7(t，1H)，7.2(s，1H)，7.82(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.3(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)l)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与1-(2-羟基乙基)哌啶(37mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)，1.45-1.6(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(brs，4H)，2.75(t，2H)，3.95(s，3HH)，4.25(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)m)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-(N-甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙醇(44mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.1(s，3H)，3.9(s，3H)，3.95(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.58(d，1H)，8.9(d，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)起始物质制备如下加热回流4-溴-3，6-二氯-哒嗪(1.11g，5mmol)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，1974，696)和2-(甲基氨基)乙醇(0.75g，10mmol)在异丙醇(10ml)中的溶液30分钟。蒸发除去溶剂，将残留物分配到二氯甲烷与水之间，并用固体碳酸钾调节水层的pH至9。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂。残留物进而用乙醚研制，过滤收集并且真空干燥，从而得2-(N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲基氨基)乙醇(1g，90％)。1H NMR谱(CDCl3)2.1(brs，1H)；3.09(s，3H)；3.71(t，2H)；3.93(t，2H)；6.8(s，1H)MS-ESI221[MH]+在3个大气压力下，将2-(N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲基氨基)乙醇(444mg，2mmol)和10％钯-碳催化剂(150mg)在乙醇(15ml)、甲醇(5ml)与氨水(15ml)中的混合物于氢气氛围中搅拌4小时。滤除催化剂，然后蒸发除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，滤除不溶物，并且通过蒸发除去滤液中的溶剂。残留物进而通过中性氧化铝柱色谱纯化，以二氨甲烷/甲醇(95/5，接着90/10)洗脱。所得精制产物再用石油醚研制，过滤收集固体产物，真空干燥后得到2-(N-甲基-N-(哒嗪-4-基)氨基)乙醇(275mg，91％)。1H NMR谱(CDCl3)3.06(s，3H)；3.57(t，2H)；3.89(t，2H)；6.52(dd，1H)；8.48(d，1H)；8.54(d，1H)MS-ESI153[MH]+n)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(50mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35-2.45(m，4H)，2.45-2.5(m，2H)，3.5-3.55(m，4H)，3.65(t，2H)，3.8-3.85(m，2H)，3.95(s，1H)，4.25(m，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)起始物质制备如下向吗啉(2.58g，30mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物内加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g，10mmol)。加热回流混合物6小时，然后再于室温搅拌18小时。滤除不溶物，并且通过蒸发从滤液中除去溶剂。残留物进而通过柱色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇(依照95/5、90/10、80/20顺序)洗脱，得2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(600mg，34％)。1H NMR谱(CDCl3)2.5(brs，4H)；2.59(t，2H)；3.6-3.85(m，10H)MS-(EI)175[M.]+o)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与3-(2-羟基乙基)吡啶(35mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.4(t，2H)，7.2(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.6(s，1H)，9.4(s，1H)，10.68(s，1H)p)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)与1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(41mg)反应，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.9-2.05(m，4H)，2.12(s，3H)，2.15-2.3(m，2H)，2.6(s，3H)，3.3-3.45(m，4H)，4.0(s，3H)，4.15(t，2H)，7.15(s，1H)，7.82(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.3(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)实施例146
采用实施例121所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷子基丙氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如实施例9起始物所述制备)与6-羟基-2-甲基吲哚(83mg，0.56mol)(Eru.J.Med.Chem.1975，10，187)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(170mg，85％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.65-1.8(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，2.42(s，3H)，2.5(brs，1H)，2.6(t，2H)，4.0(s，3H)，4.27(t，2H)，6.2(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI433[MH]+元素分析 实测值C 68.3 H 6.4 N 12.8C25H28N4O30.4H2O 计算值C 68.3 H 6.6 N 12.7％实施例147采用与实施例123所述类似的方法，使用6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(120mg，0.28mmol)，得到7-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(55mg，40％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.4-1.55(m，1H)，1.65-1.8(m，4H)，1.95(t，2H)，2.4(s，3H)，2.42(t，2H)，2.85(d，2H)，3.25(s，3H)，3.42(t，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.5(s，1H).MS-ESI491[MH]+元素分析实测值C 65.3 H 7.1 N 10.9C28H34N4O41.3H2O 计算值C 65.4 H 7.2 N 10.9％实施例148采用与实施例120 OR 121 PER PP所述类似的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(160mg，0.48mmol)(如实施例1起始物所述制备)与1，2-二甲基-5-羟基吲哚(92mg，0.57mol)(Tetrahedron 1994，50，13433)反应，生成4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(163mg，74％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.1(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.45(s，3H)，2.5(t，2H)，3.65(t，4H)，3.75(s，3H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.25(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.38(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI463[MH]+元素分析实测值C 67.2 H 6.5 N 12.1C26H30N4O4计算值C 67.5 H 6.5 N 12.1％实施例149采用实施例124所述的类似方法，使7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(2.3g，7.16mmol)(如实施例49所述制备)与(N-甲基-N-叔丁氧羰基)乙醇胺(1.51g，8.6mmol)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(1.93g，56％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.4(s，9H)，2.4(s，3H)，2.90(s，3H)，3.65(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.8(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)；MS-ESI479[MH]+元素分析 实测值C 65.0 H 6.4 N 11.7C26H30N4O5S 计算值C 65.3 H 6.3 N 11.7％实施例150室温搅拌含有TFA(12ml)的6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(550mg，1.15mmol)(如实施例149所述制备)在二氯甲烷(10ml)中的溶液3小时。真空除去溶剂后，将残留物分配到二氯甲烷与碳酸氢钠之间。用2N氢氧化钠调节水层的pH到11。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤并且真空干燥，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉(356mg，82％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.25(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，11.0(s，1H)MS-ESI379[MH]+元素分析实测值C 64.6 H 5.8 N 14.2C21H22N4O30.7H2O计算值C 64.5 H 6.0 N 14.3％实施例151将含有氯乙腈(114mg，1.5mmol)、碳酸钾(346mg，2.5mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)以及6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(419mg，1mmol)(如实施例70所述制备)和DMF(6ml)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倾入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并且真空干燥。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(98/2和95/5)顺序洗脱。真空除去溶剂后，残留物再用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并真空干燥，从而得到7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(304mg，66％)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.6-1.8(m，2H)，2.05-2.2(d，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.45(s，3H)，3.2(t，2H)，3.65(d，2H)，4.1(s，3H)，4.22(d，2H)，4.6(s，2H)，6.2(s，0.5H，部分交换)，6.9(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI458[MH]+元素分析实测值C 67.6 H 6.1 N 15.2C26H27N5O30.2H2O计算值C 67.7 H 6.0 N 15.2％实施例152100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)、碳酸钾(215mg，1.56mmol)和5-羟基吲哚(147mg，1.10mmol)在DMF(8.0ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。蒸除除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脱。所得固体用乙酸乙酯重结晶，过滤并用乙醚洗涤，得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(77mg，17％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.07(m，2H)，2.78(s，3H)，2.87(s，3H)，3.25(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，6.43(brs，1H)，6.96(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.41(m，3H)，7.59(d，1H)，8.48(s，1H)and 11.17(s，1H)MS(ESI)457(MH)+元素分析 实测值C 57.5 H 5.3 N 12.0C22H24N4O5S计算值C 57.9 H 5.3 N 12.3％起始物质制备如下采用与合成实施例5中起始物质所述类似的方法，使用4-溴-2-氟苯酚替代4-氯-2-氟苯酚，以与4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉类似的方式制得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉。
氮气氛下，室温搅拌4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(9.64g，26.4mmol)和三苯膦(20.9g，79.8mmol)在二氯甲烷(240ml)中的混合物30分钟。依次加入3-(N-叔丁氧羰基)-丙醇胺(6.26g，35.8mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(12.4ml，13.7g，78.7mmol)。搅拌反应混合物2小时。然后蒸发除去溶剂，并将残留物溶于乙腈(250ml)。浓缩所得溶液至原始体积的一半，尔后冷却。过滤所得结晶固体，用乙醚洗涤，干燥后得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(10.0g，73％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.37(s，9H)，1.94(t，2H)，3.13(q，2H)，3.97(s，3H)，4.21(t，2H)，6.89(brs，1H)，7.38(s，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.57(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.55(s，1H)MS(ESI)522(MH)+元素分析 实测值C 52.1 H 4.7 N 7.9C23H25N3BrFO5计算值C 52.3 H 4.9 N 8.0％将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)--甲氧基喹唑啉(5.46g，10.5mmol)溶于三氟乙酸(75ml)，85℃加热1.5小时。冷却所得溶液，并蒸除过量三氟乙酸。残留物然后用氨水(0.88)溶液处理，以二氯甲烷(3×150ml)提取，并且通过相分离纸过滤。蒸除除去溶剂，得7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(4.42g，100％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.87(m，2H)，2.73(t，2H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.40(s，1H)，7.50(m，2H)，7.55(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.55(s，1H)MS(ESI)422(MH)+将7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.71g，6.4mmol)与三乙胺(1.1ml，0.80g，7.9mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.53ml，0.79g，6.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液处理，并在氮气氛下室温搅拌18小时。然后蒸除二氯甲烷，加入THF(4ml)。将所得溶液用碳酸氢钠饱和水溶液处理(至pH8)，剧烈搅拌30分钟，然后过滤沉淀物，水洗并且干燥，从而得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(2.98g，93％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.01(m，2H)，2.90(s，3H)，3.15(t，2H)，3.96(s，3H)，4.25(t，2H)，7.06(s，1H)，7.40(s，1H)，7.49(m，2H)，7.56(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.54(s.1H)MS(ESI)500/502(MH)+将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(1.0g，2mmol)溶于DMF(10ml)，用氢化钠(60％矿物油分散物，0.11g，2.7mmol)处理并在氮气氛下搅拌30分钟。加入甲基碘(0.16ml，2.6mmol)，搅拌混合物18小时。蒸发除去溶剂，将残留物再溶于水，用二氯甲烷(3×30ml)提取。有机溶液然后用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。粗产物进而通过硅胶色谱纯化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脱，得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(0.86g，83％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.06(m，2H)，2.78(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，7.39(s，1H)，7.48(m，2H)，7.55(s，1H)，7.78(dd，1H)和8.54(s，1H)MS(ESI)514/516(MH)+将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(4.70g，9.1mmol)溶于2N盐酸水溶液(85ml)，并且加热回流1时。冷却后，将溶液小心倒入碳酸氢钠饱和水溶液中(至pH 8)，剧烈搅拌30分钟。过滤所产生的沉淀物并加以干燥。然后将滤饼吸收到丙酮中形成悬浮液，过滤，乙醚洗涤并干燥，从而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-酮(3.23g，88％)。1H NMR(DMSOd6)2.02(m，2H)，2.77(s，3H)，2.86(s，3H)，3.22(t，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，2H)，7.09(s，1H)，7.42(s，1H)，7.95(s，1H)和12.02(s，1H)MS(ESI)342(MH)+将6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉-4-酮(2.24g，6.6mmol)溶于亚硫酰氯(25ml)，用DMF(5滴)处理。然后加热回流所得溶液1小时，接着冷却至室温。蒸发除去过量的亚硫酰氯，随后与甲苯一起共沸(3x)。残留物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化(至pH8)，进而用乙酸乙酯提取两次。将所得有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发至干，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(1.90g，80％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.78(s，3H)，2.88(s，3H)，3.24(t，2H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.37(s，1H)，7.42(s，1H)和8.86(s，1H)MS(ESI)360(MH)+实施例153100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)(如实施例152起始物所述制备)、碳酸钾(215mg，1.56mmol)和5-羟基-2-甲基吲哚(162mg，1.10mmol)在DMF(8.0ml)中的混合物5小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脱。所得固体进而用乙酸乙酯重结晶，过滤并用乙醚洗涤，从而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(166mg，35％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.06(m，2H)，2.38(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.24(t，2H)，3.96(s，3H)，4.21(t，2H)，6.11(brs，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(s，1H)，7.57(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)471(MH)+元素分析 实测值C 58.3 H 5.6 N 11.7C23H26N4O5S 计算值C 58.7 H 5.6 N 11.9％实施例154100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.42mmol)(如实施例152起始物所述制备)、碳酸钾(90mg，0.63mmol)和7-羟基喹啉(67mg，0.46mmol)在DMF(5.0ml)中的混合物2小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，将残留物吸收于2N氢氧化钠水溶液。滤出沉淀物，干燥，再溶于二氯甲烷并且通过相分离纸过滤所得溶液。然后蒸发滤液至干。所得固体进而用乙腈重结晶，过滤并用乙醚洗涤，从而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(122mg，63％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.09(m，2H)，2.79(s，3H)，2.90(s，3H)，3.26(t，2H)，3.99(s，3H)，4.26(t，2H)，7.39(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.55(s，1H)和8.93(dd，1H)MS(ESI)469(MH)+元素分析 实测值C 58.6 H 5.1 N 11.9C23H24N4O5S 计算值C 59.0 H 5.2 N 12.0％实施例155100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.42mmol)(如实施例152起始物所述制备)、碳酸钾(90mg，0.63mmol)和7-羟基-4-甲基喹啉(71mg，0.46mmol)(Chem.Berich.1967，100，2077)在DMF(5.0ml)中的混合物2小时，尔后冷却到室温。蒸发除去DMF溶剂，将残留物吸收于2N氢氧化钠水溶液中。滤出沉淀物，干燥，再溶于二氯甲烷并且通过相分离纸过滤所得溶液。然后蒸发滤液至干。所得固体进而用乙腈重结晶，过滤并用乙醚洗涤，从而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(84mg，42％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.09(m，2H)，2.71(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，7.37(s，1H)，7.38(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.89(d，1H)，8.20(d，1H)，8.54(s，1H)和8.76(d，1H)MS(ESI)483(MH)+元素分析 实测值C 59.1 H 5.3 N 11.5C24H26N4O5S 计算值C 59.1 H 5.0 N 12.0％实施例156100℃搅拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(90mg，0.28mmol)(如实施例7起始物所述制备)、碳酸钾(60mg，0.44mmol)和7-羟基-4-三氟甲基喹啉(65mg，0.31mmol)(Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed)Vol.59，N.4，pp 408-411，1993中所述制备)在DMF(2ml)中的混合物6小时，尔后冷却到室温。蒸发除去DMF溶剂，将残留物溶于甲醇/二氯甲烷(1/1)，并吸附到硅胶上。混合物粗品通过硅胶柱色谱纯化，以/甲醇/0.880氨水(95/5/1)洗脱，产物用乙腈重结晶后得到(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(4-三氟甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(58mg，42％)。1H NMR谱(DMSOd6100℃)1.24(m，1H)，1.59(m，1H)，1.70(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，2H)，2.17(m，1H)，2.24(s，3H)，2.64(dt，1H)，2.84(dd，1H)，4.05(s，3H)，4.18(d，2H)，7.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.18(s，1H)，8.25(dd，1H)，8.59(s，1H)和9.16(d，1H)MS(ESI)499(MH)+元素分析 实测值C 62.2 H 5.1 N 11.0C26H25N4F3O3计算值C 62.6 H 5.1 N 11.2％实施例157100℃搅拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(150mg，0.46mmol)(如实施例7起始物所述制备)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和3-氟-7-羟基喹啉(119mg，0.73mmol)在DMF(5ml)中的混合物2小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，残留物用1.0N氢氧化钠水溶液(30ml)处理，然后搅拌30分钟。过滤收集固体粗品，并用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，通过相分离纸过滤。蒸发除去溶剂，固体残渣进而用乙腈重结晶，得(R，S)-4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(83mg，40％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.11(m，1H)，1.50(m，1H)，1.64(m，1H)，1.84(m，3H)，2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.62(d，1H)，2.83(d，1H)，4.00(s，3H)，4.08(d，2H)，7.38(s，1H)，7.62(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.54(s，1H)和8.97(d，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 66.2 H 5.6 N 12.3C25H25N4FO30.2H2O计算值C 66.4 H 5.7 N 12.4％起始物质3-氟-7-羟基喹啉如下制备将3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.55mmol)(如Tetrahedron，Vol.52，No.9，pp.3223-3228，1996中所述制备)溶于亚硫酰氯(3ml)，用DMF(1滴)处理，并且加热回流1小时。蒸发除去过量的亚硫酰氯，并将残留物与甲苯-起共沸(3x)。残留物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化至pH8，然后用乙酸乙酯(3×200ml)提取。有机溶液用水和盐水洗涤，随后干燥(硫酸镁)，并蒸发至干，从而得到2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(320mg，97％)。1H NMR谱(CDCl3)3.95(s，3H)，725(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.67(d，1H)和7.78(d，1H)MS(ESI)212(MH)+将2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(310mg，1.47mmol)、三乙胺(310mg，0.4ml，3.07mmol)与10％钯-活性炭(50mg)在无水乙醇(5ml)中的混合物于大气压力下在氢气氛围中搅拌24小时。然后通过硅藻土过滤混合物。硅藻土用甲醇洗涤，然后通过蒸发除去合并滤液中的溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得3-氟-7-甲氧基喹啉(130mg，54％)。1H NMR谱(CDCl3)3.96(s，3H)，7.24(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.66(d，1H)和7.73(dd，1H)和8.76(d，1H)MS(ESI)178(MH)+氮气氛下，将3-氟-7-甲氧基喹啉(130mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，用三溴化硼(4ml，1.0M二氯甲烷溶液)处理。室温搅拌反应混合物24小时，接着缓慢加入过量甲醇终止反应。进一步搅拌所得溶液2小时，然后蒸发至干得3-氟-7-羟基喹啉，该产物无需进-步纯化可直接使用。MS(ESI)164(MH)+。实施例158100℃搅拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(240mg，0.75mmol)(如实施例7起始物所述制备)、碳酸钾(160mg，1.16mmol)和3-氟-7-羟基-2-甲基喹啉(150mg，0.85mmol)在DMF(6ml)中的混合物5小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，残留物用1.0N氢氧化钠水溶液(30ml)处理，然后搅拌30分钟。过滤收集固体粗品，并用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷，通过相分离纸过滤。蒸发除去溶剂，固体残渣进而用乙腈重结晶，得4-(3-氟-2-甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(71mg，21％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.11(m，1H)，1.68(m，5H)，2.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.64(m，4H)，2.87(d，1H)，3.98(s，3H)，4.09(d，2H)，7.37(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)，8.20(d，1H)和8.53(s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析 实测值C 66.4 H 6.1 N 11.8C26H27N4FO30.4H2O计算值C 66.5 H 6.0 N 11.9％起始物质制备如下-78℃下，向溴化铜(I)(570mg，4.0mmol)与甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，2.7ml，8mmol)在无水THF(20ml)中的混合液内加入溶在无水THF(1ml)中的2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(210mg，1mmol)(如实施例157起始物所述制备)。-78℃搅拌混合物1小时，然后温热至室温，进一步搅拌18小时。加入氯化铵饱和水溶液和5N氢氧化钠水溶液(pH12)，并用乙酸乙酯(3x)提取产物。有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发至干，得3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.17g，91％)。1H NMR谱(CDCl3)2.70(d，3H)，3.94(s，3H)，7.17(dd，1H)，7.37(d，1H)和7.61(m，2H)MS(ESI)192(MH)+氮气氛下，将3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.16g，0.85mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，用三溴化硼溶液(4ml，1.0M二氯甲烷溶液，4.0ml)处理。室温搅拌反应24小时，然后缓慢加入过量甲醇。进一步搅拌所得溶液2小时，尔后蒸发至干，得3-氟-7-羟基-2-甲基喹啉。该产物无需进一步纯化而直接使用。MS(ESI)178(MH)+实施例159100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(400mg，1.19mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(255mg，1.84mmol)和7-羟基喹啉(180mg，1.32mmol)在DMF(10ml)中的混合物4小时，尔后冷却到室温。用1.0N氢氧化钠水溶液(30ml)处理所得混合物，然后搅拌1小时。过滤收集固体粗品并用水洗涤。随后将所得固体溶于二氨甲烷，通过相分离纸过滤。蒸发除去溶剂得到固体残渣，进而用乙腈重结晶得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(0.27g，52％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.37(m，2H)，1.51(m，4H)，1.95(m，2H)，2.32(m，4H)，2.42(t，2H)，3.98(s，3H)，4.23(t，2H)，7.38(s，1H)，7.56(m，2H)，7.62(s，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.54(s，1H)和8.91(dd，1H)MS(ESI)445(MH)+元素分析 实测值C 70.9 H 6.3 N 12.7C26H28N4O3计算值C 70.3 H 6.3 N 12.6％实施例160100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)(如实施例152起始物所述制备)、碳酸钾(215mg，1.56mmol)和2，3-二甲基-5-羟基吲哚(177mg，1.10mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)在DMF(8.0ml)中的混合物5小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇(2.5％)/二氯甲烷洗脱。所得固体用叔丁基甲基醚/乙腈重结晶，过滤，乙醚洗涤后得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(201mg，42％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.07(m，2H)，2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，6.86(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1 H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.46(s，1H)和11.17(s，1H)MS(ESI)485(MH)+元素分析 实测值C 59.5 H 5.8 N 11.4C24H28N4O5S计算值C 59.5 H 5.8 N 11.6％实施例16160℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(322mg，1.00mmol)(如实施例49所述制备)、碳酸钾(414mg，3.00mmol)和表溴醇(274mg，2.00mmol)在DMF(7.0ml)中的混合物2小时，尔后冷却到室温。蒸发除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)。取5ml这种溶液的等分液用吗啉(48μl，0.6mmol)处理，并在室温下搅拌24小时。蒸发除去溶剂，用水处理并且剧烈搅拌30分钟。过滤沉淀物，水洗并且干燥。将所得固体悬浮于丙酮并加以搅拌，过滤，乙醚洗涤后干燥，得7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(127mg，27％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.45(m，6H)，3.57(t，4H)，3.95(s，3H)，4.03-4.14(m，2H)，4.23(m，1H)，4.95(s，1H)，6.12(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.37(s，1H)，7.57(s，1H)，8.47(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析实测值C 62.7 H 5.9 N 11.5C25H28N4O50.7H2O计算值C 62.9 H 6.2 N 11.7％实施例16270℃加热7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100g，0.27mmol)和哌啶(79μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小时。蒸发除去溶剂，将残留物用乙腈重结晶。过滤固体物，乙醚洗涤后干燥，得7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(80mg，65％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.39(m，9H)，3.96(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.86(brs，1H)，6.11(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)464(MH)+元素分析实测值C 66.2 H 6.4 N 11.9C26H30N4O40.4H2O计算值C 66.5 H 6.6 N 11.9％起始物质制备如下60℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.89g，5.90mmol)(如实施例49所述制备)、碳酸钾(2.43g，17.6mmol)和表溴醇(1.61g，11.7mmol)在DMF(40ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。滤除无机不溶物，并且通过蒸发除去溶剂。残留物进而用乙醚研制，过滤，进一步用乙醚洗涤后干燥，得7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.97g，89％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.76(m，1H)，2.90(t，1H)，3.43(m，1H)，3.97(s，3H)，4.04(m，1H)，4.57(dd，1H)，6.11(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.46(s，1H)和10.92(s，1H)MS(ESI)378(MH)+实施例16370℃加热7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如实施例162中起始物所述制备)和吡咯烷(67μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小时。蒸发除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱。蒸发有关馏分至干，然后将残留物再用少量二氯甲烷处理，经高真空干燥后得到白色泡沫物7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(44mg，37％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.69(brs，4H)，2.38(s，3H)，2.50(m，6H)，3.97(s，3H)，4.07(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.96(brs，1H)，6.11(s，1H)，6.g6(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析实测值C 65.5 H 6.3 N 11.8C25H28N4O40.4H2O计算值C 65.9 H 6.4 N 12.3％实施例16470℃加热7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如实施例162起始物质部分所述制备)和二乙胺(100μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小时。蒸发除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氨甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱。蒸发有关馏分至干，然后将残留物再用少量二氯甲烷处理，经高真空干燥后得到白色泡沫物7-(3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(55mg，46％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.96(t，6H)，2.38(s，3H)，2.52(m，6H)，3.96(s，3H)，3.97(m，1H)，4.09(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.84(brs，1H)，6.12(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，7.36(s，1H)，7.56(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)452(MH)+元素分析 实测值C 66.2 H 6.7 N 12.4C25H30N4O4计算值C 66.6 H 6.7 N 12.4％实施例16570℃加热7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如实施例162起始物所述制备)和N-甲基哌嗪(200μl，1.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小时。然后蒸发除去溶剂，并用乙腈重结晶残留物。过滤收集固体，乙醚洗涤后干燥得到7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(41mg，32％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.11(s，3H)，2.29(m，4H)，2.40(s，3H)，2.47(m，6H)，3.96(s，3H)，4.07(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.89(d，1H)，6.11(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)479(MH)+元素分析 实测值C 64.4 H 6.5 N 14.4C26H31N5O40.3H2O 计算值C 64.7 H 6.6 N 14.5％实施例16670℃加热7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如实施例162起始物所述制备)和异丙胺(100μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小时。然后蒸发除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱，得7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(18mg，16％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.00(d，6H)，2.40(s，3H)，2.56-2.78(m，3H)，3.97(m，4H)，4.07-4.28(m，2H)，5.04(m，1H)，6.12(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.38(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)437(MH)+实施例16795℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和5-羟基-6-三氟甲基吲哚(110mg，0.55mmol)以及DMA(4.0ml)的混合物1.5小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物，并且真空蒸发滤液。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89/10/1)洗脱，得到部分精制油。将该油状物进一步通过高效柱色谱(十八氨基硅烷反相硅胶)纯化，以乙腈/水/三氟乙酸(60/39.8/0.2)洗脱，得到一油状物，进而再溶于二氨甲烷，并且用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。蒸发二氯甲烷层得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(6-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(62mg，25％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.45(m，2H)，1.60(m，4H)，2.13(m2H)，2.44(m，4H)，2.56(m，2H)，4.04(s，3H)，4.27(t，2H)，6.63(brs，1H)，7.33(s，1H)，7.40(t，1H)，7.61(s，1H)，7.67(s，1H)，7.75(s，1H)和8.60(m，2H)MS(ESI)501(MH)+元素分析 实测值C 62.0 H 5.6 N 10.6C26H27F3N4O30.35H2O，计算值C 61.6 H 5.5 N 11.0％起始物质制备如下室温、剧烈搅拌下，在氮气氛围中向苄醇(10.8g，100mmol)的DMA(100ml)溶液内分批加入氢化钠(1.8g，60％油分散物，45mmol)。温热到45℃反应30分钟，然后冷却混合物至室温，并逐滴加到2-氯-5-硝基-三氟甲基苯(11.3g，50mmol)的DMA(30ml)搅拌溶液内，加料期间保持温度低于10℃。25℃搅拌混合物1小时，然后用乙酸酸化，蒸发得到一黄色固体。将此残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并蒸发。将残留物悬浮于己烷(70ml)与乙醚(10ml)的混合液中，滤出所产生的固体得到2-苄氧基-5-硝基-三氟甲基苯(6.6g，49％)。1H NMR谱(CDCl3)5.33(s，2H)，7.13(d，1H)，7.31-7.43(m，5H)，8.35(dd，1H)，8.52(d，1H)将叔丁醇钾(3.94g，35.4mmol)溶于无水DMF(15ml)，30分钟加入2-苄氧基-5-硝基-三氟甲基苯(3.5g，16.1mmol)与4-氯苯基乙腈(2.96g，17.7mmol)在DMF(20ml)中的混合物，加料期间保持温度为-15℃。-10℃搅拌混合物1小时，然后倒入1M盐酸(150ml)中，产物用二氯甲烷(2×100ml)提取。干燥(硫酸镁)有机提取物，进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/己烷(1/1)洗脱，得5-苄氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙腈(5.2g，77％)。1H NMR谱(CDCl3)4.30(s，2H)，5.38(s，2H)，7.25(s，1H)，7.33-7.50(m，5H)和8.51(s，1H)MS(ESI)335(M-H)-将5-苄氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙腈(2.22g，6.6mmol)溶于乙醇(45ml)、水(5ml)与乙酸(0.32ml)中，然后利用10％钯-碳在1大气压力下氢化2小时。滤除催化剂，蒸发滤液得到5-羟基-6-三氟甲基吲哚(1.12g，84％)。1H NMR谱(CDCl3)4.48(s，1H)，6.48(m，1H)，7.14(s，1H)，7.32(t，1H)，7.57(s，1H)和8.20(brs，1H)MS(ESI)200(M-H)-实施例16895℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.6mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(248mg，1.8mmol)和5-羟基-6-甲氧基吲哚(127mg，0.78mmol)在DMA(4.0ml)中的混合物2.5小时。冷却反应混合物至室温，过滤反应并且真空蒸发滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89/10/1)洗脱，并用乙醚研制所得油状物，从而获得4-(6-甲氧基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-喹唑啉(106mg，38％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.38(m，2H)，1.47(m，4H)，1.95(m，2H)，2.32(m，4H)，2.40(m，2H)，3.66(3H，s)，3.97(s，3H)，4.28(t，2H)，6.35(brs，1H)，7.06(s，1H)，7.24(t，1H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.55(s，1H)和8.41(s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析 实测值C 65.2 H 6.8 N 11.2C26H30N4O41.0H2O，0.3乙醚计算值C 64.9 H 7.0 N 11.1％5-羟基-6-甲氧基吲哚原料如下制备25℃、1大气压力下，在甲醇(10ml)中利用10％钯-碳(50mg)氢化5-苄氧基-6-甲氧基吲哚(253mg，1.0mmol)2小时。滤除催化剂，蒸发滤液得到5-羟基-6-甲氧基吲哚(141mg，87％)。1H NMR谱(CDCl3)3.92(s，3H)，5.40(s，1H)，6.42(br s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(m，1H)，7.13(s，1H)，7.93(brs，1H)MS(ESI)162(M-H)-实施例16985℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.595mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(411mg，2.98mmol)和4-羟基吲哚(103mg，0.774mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物，蒸发滤液得到一固体残留物。进而将残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用含0％、2％、4％、10％甲醇合氨的二氯甲烷梯度洗脱，得4-(吲哚-4-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(131mg，51％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，1.98(t，2H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，6.10(t，1H)，6.90(d，1H)，7.15(t，1H)，7.30(t，1H)，7.35(d，1H)，7.38(s，1H)，7.62(s，1H)，8.45(s，1H)和11.29(s，1H)MS(ESI)433(MH)+m.p.80-82℃实施例17085℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.595mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(411mg，2.98mmol)和3-羟基咔唑(142mg，0.774mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物，蒸发滤液得到一固体残留物。进而将残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用含0％、2％、4％、10％甲醇合氨的二氯甲烷梯度洗脱，得4-(9H-咔唑-3-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(212mg，74％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，7.05(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.35(t，1H)，7.38(s，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.55(s，1H)和11.33(s，1H)MS(ESI)483(MH)+实施例171100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(84mg，0.24mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(162mg，1.18mmol)和7-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(62mg，0.26mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，使用含2.5％、5％、10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后再用含2％氨的二氯甲烷洗脱，得4-(7-氯-2-(乙氧基羰基)吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(78mg，63％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.30(t，3H)，1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，1.98(t，2H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，4.30(q，2H)，7.15(m，1H)，7.18(s，1H)，7.60(s，1H)，8.40(s，1H)和12.60(s，1H)MS(ESI)539(MH)+元素分析 实测值C 61.2 H 5.9 N 10.3C28H31ClN4O50.5H2O 计算值C 61.4 H 5.9 N 10.2％起始物质制备如下向0.8M盐酸水溶液(15ml)中加入2-氯-4-甲氧基苯胺(2.719g，14mmol)，冷却此悬浮液到-5℃。加入亚硝酸钠(1.063g，15.4mmol)的水(3ml)溶液。加毕后加乙酸钠调节pH至4-5。在另一烧瓶内，将在-5℃下冷却的乙酰乙酸乙基-α-乙基酯(2.18ml，15.4mmol)的乙醇(15ml)溶液用氢氧化钾(864mg，15.4mmol)的水(3ml)溶液处理，接着再用冰(4g)处理。然后向第二种溶液内迅速加入开头制备的重氮盐，并且在-5℃下搅拌4小时，尔后温热至室温。将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤并真空除去溶剂得到一橙色油状物。然后将此油状物溶于乙醇(35ml)，并在烧瓶上配置回流冷凝器。逐滴加入浓硫酸(35ml)，并且由此在无外部加热情形下致使反应物发生回流。搅拌溶液1小时，然后蒸发除去溶剂。将残留物吸收于水中，尔后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)、过滤并且蒸发，得一棕色油状物。该粗制油品进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱，得7-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(125mg，4％)。1H NMR谱(CDCl3)1.40(t，3H)，3.98(s，3H)，4.40(q，2H)，6.60(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)和9.10(s，1H)MS(ESI)254(MH)+-78℃下，向7-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(82mg，0.323mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液内加入三溴化硼(1.07ml，1.0M DCM溶液，1.07mmol)，并于-78℃搅拌反应30分钟，然后温热至室温过夜。小心加入水，并且通过加入2M氢氧化钠调节pH到6-7。混合物用乙酸乙酯(2×50ml)提取，盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发，得橙色固体7-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(55mg，71％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.38(t，3H)，4.35(q，2H)，6.60(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，9.80(s，1H)和11.80(s，1H)MS(ESI)238(MH)-实施例172100℃搅拌7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.5g，4.99mmol)(如实施例1起始物所述制备)、碳酸钾(2.07g，15mmol)和2，3-二甲基-5-羟基吲哚(1.21g，7.5mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)在DMF(75ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且蒸发滤液。固体残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(976mg，46％)。1H NMR谱(CDCl3)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，3.98(s，3H)，5.30(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，6H)，7.60(s，1H)，8.40(s，1H)和10.74(s，1H)MS(ESI)426(MH)+实施例173室温搅拌7-苄氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(912mg，2.14mmol)(如实施例172所述制备)、二碳酸二叔丁酯(1.871g，8.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(70mg，5mol％)在乙腈(40ml)中的混合物过夜。然后蒸发溶剂，并且将残留物溶于乙酸乙酯。有机溶液用2N盐酸洗涤两次，然后再用盐水洗涤。尔后干燥(硫酸镁)有机层，过滤并且蒸发，得黄色固体7-苄氧基-4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.108g，99％)。1H NMR谱(CDCl3)1.70(s，9H)，2.08(s，3H)，2.50(s，3H)，4.10(s，3H)，5.35(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.38(m，6H)，7.60(s，1H)，8.20(d，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)526(MH)+实施例174100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)(如实施例1起始物所述制备)、碳酸钾(106g，0.77mmol)和2-羟基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。用1.0N氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。反应混合物用乙酸乙酯提取三次，然后用水与盐水洗涤提取物。硫酸镁干燥有机提取物，过滤并蒸发除去溶剂。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，所得固体进而用乙醚研制，过滤并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-2-基氧基)-喹唑啉(33mg，11％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)，2.38(m，4H)，2.48(t，2H)，3.58(m，4H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.41(s，1H)，7.52(d，1H)，7.58(s，1H)，7.64(t，1H)，7.78(m，1H)，7.88(d，1H)，8.06(d，1H)，8.56(d，1H)和8.57(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析实测值C 66.8 H 5.9 N 12.4C25H26N4O40.2H2O计算值C 66.7 H 5.9 N 12.4％实施例175100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)(如实施例1起始物所述制备)、碳酸钾(106g，0.77mmol)和5-羟基喹啉(111mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。用1.0N氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。滤出所产生的沉淀物，水洗并且短暂风干。将潮湿固体溶于二氯甲烷，通过相分离纸过滤并且真空蒸发滤液。残留物进而用乙醚研制，过滤并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-5-基氧基)-喹唑啉(178mg，59％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.98(m，2H)，2.39(m，4H)，2.48(t，2H)，3.59(t，4H)，4.01(s，3H)，4.28(t，2H)，7.42，(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，1H)，7.74(s，1H)，7.87(t，1H)，8.02(d，1H)，8.20(m，1H)，8.44(s，1H)和8.96(m，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 实测值C 66.2 H 5.7 N 12.4C25H26N4O40.4H2O 计算值C 66.2 H 6.0 N 12.4％实施例176
100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(200mg，0.57mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和7-羟基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。用1.0N氢氧化钠水溶液(40ml)处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。反应混合物用乙酸乙酯提取四次，然后用水与盐水洗涤有机提取物。以硫酸镁干燥有机提取物，过滤并蒸发除去溶剂。残留物进而用乙醚/异己烷研制，过滤并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉(102mg，39％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.96(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(m，8H)，2.46(t，2H)，3.99(s，3H)，4.24(t，2H)，7.39(s，1H)，7.56(m，1H)，7.61(m，1H)，7.62(s，1H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，8.44(d，1H)，8.54(s，1H)和8.92(m，1H)MS(ESI)460(MH)+元素分析 实测值C 67.2 H 6.2 N 15.0C26H29N5O30.3H2O 计算值C 67.2 H 6.4 N 15.1％起始物质制备如下用三乙胺(4.6ml，33mmol)和对-甲苯磺酰氯(3.2g，17mmol)处理1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(2.4g，15mmol)(如实施例133起始物所述制备)的二氯甲烷(60ml)溶液，并且在室温下搅拌2小时。将所得溶液依次用碳酸氢钠饱和水溶液与水洗涤，并且通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液得到油状物3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基-4-甲苯磺酸酯，随后放置结晶(3.7g，78％)。MS(ESI)313(MH)+。
搅拌下，加热回流2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149，10g，0.04mol)与Gold试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，进一步加热3小时。蒸发混合物，向残留物中加入水，然后滤出固体物，水洗并干燥。乙酸重结晶得7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
搅拌下，加热回流7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82g，0.01mol)、亚硫酰氯(40ml)与DMF(0.28ml)的混合物1小时。蒸发混合物，进而与甲苯一起共沸，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.45g)。
向7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(506mg，1.5mmol)的吡啶(8ml)溶液中加入4-氯-2-氟-苯酚(264mg，1.8mmol)，加热回流此混合物45分钟。然后蒸发除去溶剂，并且将残留物分配到乙酸乙酯与水之中。有机层用0.1M HCl、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发除去溶剂。固体残留物尔后用石油醚研制，过滤收集粗产物，并且通过快速色谱纯化，以二氯甲烷/乙醚(9/1)洗脱，得膏状固体7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(474mg，77％)。m.p.179-180℃1H NMR谱(DMSOd6)3.99(s，3H)；5.36(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.55-7.65(m，5H)；7.72(d，1H)；8.6(s，1H)MS-ESI411[MH]+元素分析 实测值 C 63.38 H 4.07 N 6.78C22H16ClFN2O30.06H2O 0.05CH2Cl2计算值 C 63.64 H 3.93 N 6.73％加热回流7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(451mg，1.1mmol)的TFA(4.5ml)溶液3小时。混合物用甲苯稀释，然后蒸发除去挥发物。残留物进而用二氯甲烷研制，过滤收集，经乙醚洗涤后真空干燥，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(320mg，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)；7.27(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.56(t，1H)；7.57(s，1H)；7.72(dd，1 H)；8.5(s，1H)MS-ESI321[MH]+90℃搅拌4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸盐(3.2g，7.4mmol)、碳酸钾(6.1g，44.2mmol)与3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基-4-甲苯磺酸酯(3.0g，9.6mmol)在DMF(60ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。将反应混合物倒入水(700ml)中，用乙酸乙酯提取5次。合并的提取物用水、碳酸氢钠饱和水溶液、水及饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，过滤并且真空除去溶剂，所得残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱。合并有关馏分，真空蒸发得到一残留物。将后者再用乙醚研制，过滤并且干燥，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.64g，48％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.95(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(m，8H)，2.44(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)和8.55(s，1H)MS(ESI)461(MH)+元素分析 实测值C 59.6 H 5.7 N 12.2C23H26ClFN4O3计算值C 59.9 H 5.7 N 12.2％用2.0N盐酸水溶液(45ml)处理4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(2.6g，5.6mmol)，95℃搅拌此混合物2小时。冷却混合物，加固体碳酸氢钠碱化，然后通过与甲苯一起共沸除去水。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(50/8/1)洗脱，得6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.8g，96％)。MS(ESI)333(MH)+。
将6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.15g，6.48mmol)悬浮于亚硫酰氯(25ml)与DMF(0.18ml)中，并且回流搅拌2小时。真空蒸发亚硫酰氯，将残留物与甲苯一起共沸两次。进而将残留物溶于水，用碳酸氢钠水溶液碱化，并且用二氯甲烷提取水溶液4次。合并的有机提取物用水及盐水洗涤，然后通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，残留物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱，得到一固体。后者再用少量丙酮研制，过滤并且干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.2g，5396)。该产物无需进一步纯化而直接使用。MS(ESI)351(MH)+。实施例177100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(200mg，0.64mmol)、碳酸钾(102mg，0.74mmol)和7-羟基喹啉(107mg，0.74mmol)在DMSO(5ml)中的混合物5小时，尔后冷却至室温。将混合物倾入水中，用二氯甲烷洗涤并用10/1二氯甲烷/甲醇混合物提取两次。提取物用水及盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脱，得到一油状物，进而通过用乙醚研制结晶，得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉(148mg，55％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.25(s，3H)，3.50(t，2H)，3.60(t，2H)，3.80(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，7.40(s，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，1H)，7.65(s，1H)，7.90(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(m，1H)，8.50(s，1H)和8.90(m，1H)MS(ESI)422(MH)+元素分析 实测值C 65.8 H 5.2 N 10.0C23H23N3O5计算值C 65.6 H 5.5 N 10.0％起始物质制备如下0℃冷却下，向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.2g，3.9mmol)(如实施例12起始物所述制备)、三苯膦(1.44g，5.5mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(653μl，5.5mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物内逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(864μl，5.5mmol)。室温搅拌所得混合物1.5小时，然后蒸发除去溶剂。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(50/50，接着80/20)洗脱。将所得提纯固体悬浮于乙醚，过滤收集，真空干燥后得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.70g，100％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.13(s，9H)；3.26(s，3H)；3.5(m，2H)；3.65(m，2H)；3.85(m，2H)；3.91(s，3H)；4.3(m，2H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.4(s，1H)向6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.26g，5.5mmol)在乙醇(40ml)与二氯甲烷(15ml)混合液中的溶液内加入饱和甲醇合氨(20ml)。室温搅拌混合物24小时，进一步加入甲醇合氨(20ml)。尔后再于室温下搅拌混合物24小时，然后蒸发除去挥发物。残留物用乙醚研制，过滤收集，真空干燥得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(975mg，78％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.25(s，3H)；3.45(t，2H)；3.6(t，2H)；3.8(t，2H)；3.9(s，3H)；4.2(t，2H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)MS-EI294[M]+60℃加热6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(930mg，3.16mmol)在亚硫酰氯(15ml)与DMF(150μl)中的溶液1.5小时。冷却混合物，并且通过蒸发和与甲苯共沸除去挥发物。将残留物溶于二氯甲烷，加5％碳酸氢钠水溶液至水层的pH为8。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(863mg，87％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.24(s，3H)；3.47(m，2H)；3.62(m，2H)；3.84(t，2H)；4.01(s，3H)；4.25(t，2H)；7.41(s，1H)；7.49(s，1H)；8.88(s，1H)实施例17825℃下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)、3-甲基-5-羟基吲哚(88mg，0.6mmol)(Can.J.Chem.1964，42，514)以及DMA(2.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后100℃搅拌此混合物3小时，随后冷却至室温，过滤并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(90/10)洗脱，得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(155mg，69％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.37(m，2H)，1.50(m，4H)，1.95(m，2H)，2.2 1(s，3H)，2.34(m，4H)，2.42(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.16(s，1h)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 实测值C 68.2 H 6.8 N 12.6C26H30N4O30.5H2O， 计算值C 68.5 H 6.8 N 12.3％实施例179采用实施例178所述的类似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(如实施例9起始物所述制备)，获得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(154mg，79％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.68(m，4H)，1.97(m，2H)，2.22(s，3H)，2.43(m，4H)，2.55(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，6.93(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)433(MH)+m.p.75-77℃实施例180采用实施例178所述的类似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，获得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(156mg，80％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.24(s，3H)，2.73(t，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，6.93(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.32(d，1H)，7.37(m，2H)，7.58(s，1H)，8.47(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析 实测值C 67.0 H 6.5 N 13.0C25H28N4O30.75H2O 计算值C 67.3 H 6.6 N 12.6％起始物质制备如下向7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g，3.73mmol)(如实施例1起始物所述制备)与碳酸钾(2.6g，18.8mmol)在DMF(30ml)中加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.83g，4.5mmol)，并且110℃加热混合物2.5小时，尔后放置冷却。滤除不溶物，并通过蒸发除去滤液中的挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，得6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.2g，85％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.38(m，2H)；1.50(m，4H)；2.4-2.5(m，4H)；2.75(t，2H)；3.95(s，3H)；4.27(t，2H)；7.30(m，3H)；7.40(s，1H)；7.46(m，2H)；7.54(s，1H)；8.52(s，1H)MS-ESI380[MH]+90℃加热6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.15g，3.0mmol)与2M盐酸(20ml)的混合物2小时，尔后放置冷却。混合物用固体碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷提取。分出有机相，将其通过相分离纸并蒸发除去挥发物，得到固体产物(230mg)。调节水相的pH到10，过滤收集所产生的沉淀物，水洗并且干燥，得到第二批产物(220mg)。合并产物得到6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(450mg，50％)。MS-ESI304[MH]+。
加热回流6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(440mg，1.45mmol)、亚硫酰氯(15ml)与DMF(3滴)的混合物3小时，然后放置冷却。蒸发除去过量的亚硫酰氯，并将残留物与甲苯一起共沸，从而得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉盐酸盐粗品(640mg)。
将4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉盐酸盐悬浮于二氯甲烷(100ml)与碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)中，然后在室温下剧烈搅拌10分钟。分离各层，并且干燥(硫酸镁)有机层，尔后蒸发得到一白色固体物。将此固体用甲醇(2.5ml)研制，滤出所得固体，用冷甲醇洗涤，干燥后得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(0.36g)。实施例181采用实施例178所述的类似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(如实施例152起始物所述制备)，获得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(104mg，49％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.22(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(s，3H)，3.27(t，2H)，3.97(s，3H)，4.22(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.17(s，1H，)，7.35(m，3H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)471(MH)+元素分析实测值C 57.0 H 5.6 N 11.4C23H26FN4O5S 0.5H2O，计算值C 57.5 H 5.7 N 11.7％实施例18295℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(218mg，0.68mmol)(如实施例9起始物所述制备)、5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.75mmol)和碳酸钾(280mg，2.0mmol)在DMF(4ml)中的混合物6小时，尔后冷却至室温。用1.0N氢氧化钠水溶液处理反应混合物，并在室温下搅拌数分钟。滤出所产生的沉淀物，水洗、风干得到粗产物，进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/880氨水(100/8/1)洗脱。合并有关馏分，真空蒸发得到白色固体物。将其加到柱上，使用二氯甲烷/甲醇(4/1)溶剂洗脱，得到的白色固体进而用丙酮研制，过滤并且干燥，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉(50mg，18％)。m.p.184.0-185.5℃1H NMR谱(DMSOd6)1.70(m，4H)，1.99(m，2H)，2.46(m，4H)，2.58(t，2H)，4.00(s，3H)，4.26(t，2H)，6.48(t，1H)，7.36(s，1H)，7.55(t，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，1H)，8.19(d，1H)，8.50(s，1H)和11.78(brs，1H)MS(ESI)420(MH)+元素分析实测值 C 63.9 H 5.9 N 16.1C23H25N5O30.7H2O计算值 C 63.9 H 6.2 N 16.2％.
起始物质制备如下
在惰性气氛中搅拌5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(210mg，1.42mmol)(杂环类50，(2)，1065-1080，(1999))在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液，逐滴加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.3ml，4.3mmol)，室温搅拌所得混合物过夜。滴加5N氢氧化钠水溶液调节反应混合物的pH至6，然后进一步加水稀释。将所得水溶液用乙酸乙酯提取数次，合并提取物，依次用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去乙酸乙酯溶剂，残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到一白色固体物。将该固体用乙醚研制，过滤并且干燥，得5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(108mg，57％)。m.p.206-209℃1H NMR谱(DMSOd6)6.25(s，1H)，7.27(s，1H)，7.33(s，1H)，7.82(s，1H)，9.00(s，1H)和11.20(s，1H)MS(ESI)135(MH)+实施例18325℃下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(345mg，5.0mmol)、5-羟基-2-吲哚羧酸(106mg，0.6mmol)以及DMA(2.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后100℃搅拌此混合物3小时，随后冷却至室温，过滤并且真空蒸发滤液。残留物进而通过十八烷基硅烷反相硅胶纯化，以乙腈/水/三氟乙酸(30/69.8/0.2-50/49.8/0.2梯度液)洗脱。产物进一步通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(90/10)洗脱，得4-(2-羧基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(85mg，36％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.43(m，2H)，1.56(m，4H)，2.04(m，2H)，2.59(m，6H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，7.01(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.4g(m，2H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)and 11.53(brs，1H)MS(ESI)477(MH)+实施例184将4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(0.15g，0.45mmol)(如实施例50起始物所述制备)、碳酸钾(94mg，0.68mmol)以及7-羟基喹啉(79mg，0.54mmol)悬浮于无水DMF(1.5ml)，加热到90℃反应过夜。加入水后沉淀析出化合物。过滤收集沉淀物，水洗、并在五氧化二磷存在下真空干燥，从而得到6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(161mg，81％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.26(m，2H)；3.08(s，3H)；3.35(m，2H)；4.03(s，3H)；4.38(m，2H)；7.45(s，1H)；7.60(m，1H)；7.65(m，1H)；7.70(s，1H)；7.95(d，1H)；8.15(d，1H)；8.46(d，1H)；8.60(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)440[MH]+实施例185-188采用实施例184所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(0.15g，0.45mmol)(如实施例50起始物所述制备)与适当苯酚反应，生成表X中的化合物。表X a)使用4-氯-7-羟基喹啉(96mg)，得到4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.24(m，2H)；3.04(s，3H)；3.35(m，2H)；3.99(s，3H)；4.32(m，2H)；7.42(s，1H)；7.64(s，1H)；7.80(d，2H)；8.04(d，1H)；8.29(d，1H)；8.55(s，1H)；8.87(d，1H)b)使用5-羟基-2-甲基吲哚(80mg)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.24(m，2H)；2.40(s，3H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(m，2H)；6.13(s，1H)；6.88(d，1H)；7.25(d，1H)；7.32(d，1H)；7.39(s，1H)；7.60(s，1H)；8.50(s，1H)c)使用5-羟基-2-甲基苯并噻唑(90mg)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.24(m，2H)；2.28(s，3H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(m，2H)；7.36(d，1H)；7.41(s，1H)；7.65(s，1H)；7.87(d，1H)；8.11(d，1H)；8.53(s，1H)d)使用2，7-二羟基萘(87mg)，得到4-(7-羟基-2-萘氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.24(m，2H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；3.98(s，3H)；4.32(m，2H)；7.06(d，1H)；7.12(s，1H)；7.18(d，1H)；7.40(d，1H)；7.59(m，2H)；7.85(m，2H)；8.55(d，1H)；9.8(brs，1H)实施例189室温、氢气氛下，向2-氯-5-羟基苯并咪唑(191mg，0.75mmol)在DMF(3ml)的部分中加入氢化钠(60mg，1.5mmol)。10分钟后加入4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉(200mg，0.62mmol)(如实施例10起始物所述制备)，100℃加热此混合物2小时。发现未完全反应故再加入2-氯-5-羟基苯并咪唑(30mg，0.12mmol)和氢化钠(11mg，0.28mmol)。继续加热1小时。使用乙酸乙酯与氯化铵饱和水溶液后处理，接着干燥(硫酸镁)有机相，蒸发溶剂得到粗产物。利用二氯甲烷/甲醇将后者吸附在氧化铝上，进而通过中性氧化铝快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作为洗脱剂。蒸发溶剂并用乙醚研制，从而得到4-(2-氯-1H-苯并咪唑-6-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(46mg，16％)。1H NMR谱(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.05(d，2H)；2.15(m，1H)；2.80(s，3H)；3.05(m，2H)；3.55(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.20(dd，1H)；7.50(dd，2H)；7.65(d，1H)；7.70(s，1H)；8.80(s，1H)MS(ESI)454[MH]+起始物质制备如下氩气氛下，将2-氯-5-甲氧基苯并咪唑(0.3g，1.64mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)，接着加入三溴化硼(233μl，2.46mmol)。室温搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂，并将所得粉末分批加到甲醇(30ml)内。加入硅胶，并且蒸发溶剂。然后将所得粉末置于硅胶柱顶部，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱产物。蒸发溶剂并用乙醚研制，从而得到2-氯-5-羟基苯并咪唑(440mg，99％)。实施例190采用实施例189所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-1-基)甲氧基喹唑啉(如实施例10起始物所述制备)与5-羟基-2-甲基苯并咪唑(200mg，0.62mmol)反应，后处理之后通过10g硅胶ISOLUTE柱纯化，依次使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/氨饱和甲醇(95/5)洗脱，得6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(68mg，25％)。1H NMR谱(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.10(m，2H)；2.20(m，1H)；2.80(s，3H)；2.85(s，3H)；3.05(m，2H)；3.50(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.50(s，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H)；7.85(d，1H)；7.90(d，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)434[MH]+
起始物质制备如下4-甲氧基-1，2-苯二胺二盐酸盐(10g)的游离碱通过将其与乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液的混合物一起摇动得到。有机相然后用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并且蒸发溶剂。将所得深色油状物(6.08g，50mmol)溶于甲苯(60ml)，顺序地加入对-甲苯磺酸(60mg)和原乙酸三乙酯(9.15ml，50mmol)。加热混合物到110℃，直至无乙醇馏出为止。旋转蒸发除去剩余甲苯，残留物进而通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱剂。所得深色油状物用乙醚研制，过滤收集固体物，得5-甲氧基-2-甲基苯并咪唑(4.15g，51％)。1H NMR谱(DMSOd6+TFA)2.75(s，3H)；3.g5(s，3H)；7.15(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.70(d，1H)采用与实施例189中合成2-氯-5-羟基苯并咪唑所述类似的方法，使5-甲氧基-2-甲基苯并咪唑(4.0g，25mmol)与三溴化硼(7ml，74mmol)在二氯甲烷(150ml)中反应，经后处理和快速层析(使用二氯甲烷/甲醇90/10)之后，得到5-羟基-2-甲基苯并咪唑(4.4g，76％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.70(s，3H)；6.95(dd，1H)；7.00(d，1H)；7.55(d，1H)实施例191氩气氛下，将4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(200mg，0.62mmol)(如实施例10起始物所述制备)悬浮于DMF(3ml)。加入3-氰基-7-羟基喹啉(116mg，0.68mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)，95℃加热反应混合物90分钟。冷却至室温后，加二氯甲烷稀释混合物，并倒入ISOLUTE硅胶柱顶部。顺序使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/氨饱和甲醇(95/5)洗脱。蒸发溶剂，固体物用乙醚研制，从而得到4-(3-氰基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(244mg，86％)。1H NMR谱(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.10(m，3H)；2.85(s，3H)；3.05(m，2H)；3.55(m，2H)；4.05(s，3H)；4.20(d，2H)；7.55(s，1H)；7.80(s，1H)；7.85(dd，1H)；8.15(s，1H)；8.3(d，1H)；8.85(s，1H)；9.20(s，1H)；9.25(s，1H)MS(ESI)456[MH]+456起始物质制备如下60℃加热间-甲氧基苯胺(50g，407mmol)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(102g，407mmol)20分钟。然后加入二苯醚(270ml)，30分钟内升温至240℃。馏出所产生的乙醇。在这一温度下继续加热1 小时，然后冷却反应混合物至120℃，此时加庚烷稀释反应混合物，随后在室温下放置过夜。过滤收集棕色固体物，经甲醇和乙醚洗涤后得到7-甲氧基4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(45g，45％)。重复该反应两次。1H NMR谱(DMSOd6)1.25(t，3H)；3.85(s，3H)；4.20(q，2H)；6.95(d，1H)；7.00(s，1H)；8.05(d，1H)；8.50(s，1H)向7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(58g，235mmol)中加入磷酰氯(88ml)，然后在无水条件下加热回流混合物45分钟。待冷却至室温后，蒸发磷酰氯，并将固体残留物分批加到氨(150ml)与冰(200g)的混合物中。此水解步骤需要外部冷却，并且还需要进一步加入氨以维持pH大约为8。水相用二氯甲烷提取，尔后用水及盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并且浓缩至大约300ml。加入戊烷(400ml)，过滤收集所产生的沉淀物。真空干燥后得到4-氯-3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(45.5g，73％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.40(t，3H)；4.00(s，3H)；4.45(q，2H)；7.45(dd，1H)；7.55(d，1H)；8.30(d，1H)；9.10(s，1H)将4-氯-3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(43g，162mmol)溶于乙酸(250ml)，利用10％钯-碳(1.5g)，在大气压力下氢化8小时。然后通过硅藻土垫滤除催化剂，并且蒸发溶剂。残留物加水稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液调节至pH7-8。过滤收集固体物，水洗，然后在五氧化二磷存在下真空干燥，得米色粉末3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(33mg，88％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.40(t，3H)；3.95(s，3H)；4.40(q，2H)；7.35(dd，1H)；7.50(d，1H)；8.15(d，1H)；8.90(d，1H)；9.25(d，1H)向氨饱和甲醇溶液中加入3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(28g，120mmol)。在玻璃压力容器中室温搅拌此悬浮液2周。过滤收集白色固体物，用甲醇洗涤并且真空干燥，得3-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉(21g，86％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.95(s，3H)；7.35(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.60(brs，1H)；8.00(d，1H)；8.20(brs，1H)；8.75(s，1H)；9.25(s，1H)氩气氛下，将3-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉(4g，20mmol)悬浮于无水二氯甲烷(60ml)。加入无水二甲亚砜(2.25ml，32mmol)，冷却混合物到-78℃，然后在1小时内逐滴加入草酰氯(2.08ml，24mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。加毕后15分钟，再逐滴加入三乙胺(8.3ml，60mmol)，并且在-78℃继续搅拌该非均相反应混合物1小时，然后升温至室温。过滤除去未反应原料，用水稀释滤液，进而再用乙酸乙酯提取。合并有机相，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱。所得固体物用研制，经真空干燥后得到3-氰基-7-甲氧基喹啉(1.47g，40％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.00(t，3H)；7.40(dd，1H)；7.50(d，1H)；8.00(d，1H)；8.95(s，1H)；9.10(d，1H)将3-氰基-7-甲氧基喹啉(380mg，2.1mmol)悬浮于苯(10ml)，加入三氯化铝(826mg，6.2mmol)，加热回流所得混合物30分钟。再加入三氯化铝(275mg，2.1mol)，进一步搅拌所得混合物2小时。蒸发溶剂，将所得深绿色固体加到冰中，用乙酸乙酯提取。盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。发现所得固体中仍含有一些铝盐，然后按下所述除去它们。将固体物溶于二氯甲烷(200ml)，与碳酸氢钠饱和溶液一同剧烈搅拌1小时。过滤水相收集产物，然后在五氧化二磷存在下真空干燥，得3-氰基-7-氰基喹啉(238mg，6896)。1H NMR谱(DMSOd6)7.25(d，1H)；7.30(d，1H)；7.95(d，1H)；8.85(d，1H)；9.00(d，1H)实施例192向6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-((1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)喹唑啉(110mg，0.2mmol)的(3ml)溶液中加入TFA(0.3ml)，室温搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，剩余油状物用二氯甲烷稀释，然后用碳酸氢钠饱和溶液调节pH至9。有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发溶剂，得6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氧基)喹唑啉(84mg，93％)。1H NMR谱(CDCl3)1.95(m，2H)；2.15(m，2H)；2.45(m，4H)；2.60(t，2H)；2.80(t，2H)；3.35(t，2H)；3.75(m，4H)；3.90(brs，1H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；6.55(d，1H)；6.85(m，2H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)451[MH]+元素分析 实测值 C 66.4 H 6.9 N 12.4C2H1N1O1；1HCl，2H2O计算值 C 66.7 H 6.7 N 12.4％。
起始物质制备如下将6-羟基喹啉(1g，6.9mmol)溶于甲醇，在3个大气压力下利用氧化铂(IV)(276mg)氢化24小时。催化剂通过硅藻土垫过滤除去，并且蒸发溶剂。残留固体物用乙醚洗涤，得6-羟基-(1，2，3，4)-四氢喹啉(698mg，68％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.75(m，2H)；2.60(m，2H)；3.05(m，2H)；4.90(brs，1H)；6.30(m，3H)；8.25(brs，1H)氩气氛下，将6-羟基-(1，2，3，4)-四氢喹啉(250mg，1.7mmol)悬浮于丙酮(1ml)与三氯甲烷(1ml)中。逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(365mg，1.7mmol)的丙酮溶液，接着加入THF(2ml)以助溶解。室温搅拌反应混合物过夜，蒸发溶剂，将残留物分配到乙酸乙酯与水之中，然后用水、盐水相继洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发溶剂。所得树胶物进而通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱。蒸发溶剂得到棕色泡沫体6-羟基-4-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉(344mg，82％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.50(m，9H)；1.90(m，2H)；2.70(t，2H)；3.65(t，2H)；4.75(brs，1H)；6.55(d，1H)；6.65(dd，1H)；7.45(d，1H)氩气氛下，在碳酸钾(61mg，0.44mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(100mg，0.3mmol)(如实施例1起始物所述制备)存在下，将6-羟基4-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉(82mg，0.32mmol)溶于无水二甲基甲酰胺。60℃加热2小时后未发生反应。加入氢化钠(12mg，0.3mmol)，然后120℃加热反应混合物90分钟。将冷却混合物倾入水与乙酸乙酯中。有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，先使用二氯甲烷/甲醇(97/3)作为溶剂。蒸发溶剂得到白色固体6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-((1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)喹唑啉(115mg，71％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.55(s，9H)；1.95(m，2H)；2.15(m，2H)；2.50(m，4H)；2.60(t，2H)；2.85(t，2H)；2.75(m，6H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；7.00(m，2H)；7.35(s，1H)；7.55(s，1H)；7.80(d，1H)；8.65(s，1H)实施例193采用实施例192所述的类似方法，使4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氢-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(169mg，0.32mmol)与TFA(1ml)反应，经后处理与纯化之后，获得4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(124mg，91％)。1H NMR谱(CDCl3)1.90(br，4H)；2.30(br，2H)；2.70(br d，6H)；3.10(t，2H)；3.65(t，2H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；6.70(d，1H)；6.80(dd，1H)；7.00(s，1H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)421[MH]+起始物质制备如下在氩气氛围中，将5-羟基吲哚(2g，15mmol)溶于甲醇(60ml)。加入氰基硼氢化钠(1.89g，30mmol)和醚合三氟化硼(4.2ml，33mmol)，加热回流此混合物3小时，然后冷却到室温。蒸发溶剂，将残留物分配到乙酸乙酯与水之间。加入氨水调节pH到10，尔后用较多量乙酸乙酯提取水相。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并且蒸发溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为溶剂。蒸发溶剂得到灰白色固体5-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.45g，73％)。1H NMR谱(DMSOd6+TFA)3.15(t，2H)；3.70(t，2H)；6.75(dd，1H)；6.85(d，1H)；7.30(d，1H)将5-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.5g，11.1mmol)悬浮于丙酮(7ml)、三氯甲烷(7ml)与THF(6ml)的混合物中。逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(2.42g，11mmol)的THF(7ml)溶液。室温搅拌反应混合物过夜，蒸发溶剂，将残留物分配到乙酸乙酯与水之间，然后用水、盐水相继洗涤有机相，干燥(硫酸镁)、过滤并且蒸发溶剂。残留固体进而通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为溶剂。蒸发溶剂得到灰白色固体5-羟基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氢吲哚(2.28g，87％)。1H NMR谱(CDCl3)3.05(t，2H)；3.95(brs，2H)；4.70(brs，1H)；6.60(d，1H)；6.65(s，1H)；7.70(brs，1H)氩气氛下，将氢化钠(22mg，0.56mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺。加入5-羟基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氢吲哚(131mg，0.56mmol)，10分钟后接着加入4-氯-6-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如实施例9起始物所述制备)。110℃加热反应混合物3小时，然后冷却到室温并且分配到乙酸乙酯与水之中。有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，使用起始为二氯甲烷/甲醇(90/10)、最终为二氯甲烷/甲醇/氨饱和甲醇(80/15/5)的极性增加溶剂混合物洗脱。蒸发溶剂得到白色固体4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氢-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(178mg，73％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.60(s，9H)；1.80(m，4H)；2.20(m，2H)；2.55(m，4H)；2.70(t，2H)；3.15(t，2H)；4.05(brs，5H)；4.30(t，2H)；7.00(d，1H)；7.05(s，1H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；7.90(brs，1H)；8.60(s，1H)实施例194采用实施例192所述的类似方法，使4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氢-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(191mg，0.37mmol)与TFA(1ml)反应，经后处理与纯化之后，获得4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(103mg，67％)。1H NMR谱(CDCl3)1.65(m，2H)；2.00(m，3H)；2.25(m，2H)；2.45(s，3H)；3.10(m，4H)；3.65(t，2H)；4.05(s，3H)；4.10(d，2H)；6.70(d，1H)；6.85(dd，1H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.55(s，1H)；8.60(s，1H)MS(ESI)421[MH]+起始物质制备如下采用实施例193所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如实施例10起始物所述制备)与5-羟基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氢吲哚(132mg，0.56mmol)(如实施例193起始物所述制备)反应，经后处理与纯化之后，得到白色固体4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氢吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(197mg，81％)。1H NMR谱(CDCl3)1.50(brs，11H)；2.00(m，5H)；2.30(s，3H)；2.90(d，2H)；3.15(t，2H)；4.05(brs，7H)；7.05(brs，2H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；7.95(brs，1H)；8.60(s，1H)实施例195向4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(250mg，0.78mmol)(如实施例180起始物所述制备)的DMF(10ml)悬浮液中加入无水碳酸钾(320mg，2.30mmol)和7-羟基喹啉(135mg，0.94mmol)，90℃加热回流反应物1小时。然后冷却反应物至室温，加入1N氢氧化钠水溶液。过滤所产生的沉淀物，用水及丙酮洗涤，抽吸干燥得到白色固体6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(248mg，0.58mmol，75％)。1H NMR谱dH(300MHz，CDCl3)1.5(2H，m；NCH2CH2CH2)，1.6(4H，m；2×NCH2CH2)，2.6(4H，t；2×NCH2)；2.9(2H，t；NCH2)，4.1(3H，s；OCH3)，4.3(2H，t；OCH2)，7.3(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H，d；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)431(MH+，100％)实施例196向7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.82g，6.1mmol)(如实施例1起始物所述制备)的DMF(50ml)悬浮液中加入碳酸钾(2.50g，18.1mmol)和7-羟基喹啉(1.06g，7.3mmol)，90℃加热回流反应物4小时。然后将反应物倾入1N氢氧化钠水溶液中，过滤所产生的沉淀物，水洗，并且抽吸干燥。进一步在真空烘箱中干燥后得到乳白色固体7-苄氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(1.50g，3.7mmol，60％)。1H NMR谱dH(300MHz，DMSO-d6)4.0(3H，s；OCH3)，5.4(2H，s；OCH2)，7.3-7.7(9H，m；9×ArH)，7.9(1H，brs；ArH)，8.1(1H，d；ArH)，8.4(1H，d；ArH)，8.5(1H，s；ArH)和8.9(1H，d；ArH)实施倒197加热回流7-苄氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(1.50g，3.70mmol)(如实施例196所述制备)的三氟乙酸(50ml)溶液150分钟。真空浓缩反应物，然后用氢氧化铵饱和水溶液中和反应物。过滤所产生的沉淀物，经丙酮洗涤后抽吸干燥，从而得到白色固体7-羟基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(0.90g，2.82mmol，76％)。1H NMR谱dH(300MHz，DMSO-d6)4.0(3H，s；OCH3)，7.1(1H，s；ArH)，7.3-7.4(3H，m；3×ArH)，7.9(1H，brs；ArH)，8.1(1H，d；ArH)，8.4-8.5(2H，d；2×ArH)和8.9(1H，d；ArH)m/z(ESP+)320(MH+，100％)实施例198向7-羟基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(450mg，1.40mmol)(如实施例197所述制备)的DMF(50ml)悬浮液中加入无水碳酸钾(773mg，5.60mmol)和4-(2-羟基乙基)吗啉(335mg，1.80mmol)，加热回流反应物2小时。真空蒸发DMF，并将残留物分配到二氯甲烷与1N氢氧化钠水溶液之间。混合物用二氯甲烷(3×200ml)提取，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。粗产物用己烷/乙醚研制，过滤所得固体并且抽吸干燥，从而得到亮棕色固体6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(430mg，1.00mmol，71％)。1H NMR谱dH(300MHz，CDCl3)2.7(4H，t；2×NCH2)；3.0(2H，t；NCH2)，3.7(4H，t；2×OCH2)，4.1(3H，s；OCH3)，4.4(2H，t；OCH2)，7.2(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H， brs；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)433(MH+，100％)元素分析 实测值C 65.0 H 5.6 N 12.6C24H24N4O40.5H2O 计算值C 65.3 H 5.7 N 12.7％实施例199向7-羟基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例197所述制备)和(S)-(+)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(101mg，0.47mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入三苯膦(244mg，0.93mmol)和DEAD(0.15ml，162mg，0.93mmol)，室温搅拌反应物过夜。将反应混合物直接倒入2g SCX离子交换柱中，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(4/1)、二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(20/5/1)顺序洗脱。真空浓缩适当馏分，并将残留物用乙醚研制，过滤所产生的固体物，抽吸干燥后得到黄色固体(5S)-6-甲氧基-7-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(55mg，0.13mmol，43％)。1H NMR谱dH(300MHz，CDCl3)2.3-2.5(4H，m；2x吡咯烷酮-CH2)，4.0-4.1(4H，m；吡咯烷酮·CH；OCH3)，4.2-4.3(2H，m；OCH2)，6.1(1H，brs；NH)，7.3(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H，brs；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)417(MH+，100％)实施例200向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如实施例9起始物所述制备)的DMF(10ml)溶液中顺序加入碳酸钾(124mg，0.9mmol，3eq.)与2-羟基咔唑(66mg，0.36mmol，1.2eq.)，100℃加热反应物4小时。真空除去DMF，将残留物溶于二氯甲烷，置于2g SCX离子交换柱上。依次用二氯甲烷、20％甲醇/二氯甲烷、20％甲醇/二氯甲烷+3％氢氧化铵洗脱，得到棕色固体粗产物。进一步用硅胶键合洗脱色谱纯化，使用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷+1％氢氧化铵洗脱，接着以乙醚研制，得到白色固体4-(9H-咔唑-2-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(31mg，22％)。1H NMR谱dH(300MHz，DMSO-d6)1.7(4H，m；2x吡咯烷-CH2)，2.0(2H，t；OCH2CH2)，2.5(4H，m；2x吡咯烷-NCH2)2.6(2H，t；NCH2)，4.0(3H，s；OCH3)，4.2(2H，t；OCH2)，7.1(1H，br d；ArH)， 7.2(1H，t；ArH)，7.3-7.4(3H，m；3×ArH)，7.5(1H，brd；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，8.1-8.2(2H，m；2×ArH)，8.5(1H，s；ArH)，11.3(1H，s；咔唑NH)m/z(ESP+)469(MH+，100％)实施例2014℃冷却下，向7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)、2-((N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲基)氨基)乙醇(107mg，0.48mmol)(如实施例142起始物所述制备)、三苯膦(168mg，0.64mmol)在二氯甲烷(1ml)与DMF(0.5ml)中的溶液内加入偶氮二羧酸二乙酯(101μl，0.64mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。4℃搅拌混合物12小时，然后室温搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，然后真空干燥，从而得到7-(2-((N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)-N-甲基)氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(72mg，44％)。MS-ESI510-512[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)3.12(s， 3H)；3.85(s，3H)；4.1(t，2H))；4.45(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.8(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)起始物质制备如下将含有5N氯化氢/异丙醇液(260μl，1.6mmol)的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g，16.6mmol)(如实施例1起始物所述制备)、5-氨基吲哚(2.4g，18.2mmol)在异丙醇(60ml)中的溶液回流90分钟。冷却后真空除去挥发物。残留固体用异丙醇研制，过滤，接着用异丙醇和乙醚顺序洗涤，真空干燥得到7-苄氧基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(6.9g，96％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.05(s，3H)；5.35(s，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.4-7.65(m，9H)；7.8(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)室温搅拌含有甲酸铵(22gr，347mmol)和10％钯-碳(1g)的7-苄氧基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(10g，23.1mmol)在甲醇(300ml)和DMF(100ml)中的溶液过夜。通过硅藻土过滤反应溶液，用DMF、甲醇依次洗涤、蒸发滤液。进而将残留物溶于2mM氨水(300ml)，搅拌15分钟。过滤固体物，依次用水、乙酸乙酯与乙醚洗涤，50℃真空干燥2天。残留固体用柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱。真空除去挥发物，固体物置于真空中70℃干燥2天，得到7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(6.8g，97％)。MS-ESI307[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)3.98(s，3H)；6.42(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.85(s，2H)；8.28(s，1H)；9.35(s，1H)；10.25(brs，1H)；11.05(s，1H)实施例202-204采用实施例201所述的类似方法，使用7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例201起始物所述制备)合成表XI中所述的化合物。表XI
a)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉与2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(73mg)(EP 0359389)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)3.08(s，3H)；3.9(t，2H)；3.95(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；6.75(d，2H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.4(d，1H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.15(d，2H)；8.38(s，1H)；9.45(s，1H)b)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉与3-羟甲基吡啶(53mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)；5.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.3-7.55(m，5H)；7.8-8.0(m，3H)；8.4(s，1H)；8.6(d，1H)；8.75(s，1H)；9.5(s，1H)c)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉与5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑(69mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.32(t，2H)；3.95(s，3H)；4.32(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.35(s，1H)；8.85(s，1H)；9.45(s，1H)实施例2054℃冷却下，向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)、4-(3-羟基丙基)吗啉(70mg，0.48mmol)(如实施例60起始物所述制备)、三苯膦(168mg，0.64mmol)在二氯甲烷(1ml)与DMF(0.5ml)中的溶液内加入偶氮二羧酸二乙酯(101μl，0.64mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。4℃搅拌混合物12小时，然后室温搅拌过夜。将混合物倒入硅胶柱(IST柱，10g硅胶)，用二氯甲烷(15ml)、5％甲醇/二氯甲烷(45ml)、5％甲醇(氨饱和)/二氯甲烷(30ml)、10％甲醇(氨饱和)/二氯甲烷(45ml)、15％甲醇(氨饱和)/二氯甲烷(30ml)顺序洗脱。蒸发含预期产物的馏分，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(63mg，44％)。MS-ESI448[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.3-2.6(m，6H)；3.6(t，4H)；3.95(s，3H)；4.2(t，2H)；6.12(s，1H)；7.12(s，1H)；7.3(brs，2H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)起始物质制备如下氢化含10％钯-碳(128mg)的2-甲基-5-硝基吲哚(1g，5.7mmol)在乙醇(25ml)和THF(25ml)中的溶液直至氢气吸收停止。过滤混合物，蒸发滤液得到5-氨基-2-甲基吲哚(830mg，定量)。1H NMR谱(DMSOd6)2.3(s，3H)4.3(brs，2H)；5.8(s，1H)；6.35(d，1H)；6.55(s，1H)；6.95(d，1H)；10.35(brs，1H)采用与合成实施例201起始物质所述类似的方法，使7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2g，6.6mmol)(如实施例1起始物所述制备)与5-氨基-2-甲基吲哚(1.078，7.3mmol)反应，生成7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉盐酸盐(2.9g，定量)。MS-ESI411[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.41(s，3H)；4.01(s，3H)；5.33(s，2H)；6.18(s，1H)；7.25(d，1H)；7.3-7.7(m，8H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)；11.1(s，1H)；11.4(s，1H)采用与合成实施例201中起始物质所述类似的方法，使7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉盐酸盐(2.87g，6.4mmol)与甲酸铵(6g，9.6mmol)反应，生成7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(1.91g，93％)。MS-ESI321[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)；3.95(s，3H)；6.12(s，1H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；83(s，1H)；9.35(s，1H)；10.2(brs，1H)；10.9(s，1H)实施例206-207采用实施例205所述的类似方法，使用7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(如实施例205中起始物质所述制备)合成表XII中所述的化合物。表XII a)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(98mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(93mg)(如实施例5中起始物所述制备)反应，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.95(m，4H)；3.15(m，4H)；3.95(s，3H)；4.2(t， 2H)；6.15(s，1H)；7.18(s，1H)；7.28(m，2H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)b)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(98mg)与1-(2-羟基乙基)哌啶(62mg)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.4(m，2H)；1.45-1.6(m，4H)；2.42(s，3H)；2.45(brs，4H)；2.75(t，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；6.15(s，1H)；7.15(s，1H)；7.25(brs，2H)；7.7(s，1H)；7.88(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)实施例208采用实施例205所述的类似方法，使7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如实施例201起始物所述制备)与3-(1，2，3-三唑-1-基)丙烷-1-醇(61mg，0.48mmol)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(56mg，42％)。MS-ESI416[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.4(m，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；4.65(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.75(s，1H)；7.88(s，1H)；7.9(s，1H)；8.2(s，1H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)起始物质制备如下90℃加热含有吡啶(50滴)的1，2，3-三唑(5g，72.4mmol)与丙烯酸乙酯(7.8ml，72.4mmol)混合物4小时。冷却后，真空除去挥发物，进而将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙醚洗脱，得到(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，73％)。1H NMR谱(CDCl3)1.25(t，3H)；2.95(t，2H)；4.15(q，2H)；4.7(t，2H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)0℃冷却下，向氢化铝锂(3g，79mmol)的THF(250ml)悬浮液中逐滴加入(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，53mmol)的THF(50ml)溶液。5℃搅拌1小时后，继而室温再搅拌混合物1小时。然后在0℃下冷却混合物，并且逐滴加入4N氢氧化钠(30ml)。过滤混合物，固体物用THF、乙酸乙酯顺序洗涤。干燥(硫酸镁)滤液并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脱，得3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(6.2g，92％)。1H NMR谱(CDCl3)2.1-2.2(m，3H)；3.65(m，2H)；4.6(t，2H)；7.6(s，1H)；7.72(s，1H)实施例209-216采用实施例208中描述的类似方法，使用7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例201中起始物所述制备)合成表XIII中所述的化合物。表XIII a)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(64mg)(如实施例59起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；2.68 (t，2H)；2.82(t，2H)；3.25(s，3H)；3.5(t，2H)；3.97(s，3H)；4.22(t，2H)，6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.88(m，2H)；8.35(s，1H)；9.42(s，1H)b)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2，5-二酮(76mg)反应，生成7-(3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.05(m，2H)；2.65(s，3H)；3.6(t，2H)；3.98(s，2H)；4.15(t，2H)；6.45(s，1H)；7.1(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；8.7(s，1H)；8.8(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)起始物质制备如下回流含有碳酸钾(14g，100mmol)的吡咯烷-2，5-二酮(5g，50.5mmol)与3-溴丙烷-1-醇(6.85ml，76mmol)在乙腈(80ml)中的溶液过夜。冷却后，过滤混合物并且蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷，进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱。蒸发挥发物之后，在大约0.1mm Hg下于100-125℃蒸馏残留物，得到1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2，5-二酮(2.6g，34％)。1H NMR谱(CDCl3)1.8(m，2H)；2.52(t，1H)；2.78(s，4H)；3.58(q，2H)；3.7(t，2H)c)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(93mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.7(t，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(brs，4H)；3.97(s，3H)；4.2(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3-7.5(m，3H)；7.9(2s，2H)；8.35(s，1H)；9.42(s，1H)d)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙-1-醇(83mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.22(m，2H)；3.3(m，2H)；3.65(s，3H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.88(s，1H)；8.0(s，1H)；8.35(s，1H)；8.58(s，1H)；9.45(s，1H)起始物质制备如下40℃加热含有碳酸钾(1.57g，14mmol)的4-甲基-4-H-1，2，4-三唑-3-硫醇(1.72g，15mmol)与3-溴丙烷-1-醇(1.39g，10mmol)在DMF(10ml)中的溶液30分钟。然后将混合物分配到饱和氯化铵与乙酸乙酯之中。蒸发水层至干，残留物进而用乙酸乙酯和二氯甲烷研制。过滤所形成的悬浮液，干燥(硫酸镁)滤液并且蒸发。残留物用柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，得3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(510mg，30％)。1H NMR谱(CDCl3)2.02(m，2H)；3.45(t，2H)；3.55(s，3H)；3.75(t，2H)；8.15(s，1H)e)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如实施例133起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.2(s，3H)；2.25-2.55(m，10H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.88(brs，2H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)f)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与2-甲氧基乙醇(37mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)3.4(s，3H)；3.75(t，2H)；3.98(s，3H)；4.38(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.38(s，1H)；9.5(s，1H)g)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(58mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)3.3(s，3H)；3.5(t，2H)；3.65(t，2H)；3.85(t，2H)；4.0(s，3H)；4.28(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.45(d，1H)；7.88(s，1H)；7.9(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)h)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(2-羟基乙基)哌啶(62mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.6(m，6H)；2.5(brs，4H)；2.7(t，2H)；3.98(s，3H)；4.25(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.9(brs，2H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)实施例217-223采用实施例205中描述的类似方法，使用7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉合成表XIV中所述的化合物。
起始物质制备如下使用与制备实施例201中起始物质所述类似的方法，氢化6-硝基吲哚(500mg，3mmol)生成6-氨基吲哚(395mg，定量)。1H NMR谱(DMSOd6)6.41(s，1H)；6.6(ad，1H)；6.63(s，1H)；7.0(t，1H)；7.4(d，1H)；7.87(brs，1H)采用与制备实施例201中起始物质所述类似的方法，使7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2.5g，8.3mmol)(如实施例1起始物所述制备)与6-氨基吲哚(1.5g，11.4mmol)反应，生成7-苄氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.18g，89％)。MS-ESI397[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)4.02(s，3H)；5.35(s，2H)；6.5(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.35-7.6(m，5H)；7.63(d，1H)；7.72(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)；11.3(brs，1H)采用制备实施例201中起始物质所述的类似方法，用甲酸铵(655mg，10.4mmol)处理7-苄氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐，生成7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(162mg，76％)。MS-ESI307[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)4.0(s，3H)；6.4(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3(m，2H)；7.5(d，1H)；7.85(s，1H)；8.0(s，1H)；8.35(s，1H)；9.35(s，H)；11.05(s，1H)表XIV a)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-(1，2，3-三唑-1-基)丙烷-1-醇(61mg)(如实施例208起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.42(t，2H)；4.02(s，3H)；4.2(t，2H)；4.62(t，2H)；6.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.75(s，1H)；7.92(s，1H)；8.02(s，1H)；8.2(s，1H)；8.42(s，1H)；9.45(s，1H)b)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(93mg)(如实施例5起始物所述制备)反应，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.7(t，2H)；2.95(brs，4H)；3.12(brs，4H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；6.42(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)；8.42(s，1H)；9.48(s，1H)c)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(83mg)(如实施例212中起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.22(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；4.0(s，3H)；4.28(t，2H)；6.4(s，1H)；7.18(s，1H)；7.3(m，2H)；7.53(d，1H)；7.9(s，1H)，8.02(s，1H)；8.42(s，1H)；8.58(s，1H)；9.45(s，1H)d)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(2-羟基乙基)哌啶(62mg)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.6(m，6H)；2.5(brs，4H)；2.75(t，2H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.42(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)；8.42(s，1H)9.45(s，1H)e)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(3-羟基丙基)吡咯烷(62mg)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
起始物质制备如下回流含有碳酸钾(145g，1.05mol)的吡咯烷(50g，0.7mol)与3-氯丙烷-1-醇(66.15g，0.7mol)在乙腈(11)中的溶液20小时。冷却之后，过滤混合物，并将固体物用乙腈洗涤，然后蒸发滤液。残留物在大约70mmHg、130℃下蒸馏，从而得到1-(3-羟基丙基)吡咯烷(62.1g，69％)。MS-ESI130[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.6-1.8(m，6H)；2.55(brs，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.2-5.8(brs，1H)f)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(93mg)反应，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.08(m，2H)；2.22(s，6H)；2.95(s，3H)；3.6(t，2H)；4.05(s，3H)；4.15(t，2H)；6.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.92(s，1H)；8.02(s，1H)；8.4(s，1H)；9.45(s，1H)起始物质制备如下140℃加热含有2N氯化氢乙醚溶液(10滴)的4-氯-2，6-二甲基吡啶(2.12g，15mmol)与3-(N-甲基氨基)-丙烷-1-醇(4g，45mmol)中的溶液1小时。加水(10ml)稀释混合物，然后倒入硫酸镁(125g)在乙酸乙酯(200ml)中的悬浮液内。过滤混合物。蒸发滤液，并且用乙醚研制残留物。过滤所产生的固体，真空干燥得到3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(1.76g，61％)。MS-EI194[M.]+1H NMR谱(CDCl3)1.75-1.95(m，2H)；2.4(s，6H)；3.0(s，3H)；3.48(t，2H)；3.7(t，2H)；6.25(s，2H)g)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与3-羟基甲基吡啶(53mg)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)4.02(s，3H)；5.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.22-7.4(m，3H)；7.5(m，1H)；7.55(d，1H)；7.95(s，1H)；7.97(d，1H)；8.0(s，1H)；8.42(s，1H)；8.6(d，1H)；8.78(s，1H)；9.5(s，1H)实施例224采用实施例208中描述的类似方法，使7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如实施例201中起始物所述制备)与(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如实施例129起始物所述制备)反应。蒸发含预期产物的馏分之后，将残留物用含有6.2N氯化氢异丙醇溶液(100μl)的异丙醇(1ml)研制。室温搅拌10分钟后，加入乙醚(500μl)。过滤沉淀物，用乙醚洗涤数次，得4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉盐酸盐(14mg，10％)。MS-ESI430[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.85-2.7(brs，4H)；2.95-3.1(brs，2H)；3.0(m，2H)；3.4-3.5(m，2H)；3.8(d，2H)；4.0(s，3H)；4.8(d，2H)；6.0-6.3(m，2H)；6.5(％，1H)；7.2-7.539(m，4H)；7.75(s，1H)；8.25(s，1H)；8.8(brs，1H)实施例225如下所述处理7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例201起始物所述制备)。经色谱纯化和蒸发溶剂之后，将残留物在含有6.2N氯化氢/异丙醇(100μl)的异丙醇(1ml)溶液中研制。室温搅拌10分钟后，加入乙醚(500μl)。过滤固体物，真空干燥后得到7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
采用实施例224中描述的类似方法，使用7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐合成表XV中所述的化合物。表XV a)7-羟基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(98mg)与3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(93mg)(如实施例222中起始物所述制备)反应，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.2(m，2H)；2.5(2brs，6H)；3.2(s，3H)；3.8(t，2H)；4.1(s，3H)；4.25(t，2H)；6.52(s，1H)；6.75(brs，1H)；6.9(brs，1H)；7.35(dd，1H)；7.45(brs，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)；8.75(s，1H)实施例226采用实施例224中描述的类似方法，使7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例217中起始物所述制备)(98mg，0.32mmol)与4-(3-羟基丙基)吗啉(70mg，0.48mmol)(如实施例60起始物所述制备)反应，获得4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉盐酸盐(26mg，19％)。MS-ESI434[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)，CF3COOD)2.35(m，2H)；3.15(m，2H)；3.3(t，2H)；3.52(d，2H)；3.8(t，2H)；4.0(d，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，0.5H，部分交换)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.65(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)实施例227-229采用实施例226所述的类似方法，使用7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如实施例217中起始物所述制备)合成表XVI中描述的化合物。表XVI a)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与2-((N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(73mg)(EP 0359389A1)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-((N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6)3.3(s，3H)；4.0(s，3H)；4.18(t，2H)；4.45(t，2H)；6.5(s，1H)；7.35(d，1H)；7.35-7.5(m，4H)；7.62(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(d，2H)；8.4(s，1H)；8.75(s，1H)b)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如实施例129中起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.1(m，4H)；2.9-3.1(m，2H)；3.4-3.5(brs，2H)；3.87(d，2H)；4.05(s，3H)；4.9(d，2H)；6.1(m，1H)；6.3(m，1H)；6.5(s，1H)；7.25(d，1H)；7.45(m，2H)；7.65(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)；8.8(s，1H)c)7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如实施例133中起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐。实施例230采用实施例224中描述的类似方法，使7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)(如实施例205中起始物所述制备)与1-(3-羟基丙基)-2-甲基咪唑(67mg，0.48mmol)(EP 0060696A1)反应，得到6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉盐酸盐(53mg，3796)。MS-ESI443[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.42(s，3H)；2.62(s，3H)；4.03(s，3H)；4.3(t，2H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；7.22(d，1H)；7.35(d，1H)；7.45(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.7(s，1H)；8.35(s，1H)；8.75(s，1H)实施例231-235采用实施例224所述的类似方法，使用7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)(如实施例205中起始物所述制备)合成表XVII中描述的化合物。表XVII a)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)与3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙-1-醇(93mg)(如实施例222中起始物所述制备)反应，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.2(m，2H)；2.4(s，6H)；2.45(s，3H)；3.15(s，3H)；3.75(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.2(s，1H)；6.72(brs，1H)；6.85(brs，1H)；7.2(dd，1H)；7.3-7.4(m，2H)；7.62(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)b)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)与(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如实施例129中起始物所述制备)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.1(m，4H)；2.4(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.4-3.6(m，2H)；3.9(d，2H)；4.05(s，3H)；4.9(d，2H)；6.1(m，1H)；6.2(s，1H)；63(d，t，1H)；7.2(m，1H)；7.37(d，1H)；7.4(s，1H)；7.32(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)c)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)与3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(83mg)(如实施例212中起始物所述制备)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.25(m，2H)；2.45(s，3H)；3.35(t，2H)；3.65(s，3H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.35(s，1H)；7.37(d，1H)；7.62(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；8.9(s，1H)d)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如实施例133中起始物所述制备)反应，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。e)7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇反应，生成6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.28(s，3H)；3.5(t，2H)，3.65(t，2H)；3.9(t，2H)；4.02(s，3H)；4.33(t，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.4(m，2H)；7.63(s，1H)；8.28(s，1H)；8.73(s，1H)实施例23690℃搅拌含有碳酸铯(282mg，0.86mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-((1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(200mg，0.58mmol)与5-羟基吲哚(85mg，0.63mmol)在DMF(3ml)中的溶液90分钟。冷却后，将混合物倾入水(25ml)中。过滤沉淀物，真空干燥并且通过反相硅胶柱色谱纯化(KromaSilC18)，用甲醇/水(1％乙酸)(1/1)洗脱。合并含有预期产物的馏分，蒸发得到7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(44mg，17％)。MS-ESI444[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.7(m，2H)；2.15(d，2H)；2.2-2.35(m，1H)；3.20(t，2H)；3.65(d，2H)；4.1(s，3H)；4.25(d，2H)；4.62(s，2H)；6.5(s，0.5H，部分交换)；7.1(dd，1H)；7.5(s，1H)；7.5-7.6(m，3H)；7.85(s，1H)；9.1(s，1H)起始物质制备如下0℃冷却下，向6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(34g，84mmol)(如实施例12中起始物所述制备)的水悬浮液中加1N氢氧化钠直至混合物的pH达到8。用三氯甲烷提取所得溶液，并且干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，从而得到6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(29g)。
向6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(28.9g，72％)与水合甲醛12M(11.95ml，141mmol)在甲醇/THF(1/1)(580ml)中的溶液内分批加入氰基硼氢化钠(5.7g，86mmol)。室温搅拌90分钟后，真空除去挥发物，并将残留物分配到二氯甲烷与水之间。分出有机层，干燥(硫酸镁)并且蒸发。将残留物溶于氨饱和甲醇(500ml)。室温搅拌所得混合物36小时。真空除去挥发物。将残留物用乙醚/二氯甲烷混合物研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥。将所得固体物溶于亚硫酰氯(180ml)，加入DMF(1.8ml)。80℃搅拌75分钟后，真空除去挥发物。将残留物与甲苯一起共沸两次，然后将所得固体物分配到二氯甲烷与水之中，用2N氢氧化钠调节水层的pH至9。干燥(硫酸镁)有机层并且蒸发。残留物进而通过氧化铝柱色谱纯化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(70/30，然后50/50)、乙酸乙酯以及乙酸乙酯/甲醇(80/20)顺序洗脱，得4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(11.2g)(与实施例10中制备的起始物质相同)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2.55g)。MS-ESI347[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.42(m，2H)；1.85(d，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.2(t，2H)；2.85(d，2H)；3.75(s，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.42(s，1H)；7.5(s，1H)；8.9(s，1H)实施例237 95℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2gr，6.22mmol)(如实施例10起始物所述制备)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.23g，7.46mmol)在DMF(30ml)中的溶液[其中含有碳酸钾(1.28g，9.33mmol)]2小时。冷却后，真空除去挥发物，用乙醚研制残留物，过滤并且真空干燥。所得残留物进而通过柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷(1/9)、甲醇/氨饱和甲醇/二氯甲烷(20/1/79，接着20/5/75)顺序洗脱。合并含有预期产物的馏分并加以蒸发。所得固体用甲醇研制，过滤并且真空干燥，得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(1.95g，69％)。MS-ESI451[MH]+。1H NMR谱(DMSOd6)1.4(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.9(t，2H)；2.2(s，3H)；2.45(s，3H)；2.8(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析实测值 C 64.2 H 6.5 N 11.7C25H27FN4O30.91甲醇 0.08CH2Cl20.1H2O 计算值 C 63.9 H 6.4 N 11.5％起始物质制备如下-15℃冷却下，向2-氟-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)与4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)在DMF(50ml)中的溶液内加入叔丁醇钾(14.3g，127mmol)的DMF(124ml)。-15℃搅拌30分钟后，将混合物倾入1N冷盐酸中。混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1N氢氧化钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。合并含预期产物的馏分，尔后蒸发。将残留物溶于含有10％钯-碳(600mg)的乙醇(180ml)与乙酸(24ml)中，在3个大气压力下氢化此混合物2小时。过滤混合物，并且真空除去挥发物。进而将残留物分配到乙酸乙酯与水之中。分出有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱，得到4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚的1/2混合物(5.64g，59％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)室温搅拌4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚(1/2)(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)在乙腈(12ml)中的溶液[其中含有DMAP(18mg，0.15mmol)]24小时。然后真空除去挥发物。将残留物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸、水、盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发，得到4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚混合物(1/2)(702mg，88％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)。
-65℃冷却下，向4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚(1/2)(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)中的溶液内加入叔丁基锂(1.7M)(23ml，35.7mmol)。-70℃搅拌4小时后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)，温热混合物至室温。加入水，然后将所得混合物用乙醚提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发，然后直接用于下一步骤。
将上述粗产物溶于二氯甲烷(100ml)，加入TFA(25ml)。室温搅拌1小时后，真空除去挥发物。将残留物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠、水、盐水依次洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)与4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)-30℃冷却下，向4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。室温搅拌1小时后，将混合物倒入水中，用二氯甲烷稀释。调节水层的pH到6。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。M8-E8I166[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13C NMR谱(DMSOd6)13.5；94，0；106，0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)另一方面，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚还可以如下制备在保持温度低于15℃的情形下，向在10℃冷却下的氢化钠(5.42g，226mmol)(预先用戊烷洗涤)/THF(100ml)悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)。加毕后，进一步搅拌混合物15分钟，然后冷却到5℃。在保持温度低于5℃的情形下加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)的THF(150ml)溶液。然后温热混合物至室温，搅拌24小时。真空除去挥发物，将残留物分配到乙酸乙酯与2N盐酸水溶液中。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残留物溶于浓盐酸(650ml)与乙酸(600ml)，回流此混合物15小时。冷却后，真空除去挥发物，进而将残留物分配到碳酸氢钠水溶液(5％)与乙酸乙酯之中。有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。最后将残留物通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱，得3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。1H NMR谱(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)室温搅拌含有蒙脱石K10(1g)与原甲酸三甲酯(5ml)的3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液24小时。过滤固体物，用二氯甲烷洗涤并且蒸发滤液，得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。1H NMR谱(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)向苄醇(221mg，2.05mmol)的DMA(1.5ml)溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.05mmol)。室温搅拌混合物1小时。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)中的溶液，室温搅拌所得混合物3小时。然后用1N盐酸(10ml)稀释混合物，并且用乙酸乙酯提取。蒸发有机层，将残留物溶于THF(2ml)，加入6N盐酸(0.3ml)。室温搅拌混合物1小时，尔后真空除去溶剂。将残留物分配到乙酸乙酯与水之中。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。固体物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥，得3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。1H NMR谱(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)在2个大气压力下氢化含有10％钯-碳(30mg)的3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)在乙醇(10ml)与乙酸(1ml)中的溶液2小时。过滤混合物并且蒸发滤液。将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，蒸发得到4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。分析数据如上。
另一方法是，4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚还可以如下制备5℃冷却下，向1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制备)的甲醇(200ml)溶液中加入甲醇钠(由钠(1.71g)与甲醇(35ml)新鲜制备)。温热混合物至室温，搅拌3天。真空除去挥发物，将残留物分配到乙酸乙酯与2N盐酸(1ml)之内。浓缩有机层至100ml总体积，加入THF(100ml)和6N盐酸(25ml)。混合物在室温下搅拌1小时。然后真空除去挥发物，将残留物分配到乙酸乙酯与水之中。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。MS-ESI250[MNa]+1H NMR谱(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入4M乙酸铵水溶液(700ml)，接着逐滴加入三氯化钛溶液(15％水溶液，340ml)。室温搅拌此混合物10分钟，然后用乙醚提取混合物。有机层用0.5N氢氧化钠、水、盐水顺序洗涤，干燥(硫酸镁)并真空除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱，得4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。1H NMR谱(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)如上所述用三溴化硼裂解4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚，得到4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。实施例238 采用实施例237中描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.65g，4.89mmol)(如实施例67中起始物所述制备)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(970mg，5.88mmol)(如实施例237起始物所述制备)反应，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.9g，83％)。MS-ESI465[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.4(brs，2H)；1.5(m，4H)；1.95(m，2H)；2.25-2.5(m，6H)；2.45(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)实施例239 采用实施例237中描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(106mg，0.30mmol)(如实施例176中起始物所述制备)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(60mg，0.36mmol)(如实施例237起始物所述制备)反应，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(100mg，70％)。MS-ESI480[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.0(t，2H)；2.15(s，3H)；2.45(s，3H)；2.2-2.6(m，10H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.4(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)实施例240 采用实施例237中描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(2g，6.22mmol)(如实施例9中起始物所述制备)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.23g，7.46mmol)(如实施例237起始物所述制备)反应，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.41g，50％)。MS-ESI451[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.0(m，2H)；2.41(s，3H)；2.5(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值 C 63.3 H 6.4 N 11.9C25H27FN4O31.08H2O；0.16甲醇计算值 C 63.6 H 6.3 N 11.8％实施例24190℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(300mg，0.9mmol)与4-氟-5-羟基吲哚(162mg，1mmol)(如实施例242起始物所述制备)在DMF(4.5ml)中的溶液[其中含有碳酸钾(185mg，1.3mmol)]1小时。冷却后，过滤混合物，并用DMF洗涤固体物。然后蒸发滤液，将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1/99)、氨饱和甲醇/二氯甲烷(2/98)顺序洗脱。合并含预期产物馏分，尔后蒸发。用乙醚研制所得固体物，过滤、乙醚洗涤并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(282mg，69％)。MS-ESI451[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.2-1.3(m，2H)；1.4-1.55(m，1H)；1.7-1.9(m，6H)；2.15(s，3H)；2.75(d，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；6.55(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.5(s，1H)起始物质制备如下向在-5℃下冷却的4-(2-羟基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(12.9g，56mmol)(如实施例126起始物所述制备)在叔丁基甲基醚(120ml)中的溶液[其中含有1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(9.8g，87mmol)]内逐滴加入甲苯磺酰氯(14.5gr，76mmol)的叔丁基甲基醚(120ml)，加料期间保持温度低于0℃。加毕后，温热混合物至室温，搅拌1小时。将混合物倒入石油醚(240ml)中。过滤所形成的沉淀物，用石油醚洗涤。蒸发滤液，然后将残留物溶于乙醚。用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠相继洗涤乙醚层，干燥(硫酸镁)并且蒸发，得到4-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶(20.9g，97％)。1N NMR谱(CDCl3)0.95-1.05(m，4H)；1.45(s，9H)；1.4-1.6(m，3H)2.45(s，3H)；2.62(t，2H)；3.9-4.1(m，2H)；4.1(t，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)将含有7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(7g，23mmol)(如实施例12中起始物所述制备)、4-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶(11.4g，30mmol)以及碳酸钾(6.32g，46mmol)的DMF(70ml)悬浮液100℃搅拌3小时。冷却后，真空除去挥发物，然后将残留物分配到乙醚与水之中。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。所得固体进而用戊烷研制，过滤并真空干燥，得7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.5g，88％)。MS-ESI540[MNa]+1H NMR谱(CDCl3)1.2(s，9H)；1.15-1.25(m，2H)；1.48(s，9H)；1.65-1.75(m，1H)；1.7(d，2H)；1.9(dd，2H)；2.72(t，2H)；4.0(s，3H)；4.0-4.2(m，2H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)室温搅拌含TFA(25ml)的7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.5g，20mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液1小时。加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)，然后用碳酸氢钠调节水层的pH到8。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而用乙醚研制，并且过滤所形成的固体物，经真空干燥后得到7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.3g，100％)。1H NMR谱(CDCl3)1.2(s，9H)；1.65(m，2H)；1.9(brs，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.0(d，2H)；2.9(t，2H)；3.45(d，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)向7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6g，14.4mmol)在甲醇(30ml)与二氯甲烷(60ml)中的溶液内先后加入37％甲醛水溶液(2.2ml；28.9mmol)与乙酸(990μl；17.3mmol)。分批加入三乙酸硼氢化钠(4.6g，21.6mmol)。室温搅拌1小时后，真空除去挥发物，然后将残留物分配到水(50ml)与二氯甲烷(50ml)之中。调节水层的pH至7，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。所得固体物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并真空干燥，得7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g，68％)。MS-ESI432[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.22(s，9H)；1.68(brs，3H)；1.9(m、4H)；2.32(brs，2H)；2.52(s，3H)；3.18(d，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，2H)室温搅拌7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g，9.7mmol)在氨饱和甲醇(150ml)中的溶液过夜。真空除去挥发物，并且用乙醚研制残留物。过滤所形成的固体物，经乙醚洗涤与真空干燥后得到7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.12g，100％)。MS-ESI318[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3(m，2H)；1.58(brs，1H)；1.72(dd，2H)；1.8(d，2H)；2.4(s，3H)；2.2-2.45(m，2H)；3.0(brs，2H)；3.85(s，3H)；4.15(t，2H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)回流7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.1g，9.8mmol)的亚硫酰氯(40ml)溶液(其中含有400μlDMF)4小时。冷却后，真空除去挥发物。将残留物分配到二氯甲烷与水之间，用固体碳酸氢钠和氨水调节水层的pH至11。分离有机层，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤并且在真空下干燥，从而得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.83g，54％)。MS-ESI336[MH]+1H NMR谱(CDCl3)1.4-1.7(m，3H)；1.8(d，2H)；1.9(dd，2H)；2.05(t，2H)；2.35(s，3H)；2.95(d，2H)；4.05(s，3H)；4.25(t，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；8.88(s，1H)实施例24295℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如实施例10起始物所述制备)与6-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)在DMF(3ml)中的溶液[其中还含有碳酸钾(137mg，0.994mmol)]3.5小时。冷却后，将混合物倾入水中。过滤混合物，并用水洗涤所得固体物。将固体物溶于二氯甲烷。干燥(硫酸镁)有机层，然后蒸发。残留物进而用乙醚/乙酸乙酯研制，过滤形成的固体物，真空干燥后得到4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(135mg，46％)。MS-ESI437[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.17(s，3H)；2.8(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.48(br s，1H)；7.38(d，1H)；7.4(s，1H)；7.42(t，1H)；7.58(d，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值C 65.0 H 5.8 N 12.7C24H25FN4O30.4H2O计算值C 65.0 H 5.9 N 12.6％起始物质制备如下回流含有2-氟-4-硝基苯酚(15gr，95.5mmol)、苄基溴(18g，105mmol)、丙酮(125ml)以及碳酸钾(26.5gr，190mmol)的混合物2小时。除去挥发物，然后将残留物分配到2N盐酸与乙酸乙酯之内。分离有机层，用水及盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且真空除去挥发物。残留固体物用石油醚研制，从而得到2-氟-4-硝基-苄氧基苯(23g，97％)。1H NMR谱(CDCl3)53(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)向在-30℃下冷却的叔丁醇钾(1.72g，15.4mmol)/DMF(15ml)溶液内逐滴加入2-氟-4-硝基-苄氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)，加料期间维持温度低于-25℃。加毕后，-20℃搅拌混合物30分钟，然后倾入1N冷盐酸与乙醚的混合物中。分离有机层，用1N氢氧化钠、水、盐水顺序洗涤，然后干燥(硫酸镁)。真空除去挥发物，进而将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脱，得3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯混合物(1.2g，60％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基异构体)；4.3(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.32(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.36(s，2H，3-氰基甲基异构体)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基异构体)；8.2(d，1H，5-氰基甲基异构体)。
在3个大气压力下氢化3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯混合物(23g，80.4mmol)在乙醇(220ml)与乙酸(30ml)中的溶液[其中含有10％钯-碳(600mg)]，直至氢气吸收停止。过滤混合物，然后真空蒸发滤液。残留物进而通过使用Prochrom设备的柱色谱纯化，以二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脱，得到4-氟-5-羟基吲哚(2.48g)和6-氟-5-羟基吲哚(3.5g)。4-氟-5-羟基吲哚1H NMR谱(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(brs，1H)；11.05(brs，1H)6-氟-5-羟基吲哚1H NMR谱(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(brs，1H)实施例243 95℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如实施例10起始物所述制备)与4-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)(如实施例242中起始物所述制备)在DMF(3ml)中的溶液[其中含有碳酸钾(137mg，0.994mmol)]3小时。冷却后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之中。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而用冷乙醚研制。过滤固体物，真空干燥后得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(77mg，26％)。MS-ESI437[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.7-1.95(m，1H)；2.2(s，3H)；2.8(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.55(s，1H)；7.1(t，1H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.48(t，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值C 64.8 H 5.8 N 12.6C24H25FN4O30.4H2O 计算值C 65.0 H 5.9 N 12.6％实施例24495℃搅拌含有碳酸钾(137mg，0.994mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(282mg，0.662mmol)、6-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)(如实施例242中起始物所述制备)在DMF(3ml)中的混合物3小时。冷却后，将残留物倾入水(12ml)中，调节pH至8。混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过C18硅胶制备柱色谱纯化，用60％甲醇/碳酸铵水溶液(2g碳酸铵/升，用CO2饱和)洗脱。合并含预期产物的馏分，然后蒸发。残留物再用乙醚研制，过滤所得固体，真空干燥得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(147mg，48％)。MS-ESI466[MH]+1H NMR，谱(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；3.0(s，3H)；3.2-3.9(m，8H)；3.5(t，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.52(d，1H)；7.45(d，1H)；7.48(s，1H)；7.6(s，1H)；7.65(d，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)元素分析 实测值C 62.1 H 6.4 N 14.2C25H28FN5O30.9H2O计算值C 62.3 H 6.2 N 14.5％起始物质制备如下5℃冷却下，向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(29g，94.7mmol)(如实施例12中起始物所述制备)在二氯甲烷(280ml)中的悬浮液内加入三苯膦(37.1g，141.6mmol)，接着逐滴加入3-溴-1-丙醇(12.8ml，141.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(2.4ml，141.6mmol)。室温搅拌2小时后，真空除去挥发物，残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱。合并含预期产物的馏分，然后蒸发，用乙醚研制残留固体物，过滤、乙醚洗涤并且真空干燥，得7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(37.22g，92％)。MS-ESI427-429[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.18(s，9H)；2.32(m，2H)；3.7(t，2H)；3.92(s，3H)；4.28(t，2H)；5.95(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.4(s，1H)100℃搅拌7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(36.7g，86mmol)在1-甲基哌嗪(370ml)中的悬浮液90分钟。真空除去挥发物后，将残留物分配到二氯甲烷与氯化铵水溶液中。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。固体物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥，得7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(31.9g，83％)。MS-ESI447[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.15(s，9H)；2.25(t，2H)；2.5(s，3H)；3.45(t，2H)；3.2-4.0(m，8H)；3.9(s，3H)；4.25(t，2H)；5.95(s，2H)；7.22(s，1H)；7.55(s，1H)；8.6(s，1H)室温搅拌7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(31.8g，71.3mmol)在氨饱和甲醇中的悬浮液过夜。然后真空除去挥发物。残留固体用含大约10％二氯甲烷的乙醚研制，过滤，用含大约10％二氯甲烷的乙醚洗涤，然后真空干燥，得7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(22.63g，95％)。MS-ESI333[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.92(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.5(m，10H)；3.88(s，3H)；4.15(t，2H)；7.1(s，1H)；7.45(s，1H)；7.98(s，1H)回流7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(22.6g，68mmol)在含有DMF(5ml)的亚硫酰氯(300ml)中的溶液2小时。冷却后，真空除去挥发物，残留物与甲苯一同共沸两次。将残留固体溶于二氯甲烷，然后加入水。冷却混合物至0℃，水层的pH值先用固体碳酸氢盐调节至7，然后再用6N氢氧化钠升高到10。分离有机层，将水层用二氯甲烷提取。然后用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空除去挥发物。残留物进而用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤且真空干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(16.3g，68％)。MS-ESI351-353[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.98(t，2H)；2.18(s，3H)；2.45(t，2H)；2.22-2.5(m，8H)；4.05(s，3H)；4.28(t，2H)；7.4(s，3H)；7.45(s，1H)；8.9(s，1H)实施例245 采用实施例243中描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如实施例9中起始物所述制备)与6-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)(如实施例242中起始物所述制备)在含有碳酸钾(137mg，0.993mmol)的DMF(3ml)中反应，生成4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(154mg，53％)。MS-ESI437[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.7-1.8(m，4H)；2.0-2.1(m，2H)；2.48(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(t，1H)；7.6(d，1H)；7.62(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析 实测值 C 65.4 H 6.0 N 12.9C24H25HN4O30.2H2O 计算值 C 65.5 H 5.8 N 12.7％实施例246向含有碘化钾(99mg，0.6mmol)的6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(500mg，1.2mmol)(如实施例70所述制备)在甲醇(11.5ml)中的溶液内顺序加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(134mg，0.72mmol)和碳酸氢钠(151mg，1.8mmol)。回流搅拌1小时后，再加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(134mg，0.72mmol)和碳酸氢钠(151mg，1.8mmol)。回流搅拌1小时后，冷却混合物，并且过滤沉淀物，依次用甲醇、水洗涤，经五氧化二磷干燥得到后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(470mg，73％)。MS-ESI532[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.0(t，2H)；2.3-2.45(m，8H)；2.4(s，3H)；2.95(d，2H)；3.6(t，4H)；4.0(s，3H)；4.08 (d，2H)；6.18(s，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.05(s，1H)元素分析实测值C 65.3 H 7.1 N 12.6C30H32N5O40.6H2O 0.6甲醇计算值C 65.4 H 7.3 N 12.5％实施例247 将4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.76g，5.47mmol)(如实施例9中起始物所述制备)、4-氟-5-羟基吲哚(0.992g，6.57mmol)(如实施例242起始物所述制备)在DMF(25ml)中的溶液[其中含有碳酸钾(1.14g，8.21mmol)]在95℃下加热1小时。冷却后，过滤混合物并用DMF洗涤。蒸发滤液，将残留物通过柱色谱纯化，使用甲醇/(1/9)、甲醇/二氯甲烷/甲醇(含有氨)(16/80/4)顺序洗脱，合并含预期产物的馏分，尔后蒸发。残留物进而再通过柱色谱再纯化，用二氯甲烷/甲醇(80/20-40/60)梯度洗脱。合并含预期产物馏分并且加以蒸发。残留物用冷甲醇研制，过滤形成的固体物，乙醚洗涤并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.24g，52％)。MS-ESI437[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.0(m，2H)；2.45(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.05(s，3H)；4.28(t，2H)；6.58(s，1H)；7.1(t，2H)；7.35(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(t，1H)；7.65(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析实测值C 65.3 H 5.9 N 12.6C24H25FN4O30.19甲醇，0.17H2O 计算值C 65.2 H 5.9 N 12.6％实施例24895℃加热含有碳酸钾(137mg，0.993mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(222mg，0.662mmol)(如实施例67起始物所述制备)以及6-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)(如实施例242起始物所述制备)在DMF(3ml)中的混合物3.5小时。冷却后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤并且真空干燥，得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(139mg，46％)。MS-ESI451[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)；1.45-1.6(m，4H)；2.0(m，2H)；2.35(brs，4H)；2.42(t，2H)；4.05(s，3H)；4.25(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.42(s，1H)；7.44(t，1H)；7.6(d，1H)；7.65(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值C 65.9 H 6.2 N 12.3C25H22FN4O30.3H2O 计算值C 65.9 H 6.1 N 12.3％实施例249 采用实施例244所述的类似方法，95℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(407mg，1.21mmol)(如实施例67中起始物所述制备)、4-氟-5-羟基吲哚(220mg，1.45mmol)(如实施例242中起始物所述制备)以及碳酸钾(251mg，1.82mmol)在DMF(6ml)中的混合物90分钟，纯化后得到4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(367mg，67％)。MS-ESI451[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；2.0(m，2H)；2.38(brs，4H)；2.45(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.55(s，1H)；7.12(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.65(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析实测值 C 66.0 H 6.2 N 12.4C25H27FN4O30.2H2O 计算值 C 66.1 H 6.1 N 12.3％.实施例250采用实施例248所述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(268mg，0.833mmol)(如实施例9起始物所述制备)与6-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(165mg，1mmol)在含有碳酸钾(173mg，1.25mmol)的DMF(3.5ml)中反应，生成4-(6-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(215mg，57％)。MS-ESI451[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.65-1.8(brs，4H)；2.02(m，2H)；2.4(s，3H)；2.48(brs，4H)；2.6(t，2H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.18(s，1H)；7.25(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值C 65.6 H 6.1 N 12.2C25H27FN4O30.4H2O 计算值C 65.6 H 6.1 N 12.2％起始物质制备如下-30℃冷却下向6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.23g，6.86mmol)(如实施例237中起始物所述制备)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三溴化硼(3.78g，15.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。室温搅拌90分钟后，将混合物倾入冰中，用二氯甲烷稀释。调节水层的pH至6.然后分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/石油醚(8/2)洗脱，得6-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(905mg，80％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.3(s，3H)；5.95(s，1H)；6.9(d，1H)；7.0(d，1H)；8.85(s，1H)；10.6(s，1H)13C NMR谱(DMSOd6)13.3；97.4(d)；98.3；105.5；124.5；128.8(d)；135.6；138.5(d)；148.3(d)。实施例251 95℃搅拌含有4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(232mg，0.662mmol)(如实施例176或244中起始物所述制备)、4-氟-5-羟基吲哚(120mg，0.794mmol)(如实施例242起始物所述制备)、DMF(3ml)以及碳酸钾(137mg，1mmol)的混合物3小时。冷却后，将残留物倾入水(12ml)中，用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过反相C18柱色谱纯化，以甲醇/碳酸铵(2g碳酸铵/升，用CO2饱和)(60/40，尔后70/30)洗脱。合并含预期产物馏分，然后蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯，干燥(硫酸镁)并真空除去挥发物。残留物进而再用乙醚研制，过滤并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(130mg，42％)。MS-ESI466[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；2.97(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.5(t，2H)；4.07(s，3H)；4.4(t，2H)；6.6(d，1H)；7.15(t，1H)；7.38(d，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.82(s，1H)；8.95(s，1H)元素分析 实测值C 64.4 H 6.1 N 15.0C25H26FN5O3计算值C 64.5 H 6.1 N 15.0％实施例252将6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(600mg，1.43mmol)(如实施例70所述制备)、1-(2-氯乙基)-吡咯烷(292mg，1.72mmol)在甲醇(14ml)中的混合物[其中还含有碳酸钠(262mg，4.3mmol)和碘化钾(48mg，0.29mmol)]50℃搅拌20小时。冷却后，真空除去挥发物。残留物进而通过反相C18制备HPLC纯化，以甲醇/碳酸铵水溶液(2g碳酸铵/升，用CO2饱和)(60/40，接着70/30)洗脱。合并含预期产物馏分，然后真空除去挥发物。残留物随后再用乙醚研制，过滤所形成的固体物，经乙醚洗涤和真空干燥后得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(102mg，20％)。MS-ESI516[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.6-1.75(m，4H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.95(t，2H)；2.45(s，3H)；2.4-2.5(m， 5H)；2.95(d，2H)；3.35(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.18(s，1H)；6.9(d，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.38(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.05(s，1H)元素分析 实测值C 68.6 H 7.2 N 13.3C30H37N5O30.5H2O 计算值C 68.7 H 7.3 N 13.4％实施例25390℃搅拌含有碳酸钾(67mg，0.487mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(110mg，0.325mmol)(如实施例1中起始物所述制备)与6-氟-5-羟基吲哚(59mg，0.39mmol)(如实施例242起始物所述制备)在DMF(1.8ml)中的混合物2小时。冷却后，加入水。分离所形成的固体物，然后用甲醇研制。加入水，过滤产生的固体物，水洗并且真空干燥，得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(55mg，41％)。MS-ESI453[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)；2.45(br s，4H-)；2.5(t，2H)；3.62(t，4H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.45(s，1H)；7.47(t，1H)；7.58(d，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 实测值C 61.6 H 5.5 N 11.9C24H25FN4O40.8H2O计算值C 61.7 H 5.7 N 12.0％实施例25410℃冷却下，向7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)(如实施例107中起始物所述制备)、三苯膦(235mg，0.89mmol)以及4-(2-羟基乙基)吗啉(93mg，0.72mol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内加入偶氮二羧酸二乙酯(140μl，0.89mmol)。室温搅拌3小时后，5℃放置混合物过夜。将混合物倒入硅胶柱上，用二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(2/98)、3N氨甲醇液/二氯甲烷(2/98)顺序洗脱。合并含预期产物馏分，蒸发得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(137mg，55％)。MS-ESI421[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)3.30(t，2H)；3.65(d，2H)；3.7-3.8(m，4H)；4.05(d，2H)；4.1(s，3H)；4.7(t，2H)；6.5(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.4-7.6(m，3H)；7.65(s，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)实施例255-257采用与实施例254中所述类似的方法，使用7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)(如实施例107中起始物所述制备)制备表XVIII中的化合物。表XVIII a)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)与1-(2-羟基乙基)吡咯烷(82mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)1.72(brs，4H)；2.6(brs，4H)；2.9(t，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；6.48(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.4-7.5(m，3H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.3(brs，1H)b)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)与4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪(103mg)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.5(s，3H)；3.35(t，2H)；3.65(d，2H)；3.7-3.8(m，4H)；4.05(d，2H)；4.1(s，3H)；4.7(t，2H)；7.05(dd，1H)；7.45(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.65(s，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)起始物质制备如下向1-甲基哌嗪(1.26g，13mmol)与碳酸钾(5.0g，36mmol)在无水乙醇(150ml)中的混合物内逐滴加入2-溴乙醇(2.36g，19mmol)，并且加热回流混合物18小时。然后冷却混合物，滤除沉淀物并通过蒸发除去溶剂挥发物。残留物进而用丙酮/二氯甲烷处理，滤除不溶物，通过蒸发除去滤液中的溶剂，得到亮棕色油状物4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪(870mg，48％)。1H NMR谱(CDCl3)2.18(s，3H)；2.3-2.7(brm，8H)；2.56(t，2H)；3.61(t，2H)MS-ESI145[MH]+c)7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)与1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(113mg)(如实施例133中起始物所述制备)反应，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。1H NMR谱(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.3-2.4(brs，4H)；2.5-2.6(m，4H)；2.8(t，2H)；4.0(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.4-7.5(m，4H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)实施例258室温搅拌(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(570mg，1.12mmol)在氨饱和甲醇(7ml)中的溶液过夜。然后真空除去挥发物，并且将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/含氨甲醇液(大约3N)洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(390mg；75％)。MS-ESI467[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.42(s，3H)；3.15(m，2H)；3.4(d，2H)；3.65(m，2H)；4.1(s，3H)；4.32(d，2H)；4.4(m，1H)；7.05(dd，1H)；7.22(d，1H)；7.6(s，1H)；7.85(s，1H)；9.02(s，1H)起始物质制备如下60℃搅拌含有7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.2g，3.91mmol)(如实施例12起始物所述制备)和2-(R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯(1.25g，5.47mmol)以及碳酸钾(1.61g，11.7mmol)的DMF(10ml)悬浮液4小时。冷却后，过滤混合物并将固体物用DMA洗涤。蒸发滤液，然后将残留物分配到乙酸乙酯与氨水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱。合并含预期产物馏分，蒸发得到(2R)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.21g，85％)。MS-ESI363[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.12(s，9H)；2.75(m，1H)；2.9(t，1H)；3.4(m，1H)；3.93(s，3H)；4.0(dd，1H)；4.52(dd，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.52(s，1H)；8.35(s，1H)回流(2R)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.1g，3mmol)与吡咯烷(216mg，3mmol)在三氯甲烷(15ml)中的溶液11小时。然后真空除去挥发物，残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(85/15，接着70/30)洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.18g，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.15(s，9H)；1.7(brs，4H)；2.48(m，1H)；2.5(brs，4H)；2.65(dd，1H)；3.9(s，3H)；4.0(brs，1H)；4.05(dd，1H)；4.18(dd，1H)；4.95(brs，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.35(s，1H)室温搅拌(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(778mg，1.8mmol)在氨饱和甲醇(20ml)中的溶液24小时。然后真空除去挥发物。残留物用乙醚研制，并且过滤此残留物，然后用乙醚洗涤并真空干燥，得(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(800mg，定量)。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.92(m，2H)；2.05(m，2H)；3.15(m，2H)；3.35(d，2H)；3.62(m，2H)；3.98(s，3H)；4.18(d，2H)；4.32(m，1H)；7.35(s，1H)；7.6(s，1H)；9.2(s，1H)室温搅拌(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(803mg，2.51mmol)在乙酐(1.2ml，12.5mmol)中的混合物1小时。加入水(360μl，20mmol)，继续搅拌90分钟。然后将混合物分配到碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤并且真空干燥，从而得到(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(595mg，65％)。MS-ESI362[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(s，3H)；2.5(brs，4H)；2.72(m，2H)；3.9(s，3H)；4.3(m，2H)；5.25(m，1H)；7.2(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)80℃加热(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(556mg，1.54mmol)在亚硫酰氯(6ml)和DMF(3滴)中的溶液4小时。然后真空除去挥发物。将残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并且蒸发，从而得到(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(530mg，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(s，3H)；2.55(brs，4H)；2.75(brs，2H)；4.02(s，3H)；4.35-4.5(m，2H)；5.3(m，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.9(s，1H)90℃搅拌含有(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(530mg，1.4mmol)和4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(277mg，1.68mmol)(如实施例237中起始物所述制备)以及碳酸钾(290mg，2.1mmol)在DMF(8ml)中的悬浮液2小时。冷却后，真空除去挥发物，进而将残留物通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(580mg，81％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.7(brs，4H)；2.05(s，3H)；2.4(s，3H)；2.52(brs，4H)；2.65-2.82(m，2H)；4.0(s，3H)；4.4(m，2H)；5.3(m，1H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.48(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)实施例25980℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(61mg，0.19mmol)(如实施例9起始物所述制备)和5-胺吲哚(30mg，0.23mmol)在异丙醇(2ml)中的溶液[其中含有6.2N氯化氢异丙醇液(33μl)]6小时。冷却后，过滤沉淀物，用乙醚洗涤并且真空干燥，得4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐(80mg，72％)。MS-ESI418[MH]+1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)1.9(m，2H)；2.05(m，2H)；2.3(m，2H)；3.1(m，2H)；3.4(t，2H)；3.65(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.5(s，0.5H，部分交换)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；8.25(s，1H)；8.8(s，1H)实施例260-265采用与实施例259中所述类似的方法，使用5-氨基吲哚(30mg，0.23mmol)合成表XIX中描述的化合物。表XIX a)4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(78mg)(如实施例12起始物所述制备)与5-氨基吲哚反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6)1.65-1.8(m，2H)；2.05(d，2H)；2.2(brs，1H)；3.1(brs，2H)；3.2(s，3H)；3.5(brs，2H)；3.6(d，2H)；3.8(m，2H)；4.05(s，3H)；4.](d，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.42(m，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)；8.7(s，1H)；11.15(brs，1H)；11.32(s，1H).11.5(s，1H).b)4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(61mg)(如实施例10起始物所述制备)与5-氨基吲哚反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6)1.6-1.8(m，2H)；2.02(d，2H)；2.15(brs，1H)；2.75(s，3H)；3.0(brs，2H)；3.45(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.4(m，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)；10.4(brs，1H)；11.3(s，1H)在NMR谱中4.3ppm处检测到的双峰表明存在(由质子化效应产生的)另一种形式哌啶环(大约为母体化合物20％)。c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(64mg)(如实施例1起始物所述制备)与5-氨基吲哚反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.35(m，2H)；3.15(t，2H)；3.3(t，2H)；3.57(d，2H)；3.8(m，2H)；4.02(d，2H)；4.03(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(d，1H)；7.3(dd，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.52(d，1H)；7.8(s，1H)；g.25(s，1H)；8.78(s，1H)d)4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(62mg)(如实施例50起始物所述制备)与5-氨基吲哚在6.2N氯化氢/异丙醇液(4μl)存在下反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.4(m，2H)；3.07(s，3H)；3.35(t，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.5(d，0.5H，部分交换)；7.2-7.35(m，2H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.2(s，1H)；8.75(s，1H)e)4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(58mg)与5-氨基吲哚在6.2N氯化氢/异丙醇液(4μl)存在下反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)4.03(s，3H)；4.65(t，2H)；4.8(t，2H)；6.5(d，1H，部分交换)；7.30(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.52(d，1H)；7.75(s，1H)；7.8(s，1H)；7.9(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；9.25(s，1H)起始物质制备如下5℃下，向7-羟基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(612mg，2mmol)(如实施例12起始物所述制备)、2-(咪唑-1-基)乙醇(280mg，2.5mmol)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)以及三苯膦(655mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液内逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(435mg，2.5mmol)。5℃搅拌混合物10分钟，然后室温再搅拌1小时。将混合物直接倒入硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(640mg，80％)。1H NMR谱(CDCl3)1.19(s，9H)；3.98(s，3H)；4.34(m，2H)；4.45(m，2H)；5.94(s，2H)；7.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.11(s，1H)；7.64(s，1H)；7.67(s，1H)；8.17(s，1H)MS-ESI423[MNa]+元素分析 实测值C 58.3 H 6.4 N 13.9C20H24N4O50.7H2O计算值C 58.2 H 6.2 N 13.6％室温搅拌7-(2-咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(640mg，1.6mmol)在饱和甲醇合氨(10ml)中的溶液15小时。然后蒸发除去挥发物，残留固体用乙醚研制，过滤收集并且真空干燥，得7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(412mg，90％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.89(s，3H)；4.4-4.5(m，4H)；6.9(s，1H)；7.16(s，1H)；7.28(s，1H)；7.47(s，H)；7.7(s，1H)；7.99(s，1H)MS-ESI287[MH]+元素分析 实测值C 57.8 H 5.2 N 19.3C14H14N4O30.3H2O计算值C 57.7 H 5.1 N 19.2％加热回流7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(412mg，1.44mmol)、亚硫酰氯(5ml)与DMF(0.2ml)的混合物1小时。然后用甲苯稀释混合物，并且通过蒸发除去挥发物。将残留物悬浮于二氯甲烷，冷却到0℃，加入碳酸氢钠水溶液。过滤收集产生的沉淀物，真空干燥后得到4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(258mg，59％)。1H NMR谱(DMSOd6)4.01(s，3H)；4.47(m，2H)；4.53(m，2H)；6.89(s，1H)；7.27(s，1H)；7.41(s，1H)；7.49(s，1H)；7.70(s，1H)；8.88(s，1H)MS-ESI327[MNa]+f)4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(61mg)与5-氨基吲哚在6.2N氯化氢/异丙醇液(4μl)存在下反应，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1H-1，2，4-1-基)丙氧基)喹唑啉盐酸盐。1H NMR谱(DMSOd6，CF3COOD)2.5(m，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；4.6(t，2H)；6.52(d，0.5H部分交换)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.45(s，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；8.16(s，1H)；8.66(s，1H)；8.77(s，1H)；9.43(s，1H)实施例266100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(144mg，0.43mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(91mg，0.66mmol)和3-氟-7-羟基喹啉(77mg，0.47mmol)(如实施例157起始物所述制备)在DMF(3ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。蒸发反应混合物至干，硅胶层析所得残留物，以甲醇/二氯甲烷/氨水(0.880)(5/100/1)洗脱。合并相关馏分，蒸发至干得到4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(87mg，44％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.37(m，2H)；1.49(m，4H)；1.96(m，2H)；2.34(m，4H)；2.43(t，2H)；4.00(s，3H)；4.23(t，2H)；7.38(s，1H)；7.62(s，1H)；7.69(dd，1H)；8.00(d，1H)；8.12(d，1H)；8.34(dd，1H)；8.54(s，1H)；8.98(d，1H)MS(ESI)463(MH)+实施例267100℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(218mg，0.68mmol)(如实施例9起始物所述制备)、碳酸钾(138mg，1.13mmol)和3-氟-7-羟基喹啉(117mg，0.72mmol)(如实施例157起始物所述制备)在DMF(4.5ml)中的混合物4小时，尔后冷却至室温。蒸发反应混合物至干，并将残留物溶于二氯甲烷、用水、盐水洗涤，尔后干燥(硫酸镁)。蒸发有机馏分至干，进而用乙腈重结晶残留物，得到4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(86mg，28％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.27(m，2H)；3.02(m，2H)；3.32(m，2H)；3.59(m，2H)；4.00(s，3H)；4.33(t，2H)；7.43(s，1H)；7.62(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.99(d，1H)；8.11(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.54(s，1H)；8.97(d，1H)MS(ESI)449(MH)+实施例26895℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(280mg，0.87mmol)(如实施例49所述制备)、碳酸钾(370mg，2.68mmol)和4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸酯(260mg，0.87mmol)在DMF(8ml)中的混合物4小时，尔后冷却至室温。用丙酮稀释反应混合物，过滤并且真空蒸发滤液，所得产物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1)洗脱。合并相关馏分，真空蒸发得到一油状物，经乙醚研制结晶后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(66mg，17％)。m.p.250-251C1H NMR谱(DMSO-d6)1.66(m，1H)，2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(m，2H)，2.84(s，3H)，3.34(m，2H)，3.99(s，3H)，4.12(d，2H)，6.12(s，1H)，6.86(m，1H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和10.98(brs，1H).MS(ESI)447(MH)+元素分析实测值C 66.8 H 5.9 N 12.4C25H26N4O40.2H2O计算值C 66.7 H 5.9 N 12.5％起始物质制备如下用三乙胺(187mg，1.85mmol)和对-甲苯磺酰氯(176mg，0.92mmol)相继处理4-羟甲基-1-甲基-2-哌啶酮(120mg，0.84mmol)(Yakugaku Zasshi 88，(5)，573-582，(1968))的二氯甲烷溶液，并且室温搅拌所得混合物过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，并且相继用碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤。将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发滤液，得到一深色油状残留物。后者用乙醚洗涤数次以便从不溶物中移出产物，合并洗涤液，真空蒸发得到亮棕色油状4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸酯(130mg，52％)。该产物无需进一步纯化直接使用。MS(ESI)298(MH)+和杂质。实施例26970℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.79mmol)与1-甲基哌嗪(0.26ml，2.38mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，进而将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1))，真空蒸发得到(2R)-7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(344mg，91％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.10(s，3H)，2.4(m，13H)，3.98(s，3H)，4.06(m，3H)，4.90(brs，1H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.3(m，2H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)和10.98(brs，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析实测值C 61.3 H 6.3 N 13.8C26H30N4O40.2H2O.0.5二氯甲烷计算值C 61.9 H 6.2 N 13.4％起始物质制备如下60℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(300mg，0.93mmol)(如实施例49所述制备)、碳酸钾(385mg，2.79mmol)和(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯(426mg，2.79mmol)在DMF(15ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机层，过滤并且真空除去溶剂，得到一黄色固体。后者再用乙醚研制，过滤并且干燥，得到黄色固体(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(185mg， 53％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，4.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.30(m，2H)7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)378(MH)+实施例27070℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.79mmol)(如实施例269起始物所述制备)与二乙胺(0.25ml，2.38mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，进而将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1))，得到(2R)-7-(3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(288mg，81％)。1H NMR谱(DMSO-d6)0.95(t，6H)，2.10(s，3H)，2.4(m，6H)，3.98(s，3H)，4.14(m，3H)，4.84(brs，1H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.3(m，3H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)和10.98(brs，1H)MS(ESI)448(MH)+元素分析 实测值C 64.3 H 6.6 N 12.0C25H30N4O40.4二氯甲烷 计算值C 64.0 H 6.4 N 11.6％实施例271室温搅拌7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(7.76g，18.9mmol)、甲酸铵(17.82g，282mmol)与10％钯-碳(800mg)在DMF(350ml)中的混合物1小时。催化剂通过硅藻土滤除，并且用DMF洗涤滤饼。真空除去溶剂，将残留物与碳酸氢钠饱和溶液一同搅拌2小时。然后过滤此悬浮液，水洗并且干燥，得7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(5.49g，91％)。1H NMR谱(DMSO-d6)220(s，3H)，3.98(s，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.40(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)322(MH)+起始物质制备如下75℃搅拌7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(7.859g，26.1mmol)(如实施例1起始物所述制备)、碳酸钾(18.03g，130mmol)与5-羟基-3-甲基吲哚(5.00g，34.0mmol)(Journal of Organic Chemistry1993，58，3757)在DMA(600ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物，并且真空蒸发滤液。粗制固体物进而通过硅胶柱色谱纯化，以2.5％甲醇/97.5％二氯甲烷洗脱，得7-苄氧基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(7.791g，73％)。1H NMR谱(CDCl3)2.30(s，3H)，4.10(s，3H)，5.36(s，2H)，7.04(m，2H)，7.43(m，8H)，7.62(s，1H)，8.02(s，1H)，和8.60(s，1H)MS(ESI)412(MH)+实施例27280℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(800mg，2.49mmol)(如实施例271所述制备)、碳酸钾(687mg，4.98mmol)与1-氯-3-吗啉代丙烷(448mg，2.74mmol)(如实施例1起始物所述制备)在DMF(20ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.88饱和氨水(100/8/1))。产物经乙醇重结晶后得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(570mg，51％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.98(m，2H)，2.20(s，3H)，2.40(t，4H)，2.50(m，2H)，3.60(t，4H)，3.98(s，3H)，4.20(t，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(brs，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 64.2 H 6.0 N 11.8C25H28N4O40.7H2O 0.7乙醇 计算值C 64.2 H 6.9 N 1l.4％实施例27380℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(800mg，2.49mmol)(如实施例271起始物所述制备)、碳酸钾(1.031g，7.47mmol)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(510mg，2.74mmol)在DMF(25ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))。产物经乙醇重结晶后得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(510mg，47％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.55(t，4H)， 2.80(t，2H)，3.60(t，4H)，3.98(s，3H)，4.30(t，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，2H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(brs，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 64.1 H 6.3 N 12.2C24H26N4O40.4H2O 0.8乙醇 计算值C 64.3 H 6.1 N 11.7％实施例27480℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.00g，3.11mmol)(如实施例271起始物所述制备)、碳酸钾(1.288g，9.33mmol)与4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(1.264g，3.42mmol)(如实施例10起始物所述制备)在DMF(35ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空除去溶剂。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以5％甲醇/95％二氯甲烷洗脱，并且将产物用乙醇重结晶，从而得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.011g，63％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.3(m，4H)1.42(s，9H)1.90(d，2H)，2.10(m，1H)，2.28(s，3H)，2.80(m，2H)，3.98(s，3H)，4.08(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(brs，1H)MS(ESI)519(MH)+实施例27575℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(600mg，1.87mmol)(如实施例271起始物所述制备)、碳酸钾(773mg，5.60mmol)与3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基甲苯磺酸酯(1.296g，3.74mmol)在DMF(30ml)中的混合物过夜，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空除去溶剂。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))。产物经乙醇重结晶后得到7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(525mg，56％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，4H)，3.10(t，4H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35(m，2H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(brs，1H)MS(ESI)497(MH)+元素分析 实测值C 58.4 H 5.5 N 11.1C25H28N4O5S 0.8H2O 计算值C 58.8 H 5.8 N 11.0％实施例276室温搅拌6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.290g，2.49mmol)(如实施例274所述制备)在25％三氟乙酸/75％二氯甲烷溶液(75ml)中的混合物2小时。然后真空除去溶剂，残余的深黄色胶状物用浓氨水研制。滤出所得固体，干燥得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(648mg，62％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.35(m，2H)，1.80(m，2H)，2.05(m，1H)，2.10(s，3H)，2.70(m，2H)，3.10(m，2H)，3.98(s，3H)，4.05(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.34(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(brs，1H)MS(ESI)419(MH)+实施例277室温搅拌6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(460mg，1.10mmol)(如实施例276所述制备)、三乙胺(5ml)和氯乙腈(0.38ml，6.05mmol)在甲醇(5ml)中的混合物24小时。然后真空除去溶剂，残留物进而通过柱色谱纯化，使用梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，并将产物用乙腈重结晶，从而得到7-(1-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(178mg，35％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.40(m，2H)，1.80(m，4H)，2.20(m，4H)，2.81(m，2H)，3.65(s，2H)，3.98(s，3H)，4.05(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.83(brs，1H)MS(ESI)458(MH)+元素分析 实测值C 66.3 H 6.1 N 14.8C26H27N5O30.7H2O 计算值C 66.4 H 6.1 N 14.9％实施例27860℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.35g，4.2mmol)(如实施例271起始物所述制备)、碳酸钾(1.74g，12.6mmol)与(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯(1.92g，8.4mmol)在DMF(25ml)中的混合物过夜，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。然后干燥)硫酸镁(有机层)，过滤并真空除去溶剂，得到一固体物。进而用乙醚研制后者，滤出所形成的固体，干燥后得到(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(842mg，53％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.80(m，1H)，2.90(m，1H)，3.42(m，1H)，3.98(s，3H)，4.02(m，1H)，4.60(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.82(s，1H)MS(ESI)378(MH)+实施例27960℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.65mmol)(如实施例278所述制备)和哌啶(0.2ml，2.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、1％0.880饱和氨水/10％甲醇/89％二氯甲烷)，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(237mg，78％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.34(m，9H)，3.98(s，3H)，4.16(m，3H)，4.85(brs，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)464(MH)+元素分析 实测值C 66.3 H 6.6 N 12.1C26H30N4O40.5甲醇计算值C 66.5 H 6.7 N 11.7％实施例28060℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.65mmol)(如实施例278所述制备)和吡咯烷(0.17ml，2.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(257mg，88％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.65(m，4H)，1.98(m，2H)，2.20(s，3H)，2.50(m，2H)，2.62(m，2H)，3.98(s，3H)，4.17(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 64.1 H 6.4 N 12.6C25H28N4O41.0H2O计算值C 64.4 H 6.5 N 12.0％实施例28160℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和1-甲基哌嗪(0.31ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(352mg，80％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，10H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析 实测值C 61.6 H 6.4 N 14.4C26H31N5O41.0H2O.0.25甲醇计算值C 61.6 H 6.8 N13.9％实施例28260℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和吗啉(0.24ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氧甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氢甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(398mg，93％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.44(m，6H)，3.48(t，4H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.98(brs，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 实测值C 58.5 H 6.0 N 11.2C25H28N4O52.5H2O.计算值C 58.9 H 6.5 N 11.0％实施例28360℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和2.0M二甲胺乙醇溶液(4.60ml，9.30mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-二甲氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(308mg，78％)。1H NMR谱(DMSO-d6)2.10(m，9H)，2.20(m，2H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.98(brs，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析 实测值C 65.5 H 6.2 N 13.2C23H20N4O4计算值C 65.4 H 6.2 N 13.3％实施例28460℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和二乙胺(0.29ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-((N，N-二乙基氨基)丙氧基))-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(338mg，81％)。1H NMR谱(DMSO-d6)0.95(t，6H)，2.11(s，3H)，2.40(m，6H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.84(brs，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析 实测值C 64.4 H 6.6 N 12.0C25H30N4O41.0H2O. 计算值C 64.1 H 6.9 N 12.0％实施例285100℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和异丙胺(0.29ml，4.65mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(307mg，75％)。1H NMR谱(DMSO-d6)0.98(d，6H)，2.20(s，3H)，2.55-2.80(m，3H)，3.98(s，3H)，4.02-4.20(m，3H)，4.98(brs，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析实测值C 63.3 H 6.3 N 12.4C24H28N4O41.0H2O. 计算值C 63.4 H 6.7 N 12.3％实施例286130℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如实施例278所述制备)和二异丙基胺(0.78ml，5.58mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880饱和氨水(100/8/1))，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-((N，N-二异丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(398mg，93％)。1H NMR谱(DMSO-d6)0.98(d，12H)，2.20(s，3H)，2.72(m，2H)，3.00(m，2H)，3.98(s，3H)，4.11(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(brs，1H)MS(ESI)479(MH)+元素分析 实测值C 65.4 H 6.8 N 11.3C27H3N4O40.8H2O. 计算值C 55.8 H 7.2 N 11.4％实施例28770℃加热(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例278所述制备)和4-(3-氨基丙基)吗啉(0.12ml，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小时。然后真空除去溶剂，将残留物吸收于二氯甲烷，进而用水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并且蒸发。所得残留物再通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(3-吗啉代丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(67mg，46％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.28(m，2H)，2.30(t，4H)，2.56(t，2H)，2.650(m，4H)，3.55(t，4H)，3.98(s，3H)，4.15(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和11.19(brs，1H)MS(ESI)508(MH)+元素分析 实测值C 59.7 H 6.6 N 13.4C27H33N5O51.8H20 计算值C 60.1 H 6.8 N 13.0％实施例288加热(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例278所述制备)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(132mg，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物至70℃反应3小时。然后真空除去溶剂，将残留物吸收于二氯甲烷，进而用水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并且蒸发。所得残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(44mg，31％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.55(m，2H)，2.10(s，3H)，230(t，8H)，2.62(m，6H)，3.98(s，3H)，4.12(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和11.19(brs，1H)MS(ESI)521(MH)+元素分析 实测值C 61.3 H 7.3 N 16.1C28H36N6O41.6H2O 计算值C 61.2 H 7.2 N 16.3％实施例289加热(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(70mg，0.19mmol)(如实施例278所述制备)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷(74mg，0.58mmol)在DMF(5ml)中的混合物到60℃反应3小时。然后真空除去溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，梯度洗脱(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，从而得到(2R)-7-(2-羟基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(64mg，68％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.60(m，6H)，2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.08(m，2H)，3.98(s，3H)，4.12(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.34(m，4H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)，和11.80(brs，1H)MS(ESI)492(MH)+实施例29090℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(380mg，1.13mmol)(如实施例67起始物质部分所述制备)、碳酸钾(469mg，3.4mmol)、4-溴-5-羟基吲哚(240mg，1.13mmol)及DMA(4.0ml)的混合物3小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物用柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(95/5)洗脱，得到一油状物。进而将此油状物再通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(60/40)洗脱，得到4-(4-溴吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(256mg，44％)。1H NMR谱(CDCl3)1.47(m，2H)，1.60(m，4H)，2.14(m，2H)，2.44(m，4H)，2.54(t，2H)，4.08(s，3H)，4.27(t，2H)，6.67(m，1H)，7.15(d，1H)，7.32(t，1H)，7.36(s，1H)，7.42(d，1H)，7.69(s，1H)8.55(brs，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)511，513(MH)+元素分析 实测值C 58.2 H 5.3 N 10.8C25H27BrN4O30.25H2O， 计算值C 58.2 H 5.4 N 10.9％起始物质制备如下将4-溴-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(1.49g，5mmol)(Jnl.Org.Chem.1984，49，4761)溶于乙醇(10ml)与水(3.5ml)中。加入氢氧化钾(840mg)，并将混合物在氮气氛下50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂并且将残留物溶于水(25ml)。加2M盐酸水溶液至反应混合物的pH为4，尔后滤出所形成的沉淀物，水洗并且真空干燥，得到4-溴-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(1.30，96％)。1H NMR谱(DMSO-d6)3.83(s，3H)，6.90(d，1H)，7.16(d，1H)，7.40(d，1H).11.88(brs，1H)和13.19(brs，1H)MS(ESI)268，270(M-H)一同混合4-溴-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(1.25g，4.19mmol)、喹啉(15ml)与亚铬酸铜(313mg)。向混合物中徐徐通氮气5分钟，然后在氮气氛围中迅速加热混合物至245℃。90分钟后，冷却混合物到室温，加乙酸乙酯(100ml)稀释，并且用2M盐酸水溶液(60ml)洗涤。过滤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)滤液并且蒸发溶剂。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/己烷(1/1)洗脱，得4-溴-5-甲氧基吲哚(635mg，60％)。1H NMR谱(CDCl3)3.94(s，3H)，6.55(m，1H)，6.93(d，1H)，7.27(m，2H).8.18(brs，1H)MD(ESI)224，226(M-H)-在氮气氛围中冷却4-溴-5-甲氧基吲哚(540mg，2.4mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液至-40℃。逐滴加入三溴化硼(4.8ml 1M二氯甲烷溶液，4.8mmol)，然后温热混合物至室温，搅拌1小时。加二氯甲烷(5ml)稀释混合物，并且用2M盐酸水溶液(3ml)加以洗涤。分出有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发得到一深色油状物。进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱，得4-溴-5-羟基吲哚(295mg，55％)。1H NMR谱(CDCl3)6.46(m，1H)，7.92(d，1H)，7.22(m，2H)，8.80(brs，1H)MS(ESI)210，212(M-H)-实施例291向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(335mg，0.68mmol)(如实施例67中起始物所述制备)、碳酸钾(281.5mg，2.04mmol)、5-羟基-1-甲基吲哚(100mg，0.68mmol)与DMA(4.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后在氮气氛围中90℃搅拌混合物4小时，冷却至室温。过滤反应混合物，并且真空蒸发滤液。残留物进而用甲醇、水先后研制纯化，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(148mg，49％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.51(m，4H)，1.93(m，2H)，2.35(m，4H)，2.41(t，2H)，3.83(s，3H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，6.42(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.42(m，2H)，7.50(d，1H)，7.59(s，1H)和8.47(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析实测值C 69.5 H 6.8 N 12.5C26H30N4O3计算值C 69.9 H 6.8 N 12.6％起始物质制备如下使用10％钯-碳(0.5g)作为催化剂，在1大气压氢气压力下室温氢化5-苄氧基-1-甲基吲哚(3.5g，15.7mmol)的乙醇(100ml)溶液4小时。滤除催化剂，并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(10/90)洗脱，得5-羟基-1-甲基吲哚(2.1g，97％)。MS(ESI)146(M-H)-1H NMR谱(CDCl3)3.74(s，3H)，4.50(S，1H)，6.33(d，1H)，6.79(dd，1H)，7.00(m，2H)，7.17(d，1H)实施例292氮气氛下，75℃搅拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)和吡咯烷(176mg，2.48mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，将残留物通过硅胶纯化，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(326mg，87％)。1H NMR谱(CDCl3)1.80(m，4H)，2.56(m，3H)，2.71(m，2H)，2.87(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23(m，3H)，6.59(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.30(brs，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)435(MH)+元素分析 实测值C 63.4 H 5.9 N 12.3C24H26N4O4.1H2O 计算值C 63.7 H 6.2 N 12.4％起始物质制备如下向7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.07g，10mmol)(如实施例107中起始物所述制备)、碳酸钾(4.14g，30mmol)以及(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯(4.57g，20mmol)在DMA(35ml)中的混合物内通氮气5分钟。然后在氮气氛围中60℃搅拌混合物2小时，接着冷却至室温。过滤反应混合物，并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脱，得黄色固体(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(1.92g，53％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.75(m，1H)，2.89(m，1H)，3.44(m，1H)，3.97(s，3H)，4.06(m，1H)，4.58(dd，1H)，6.44(m，1H)，6.95(dd，1H)，7.40(m，4H)7.62(s，1H)，8.47(s，1H)，11.19(brs 1H)MS(ESI)364(MH)+实施例293采用实施例292中描述的类似方法，使(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如实施例292中起始物质所述制备)与吗啉(211mg，2.49mmol)反应，生成(2R)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(338mg，85％)。1H NMR谱(CDCl3)2.48(m，2H)，2.624(m，2H)，2.68(m，2H)，3.78(m，4H)，4.04(s，3H)，4.24(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.34(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，8.31(brs，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析实测值C 60.3 H 5.9 N 12.3C24H26N4O5.1.5H2O计算值C 60.4 H 6.1 N 11.7％实施例294采用实施例292中描述的类似方法，使(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如实施例292中起始物质所述制备)与哌啶(211mg，2.49mmol)反应，生成(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(325mg，86％)。1H NMR谱(CDCl3)1.47(m，2H)，1.61(m，4H)，2.39(m，2H)，2.54(d，2H)，2.64(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(s，1H)，8.28(brs，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 65.9 H 6.3 N 12.3C25H28N4O4.0.5H2O 计算值C 65.6 H 6.4 N 12.3％实施例295氮气氛下，75℃搅拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如实施例292起始物所述制备)和二甲胺(1.24ml，2M THF溶液，2.48mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物通过用甲醇研制加以提纯，得(2R)-7-(2-羟基-3-二甲氨基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(265mg，63％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.21(s，6H)，2.38 m，2H)，3.97(s，3H)，4.073(m，2H)，4.21(m，1H)，4.96(d，1H)，6.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，3H)，7.62(s，1H)，8.48(s，1H)和11.20(brs，1H)MS(ESI)409(MH)+元素分析实测值C 62.8 H 5.8 N 13.2C22H24N4O4.0.7H2O计算值C 62.8 H 6.1 N 13.3％实施例296氮气氛下，70℃搅拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如实施例292起始物所述制备)和二异丙基胺(1.35ml，9.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物19小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物进而通过硅胶纯化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-((N，N-二异丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(343mg，86％)。1H NMR谱(CDCl3)1.08(m，12H)，1.57(m，1H)，1.75(m，1H)，3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.16(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.32(brs，1H)和8.61(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 实测值C 64.8 H 6.8 N 11.9C26H32N4O4.1.0H2O 计算值C 64.6 H 7.0 N 11.6％实施例297氮气氛下，75℃搅拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)和吡咯烷(60mg，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物进而通过硅胶纯化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脱，得(2S)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(114mg，92％)。1H NMR谱(CDCl3)1.80(m，4H)，2.56(m，3 H)，2.71(m，2H)，2.86(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23(m，3H)，6.59(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.30(brs，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)435(MH)+元素分析 实测值C 64.7 H 6.0 N 12.6C24H26N4O.0.5H2O 计算值C 64.9 H 6.1 N 12.7％起始物质制备如下向7-羟基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.07g，10mmol)(如实施例107中起始物所述制备)、碳酸钾(4.14g，30mmol)以及(2S)-(+)-缩水甘油甲苯磺酸酯(4.57g，20mmol)在DMA(35ml)中的混合物内通氮气5分钟。然后在氮气氛围中60℃搅拌混合物2小时，接着冷却至室温。过滤反应混合物，并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脱。真空除去溶剂，并且将残留物用乙醚研制，得黄色固体(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(1.88g，52％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.75(m，1H)，2.89(m，1H)，3.44(m，1H)，3.97(s，3H)，4.06(m，1H)，4.58(dd，1H)，6.44(m，1H)，6.95(dd，1H)，7.46(m，4H)7.62(s，1H)，8.47(s，1H)和11.19(brs 1H)MS(ESI)364(MH)+实施例298采用实施例297所述的类似方法，使(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例297起始物所述制备)与吗啉(73.2mg，0.84mmol)反应，生成(2S)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(82mg，63％)。1H NMR谱(CDCl3)2.48(m，2H)，2.62(m，2H)，2.68(m，2H)，3.78(m，4H)，4.04(s，3H)，4.29(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H) 7.34(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，8.31(brs，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析 实测值C 61.7 H 5.7 N 11.8C24H26N4O5.1.0H2O 计算值C 61.5 H 6.0 N 12.0％实施例299采用实施例297所述的类似方法，使(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例297起始物所述制备)与哌啶(70mg，0.83mmol)反应，生成(2S)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(93mg，73％)。1H NMR谱(CDCl3)1.47(m，2H)，1.61(m，4H)，2.39(m，2H)，2.54(d，2H)，2.64(m，2H)，4.04(s，3H)，4.29(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(s，1H)，8.28(brs，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 65.8 H 6.2 N 12.2C25H28N4O4.0.5H2O 计算值C 65.6 H 6.4 N 12.3％实施例300氮气氛下，75℃搅拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例297起始物所述制备)和二甲胺(0.42ml，2M THF溶液，0.84 mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物进而通过用甲醇研制加以纯化，得(2S)-7-(2-羟基-3-二甲氨基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg，85％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.21(s，6H)，2.38(m，2H)，3.97(s，3H)，4.083(m，2H)，4.21(m，1H)，4.96(d，1H)，6.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，3H)，7.62(s，1H)，8.48(s，1H)和11.20(brs，1H)MS(ESI)409(MH)+元素分析实测值C 63.6 H 6.0 N 13.3C22H24N4O4.0.5H20计算值C 63.3 H 6.0 N 13.4％实施例301氮气氛下，70℃搅拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例297起始物所述制备)和二异丙基胺(0.45ml，3.2mmol)在DMF(5ml)中的混合物19小时，尔后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物进而通过硅胶纯化，使用二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脱，得(2S)-7-(2-羟基-3-((N，N-二异丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(43mg，33％)。1H NMR谱(CDCl3)1.08(m，12H)，1.57(m，1H)，1.759(m，1H)，3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.16(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.32(brs，1H)和8.61(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 实测值C 67.2 H 7.0 N 11.9C26H32N4O4. 计算值C 67.2 H 6.9 N 12.1％实施例302氮气氛下，75℃搅拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例292起始物所述制备)和异丙胺(1.0ml)在THF(10ml)中的混合物18小时，尔后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-8-(异丙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(82mg，68％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.98(m，6H)，2.68(m，3H)，3.96(m，4H)，4.13(m，2H)，5.06(brs，1H)，6.44(s，1H)，6.98(dd， 1H)，7.439(r，4H)，7.60(s，1H)，8.46(s，1H)和11.22(s，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析 实测值C 63.6 H 6.4 N 12.9C23H26N4O4.0.6H2O 计算值C 63.8 H 6.3 N 12.9％实施例303氮气氛下，75℃搅拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如实施例297起始物所述制备)和异丙胺(1.0ml)在THF(10ml)中的混合物18小时，尔后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2S)-7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(66mg，56％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.985(m，6H)，2.68(m，3H)，3.96(m，4H)，4.13(m，2H)，5.06(brs，1H)，6.44(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.43(m，4H)，7.60(s，1H)，8.46(s，1H)和11.22(s，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析 实测值C 63.1 H 6.3 N 12.7C23H26N4O4.0.9H2O 计算值C 63.0 H 6.4 N 12.8％实施例304氮气氛下，75℃搅拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)和吡咯烷(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2S)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(106mg，36％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.60(s，4H)，2.38(s，3H)；2.57(m，6H)，4.11(m，6H)，4.95(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和11.00(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析 实测值C 67.0 H 6.5 N 12.0C25H28N4O4.0.1H2O 计算值C 66.7 H 6.3 N 12.4％起始物质制备如下60℃搅拌7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(300mg，0.93mmol)(如实施例49所述制备)、碳酸钾(385mg，2.79mmol)和(2S)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯(426mg，2.79mmol)在DMF(15ml)中的混合物2小时，尔后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机层，过滤并且真空除去溶剂，得到一黄色固体。进而用乙醚研制，过滤并干燥，得(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉黄色固体(277mg，78％)。1H NMR谱(DMSO)2.40(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，4.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.30(m，2H)7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)378(MH)+实施例305氮气氛下，75℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如实施例269起始物所述制备)和吡咯烷(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物3小时，尔后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(165mg，55％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.60(s，4H)，2.38(s，3H)，2.57(m，6H)，4.11(m，6H)，4.95(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和11.00(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析 实测值C 66.8 H 6.3 N 12.4C25H28N4O4.0.1H2O 计算值C 66.7 H 6.3 N 12.4％实施例306氮气氛下，75℃搅拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如实施例304起始物所述制备)和异丙胺(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物18小时，然后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2S)-7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(210mg，73％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.99(d，6H)，2.39(s，3H)，2.66(m，3H)，4.07(m，6H)，5.08(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.58(s，1H)，8.49(s，1H)和11.03(s，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析实测值C 64.3 H 6.4 N 12.3C24H28N4O4.0.5H2O计算值C 64.7 H 6.6 N 12.6％实施例307氮气氛下，75℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如实施例269起始物所述制备)和异丙胺(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物18小时，然后冷却至室温。过滤混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得(2R)-7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(243mg，84％)。1H NMR谱(DMSOd6)0.99(d，6H)，2.39(s，3H)，2.66(m，3H)，4.07(m，6H)，5.08(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.58(s，1H)，8.49(s，1H)和11.03(s，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析 实测值C 64.3 H 6.5 N 12.3C24H28N4O4.0.5H2O 计算值C 64.7 H 6.6 N 12.6％实施例308向4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(400mg，1.19mmol)(如实施例1起始物所述制备)、碳酸钾(476mg，3.45mmol0、5-羟基-1-甲基吲哚(220mg，1.5mmol)(如实施例291起始物所述制备)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后在氮气氛下90℃搅拌混合物3小时，冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过用甲醇研制纯化，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(312mg，59％)。1H NMR谱(CDCl3)2.13(m，2H)，1.48(t，4H)，1.57(t，2H)，3.72(t，4H)，3.84(s，3H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，6.50(d，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.32(s，1H)，7.37(s，1H)，7.47(d，1H)，7.62(s，1H)8.59(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 实测值C 66.5 H 6.4 N 12.3C25H28N4O4.0.1H2O 计算值C 66.7 H 6.3 N 12.4％实施例309向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(400mg，1.24mmol)(如实施例180起始物所述制备)、碳酸钾(500mg，3.62mmol)、5-羟基-1-甲基吲哚(231mg，1.57mmol)(如实施例291起始物所述制备)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后在氮气氛下90℃搅拌混合物3小时，冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过用甲醇研制加以纯化，从而得到6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(447mg，83％)。1H NMR谱(CDCl3)1.47(m，2H)，1.64(m，4H)，2.57(t，4H)2.94(t，2H)，3.83(s，3H)，4.05(s，3H)，4.34(t，2H)，6.49(d，1H)，7.10(m，2H)，7.32(s，1H)，738(d，1H)，7.45(d，1H)，7.62(s，1H)8.60(s，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析 实测值C 69.2 H 6.7 N 12.7C25H28N4O3计算值C 69.4 H 6.5 N 13.0％实施例310向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(400mg，1.24mmol)(如实施例9起始物所述制备)、碳酸钾(500mg，3.62mmol)、5-羟基-1-甲基吲哚(231mg，1.57mmol)(如实施例291起始物所述制备)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮气5分钟。然后在氮气氛下90℃搅拌混合物3小时，冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脱，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(247mg，44％)。1H NMR谱(CDCl3)1.81(m，4H)，2.18(m，2H)，2.56(m，4H)，2.69(t，2H)，3.82(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30(t，2H)，6.45(d，1H)，7.09(dd，2H)，7.31(s，1H)，7.38(d，1H)，7.47(d，1H)，7.62(s，1H)和8.59(s，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析 实测值C 66.5 H 6.3 N 12.4C25H28N4O30.1二氯甲烷 +0.7H2O 计算值C 66.7 H 6.6 N 12.4％实施例311室温下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(114mg，0.34mmol)(如实施例67起始物所述制备)、碳酸钾(141mg，1.02mmol)、5-羟基-4-硝基吲哚(60.5mg，0.34mmol)以及DMA(8.5ml)的混合物中通氮气5分钟。然后在氮气氛下90℃搅拌此混合物4小时，此后冷却至室温。过滤反应混合物并且真空蒸发滤液。残留物进而通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脱、接着再用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(95/5)洗脱，得到部分精制油状物。将此油状物进一步通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇合氨梯度洗脱(95/5-80/20)，得6-甲氧基-(4-硝基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(63mg，39％)。1H NMR谱(CDCl3)1.46(m，2H)，1.60(m，4H)，2.16(m，2H)，2.43(m，4H)，2.54(t，2H)，3.85(s，3H)，4.33(t，2H)，7.04(d，1H)，7.10(s，1H)，7.47(s，1H)，7.57(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(d，1H)和9.09(s，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析 实测值C 62.5 H 5.8 N 14.7C25H27N5O5计算值C 62.9 H 5.7 N 14.7％起始物质制备如下室温搅拌5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(8.15g，37.2mmol)(如杂环类Vol.43，No.2，p.263-266中所述制备)、吸附在硅胶上的硝酸(24g)以及二氯甲烷(150ml)的混合物18小时。真空除去二氯甲烷，产物用丙酮自硅胶上洗脱。真空蒸发丙酮。残留物再次用上述硝酸/硅胶(1g)处理，并且重复上述后处理步骤，从而得到5-羟基-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(5.8g，59％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.33(t，3H)，3.95(s，3H)，4.35(q，2H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)，7.75(d，1H)和12.45(brs，1H)将5-羟基-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g，3.8mmol)悬浮于乙醇(20ml)与水(5ml)混合液中。加入氢氧化钾(840mg)，在氮气氛下50℃搅拌混合物1小时，然后冷却至室温。真空蒸发溶剂，并将残留物再溶于水(25ml)。用盐酸(2M)调节pH到2。滤出所产生的沉淀物，水洗并且真空干燥，得5-甲氧基-4-硝基吲哚-2-羧酸(790mg)。该产物无需进一步纯化而直接使用。
一同搅拌上述5-甲氧基-4-硝基吲哚-2-羧酸粗品(720mg，3.05mmol)、喹啉(9ml)与亚铬酸铜(180mg)。向混合物中缓缓通氮气5分钟，然后迅速加热混合物至225℃，并在此温度下于氮气氛中搅拌40分钟。冷却混合物至室温，加乙酸乙酯(80ml)稀释，尔后滤去不溶物。滤液用盐酸(2M)和碳酸氢钠饱和水溶液依次提取两次。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层，蒸发并将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，从而得到5-甲氧基-4-硝基吲哚(129mg，22％)。1H NMR谱(CDCl3)3.99(s，3H)，6.88(t，1H)，6.97(d，1H)，7.37(t，1H).7.55(d，1H)和8.38(brs，1H)MS(ESI)193(MH)+在氮气氛围中将5-甲氧基-4-硝基吲哚(110mg，0.57mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液冷却到-30℃。逐滴加入三溴化硼(0.74ml 1M二氯甲烷溶液，0.74mmol)，温热混合物至室温，搅拌1小时。然后冷却混合物到5℃，用二氯甲烷(5ml)和水(10ml)稀释。搅拌5分钟后，滤去不溶物，并且分出二氯甲烷层，干燥(硫酸镁)，蒸发得到一深色油状物，进而再通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱，从而获得5-羟基-4-硝基吲哚(68mg，67％)。1H NMR谱(CDCl3)6.95(d，1H)，7.29(m，1H)，7.43(t，1H)，7.63(d，1H)和11.60(brs，1H)MS(ESI)177(M-H)-实施例312将6-甲氧基-(4-硝基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(45mg，0.094mmol)(如实施例311所述制备)、乙醇(20ml)与10％钯-碳在45℃和1大气压氢气压下氢化3.5小时。冷却混合物至室温，滤除催化剂并且真空蒸发滤液。残留物进而硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-95/5)梯度洗脱，得4-(4-氨基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(39mg，87％)。1H NMR谱(CDCl3)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，1.96(m，2H)，2.35(m，4H)，2.43(t，2H)，3.80(s，3H)，4.28(t，2H)，4.84(brs，2H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，6.94(s，1H)，7.28(s，1H)，7.45(s，1H)，7.69(s，1H)，8.45(brs，1H)和8.98(s，1H)MS(ESI)448(MH)+元素分析实测值 C 64.0 H 6.4 N 14.4C25H29N5O3.0.3H2O+0.4二氯甲烷计算值 C 63.6 H 6.3 N 14.4％实施例31395℃搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(227mg，0.68mmol)(如实施例67起始物所述制备)、5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.75mmol)(如实施例182起始物所述制备)和碳酸钾(350mg，2.5mmol)在DMF(4ml)中的混合物6小时，尔后冷却至室温。反应混合物用1.0N氢氧化钠水溶液处理，并在室温下搅拌数分钟。滤出所产生的沉淀物，水洗，风干得到粗产物。进而将该粗产物通过柱色谱纯化，先用二氯甲烷/甲醇(85/15)洗脱，分离得到低极性杂质，然后再用二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1)洗脱，分离目标化合物。合并有关馏分，真空蒸发得到一白色固体，进而用丙酮研制，过滤并且干燥，从而得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉(58mg，20％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，1.95(m，2H)，2.15(m，4H)，2.42(t，2H)，3.99(s，3H)，4.22(t，2H)，6.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.55(m，1H)，7.60(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(d，1H)，8.49(s，1H)和11.76(brs，1H)MS(ESI)434(MH)+元素分析 实测值C 63.9 H 6.4 N 15.4C24H27N5O31.0H2O 计算值C 63.8 H 6.5 N 15.5％实施例314向7-(3-溴丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-哌啶子基哌啶(237mg，1.41mmol)，40℃加热反应1小时。再加入另一份4-哌啶子基哌啶(100mg，0.59mmol)，进一步加热反应2小时。然后将反应物通过快速色谱纯化，以二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷(+1％氢氧化铵)洗脱。蒸发产物，用乙醚研制，过滤得到黄色固体4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-哌啶子基)哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，83％)。1H NMR谱(CDCl3)1.48-2.18(m，19H)，2.58(t，2H)，3.06(d，2H)，4.05(s，3H)，4.26(t，2H)，6.59(s，HH)，7.08(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.50(d，1H)，7.63(s，1H)，8.30(s，1H)，8.59(s，1H)MS516[MH]+起始物质制备如下向7-羟基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.2mmol)(如实施例107起始物所述制备)的DMF(50ml)溶液中加入粉状碳酸钾(1.32g，9.6mmol)和1，3-二溴丙烷(6.43g，32mmol)。50℃加热反应2小时。滤除无机物，然后除去DMF。将残留物分配到二氯甲烷/水中。分出有机物，硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发并通过快速色谱纯化，以二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷洗脱。真空浓缩产物，用乙醚研制，过滤所产生的固体物，得到白色固体7-(3-溴丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(900mg，66％)。1H NMR谱(CDCl3)2.46-2.57(m，2H)，3.68(t，2H)，4.08(s，3H)，4.38(t，2H)，6.58(s，1H)，7.09(d，1H)，7.27(s，1H)，7.35(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(s，1H)，7.63(s，1H)，8.30(s，1H).8.62(s，1H)MS428[MH]+实施例315向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(225mg，0.7mmol)(如实施例49所述制备)的DMF溶液中加入粉状碳酸钾(290mg，2.1mmol)和(5S)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-1-甲基-2-吡咯烷(340mg，1.2mmol)。然后95℃加热反应物5小时。滤除无机物，并且通过蒸发除去DMF。残留物然后通过色谱法纯化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氢氧化铵)洗脱。蒸发产物，用乙醚研制后过滤得到白色固体(5S)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(100mg，33％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.84-1.96(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.39(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，2.80(s，3H)，3.98(s，4H)，4.22(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.84(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.59(s，1H)，8.49(s，1H)，10.98(brs，1H)M S429[MH]+元素分析实测值C 64.4 H 5.4 N 12.6C24H24N4O40.8H2O 计算值C 64.5 H 5.8 N 12.5％起始物质制备如下将(5S)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(0.8g，3mmol)溶于无水THF，冷却到-70℃。缓慢加入二异丙基氨化锂，搅拌反应20分钟后加入甲基碘(2ml，过量)。温热反应物至室温保持2小时。然后将反应物分配到乙酸乙酯与水之内，分出有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物进而通过快速色谱纯化，以二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷洗脱，蒸发产物得到棕色油状(5S)-5-(对-甲苯磺酰基-甲基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(340mg，40％)。1H NMR谱(CDCl3)2.10-2.44(m，4H)，2.48(s，3H)，2.76(s，3H)，3.30-3.54(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.15(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，2H)MS284[MH]+实施例316向7-羟基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(600mg，1.95mmol)(如实施例107起始物所述制备)的DMF(20ml)溶液中加入粉状碳酸钾(540mg，3.9mmol)和(5S)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷(580mg，2.16mmol)。然后100℃加热反应物4小时。滤除无机物，并且通过蒸发除去DMF。残留物然后通过色谱法纯化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氢氧化铵)洗脱。蒸发产物，用乙醚研制后过滤得到白色固体(5S)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(240mg，31％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.87-2.48(m，4H)，3.97(s，3H)，4.17(m，2H)，6.45(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.38-7.49(m，4H)，7.60(s，1H)，7.81(s，1H)，8.50(s，1H)MS405[MH]+实施例317向7-羟基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(800mg，2.6mmol)(如实施例107起始物所述制备)的DMF(20ml)溶液中加入粉状碳酸钾(1.08g，7.8mmol)和(5R)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(1.13g，4.2mmol)。然后90℃加热反应4小时。滤除无机物并通过蒸发除去DMF。残留物然后通过色谱法纯化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氢氧化铵)洗脱。取小部分再装柱，使用相同的梯度洗脱剂洗脱。蒸发产物，用乙醚研制，过滤得到白色固体(5R)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(70mg，6.5％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.64-2.45(m，4H)，3.78(m，1H)，3.99(s，3H)，4.18(t，2H)，6.42(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.60(s，1H)，7.73(s，2H)，8.48(s，1H)，11.18(brs，1H)MS405[MH]+起始物质制备如下向(5R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(5.0g，43mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(15.7g，129mmol)和对-甲苯磺酰氯(9.0g，47mmol)。室温搅拌反应16小时。反应物然后用1M盐酸洗涤，并且分离出有机层。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤、蒸发得到白色固体(5R)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(10.3g，89％)。1H NMR谱(CDCl3)1.68-1.86(m，1H)，2.16-2.38(m，3H)，2.48(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，4.08(dd，1H)，6.20(brs，1H)，7.38(d，2H)，7.80(d，2H)MS270[MH]+实施例318向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.36g，4.24mmol)(如实施例49所述制备)的DMF(70ml)溶液中顺序加入粉状碳酸钾(2.34g，17.0mmol)和(5R)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(1.25g，4.66mmol，1.1eq.)(如实施例317起始物所述制备)，并且加热回流所得黄色悬浮液。4小时后，仍剩余一些起始物质，这时再进一步加入(5R)-5-(对-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(0.57g，2.12mmol，0.5eq.)。进一步加热回流反应物2小时，耗尽起始物质。冷却反应物至室温，滤除无机物并且真空蒸发滤液，余留下的棕色油状物进一步通过柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，(100/0-90/10))，得到亮棕色油状物。用乙醚研制得一粘稠油状物，进而层析，以上述洗脱剂洗脱，得到黄色油状物。乙醚研制此油状物得到第一批灰白色固体(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(5mg)(根据nmr约90％纯度)。层析残留物(以上述洗脱剂洗脱)，接着用乙醚研制，得到另一批(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉，其中白色固体180mg，＞95％纯度(根据nmr)，灰白色固体800mg，约95％纯度(根据nmr)。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.2(m，5H)，2.4(s，3H)，4.0(brs，3H)，4.1-4.2(m，2H)，6.1(brs，1H)，6.9(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)，11.0(brs，1H)MS419[MH]+元素分析 实测值C 60.8 H 5.3 N 12.1C23H22N4O42H2O 计算值C 60.8 H 5.7 N 12.3％实施例319向7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(4.8g，15.7mmol)(如实施例49所述制备)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸钾(6.5g，47mmol)和3-氯丙基哌啶(3.3g，20.4mmol)。然后加热反应物至100℃反应4小时。滤除无机物并且蒸发除去DMF。残留物然后通过色谱法纯化，以二氯甲烷-10％甲醇/90％二氯甲烷(+1％氢氧化铵)洗脱。浓缩有关馏分，进而将残留物再溶于乙酸乙酯。加入己烷，随后滤出沉淀物。蒸发滤液，进而用乙醚研制残留物，过滤得到白色固体6-甲氧基-4-(1-(3-哌啶子基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(170mg，1.9％)。1H NMR谱(DMSO-d6)1.38(brs，4H)，1.50(brs，8H)，1.92(m，4H)，2.14-2.48(m，12H)，3.98(s，3H)，4.24(t，4H)，6.43(s，1H)，7.02(d，1H)，7.38(s，1H)，7.42(s，2H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，8.44(s，1H)MS558[MH]+实施例32060℃搅拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(6.201g，16.4mmol)(如实施例269起始物所述制备)和哌啶(4.8ml，49.3mmol)在DMF(100ml)中的混合物24小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物用硅胶纯化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、最后二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89∶10∶1)洗脱。产物随后用乙腈重结晶，得灰白色固体(2R)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(3.33g，44％)。1H NMR谱(DMSO6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.30-2.40(m，9H)，3.98(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(m，1H)，4.86(m，1H)，6.10(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(d，1H)7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(brs，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析实测值 C 66.5 H 6.6 N 12.0C26H30N4040.4H20计算值 C 66.5 H 6.6 N 11.9％。实施例32160℃搅拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(175mg，0.46mmol)(如实施例304起始物所述制备)和哌啶(0.14ml，1.39mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残留物用硅胶纯化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、最后二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89∶10∶1)梯度洗脱。产物尔后用乙腈重结晶，得灰白色固体(2S)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(88mg，41％)。1H NMR谱(DMSO6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.30-2.40(m，9H)，3.98(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(m，1H)，4.86(m，1H)，6.10(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(d，1H)7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(brs，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析实测值 C 66.2 H 6.8 N 11.9C26H30N4O40.5H2O计算值 C 66.2 H 6.6 N 11.9％。实施例322 95℃搅拌含有碳酸钾(756mg，5.48mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.22g，3.65mmol)(如实施例241起始物所述制备)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(723mg，4.38mmol)(如实施例237起始物所述制备)在DMF(20ml)中的溶液3小时。冷却后，过滤混合物，并且蒸发滤液。残留物进而通过柱色谱纯化，依次用二氯甲烷/甲醇(9/1)、二氯甲烷/甲醇/氨饱和甲醇液(90/5/5)洗脱。合并含预期产物的馏分，然后蒸发。残留物进而用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤并且真空干燥。将所余固体溶于二氯甲烷/乙酸乙酯和最少量甲醇中，过滤并且真空除去挥发物。固体物用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤后于60℃真空干燥，得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.06g，62％)。MS-ESI465[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)1.1-1.3(m，2H)；1.35-1.5(m，1H)；1.6-1.9(m，6H)；2.12(s，3H)；2.4(s，3H)；2.75(d，2H)；3.95(s，3H)；4.22(t，2H)；6.2(s，1H)；6.95(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)实施例323氩气氛下，向5-羟基-2-甲基苯并咪唑(204mg，0.89mmol)/无水DMF(2.5ml)中加入氢化钠(71mg，1.8mmol)。室温搅拌混合物10分钟。加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.89mmol)，95℃搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，加入硅胶尔后蒸发溶剂。将所得粉末加到易处理硅胶柱(ISOLUTE)上部，产物用甲醇/二氯甲烷(3/97，5/95，8/92)梯度洗脱。蒸发溶剂得6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氧基)喹唑啉(145mg，48％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.50(s，3H)；3.95(s，3H)；4.0(s，3H)；7.05(d，1H)；7.38(s，1H)；7.39(d，1H)；7.51(d，1H)；7.60(s，1H)；8.50(s，1H)MS(ESI)337[MH]+实施例324 氢气氛下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(180mg，0.53mmol)(如实施例1起始物所述制备)的DMF(3ml)悬浮液中加入7-羟基喹唑啉(87mg，0.6mmol)和碳酸钾(110mg，0.8mmol)。加热反应混合物至100℃反应90分钟。冷却至室温后，加乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液稀释反应物。然后将水相用乙酸乙酯再提取，合并有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。残留物进而通过快速色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(3/97，4/96，5/95)梯度洗脱。蒸发溶剂，残留固体物用乙醚研制后得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹唑啉-7-基氧基)喹唑啉(197mg，83％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.01(t，2H)；2.47(m，4H)；2.49(m，2H)；3.60(m，4H)4.01(s，3H)；4.29(t，2H)；7.45(s，1H)；7.65(s，1H)；7.80(d，1H)；8.01(d，1H)；8.32(d，1H)；8.60(s，1H)；9.34(s，1H)；9.69(s，1H)MS(ESI)448[MH]+元素分析实测值 C 63.4 H 5.7 N 15.6C24H25N5O4；0.4H2O 计算值 C 63.4 H 5.7 N 15.4％。
起始物质制备如下向7-羟基-4-甲硫基喹唑啉(400mg，2.08mmol)(Tet.Lett.1999，40，3881)的溶液中加入阮氏镍(约200mg)(用乙醇预洗涤数次)，并且回流此溶液1小时。再加入阮氏镍(100mg)，进一步回流混合物1小时。过滤混合物，用乙醇洗涤并在真空下除去挥发物。残留物进而通过柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(97/3，接着96/4)洗脱，得7-羟基喹唑啉(62mg，20％)。实施例325 采用实施例201所述的类似方法，使7-羟基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如实施例217起始物所述制备)与5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑(69mg，0.48mmol)反应，得到6-甲氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-7-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)喹唑啉(47mg，34％)。MS-ESI432[MH]+1H NMR谱(DMSOd6)2.4(s，3H)；3.3(t，2H)；4.0(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.25-7.4(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.05(s，1H)；8.45(s，1H)；8.87(s，1H)；9.45(s，1H)实施例326下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式I化合物或其可药用盐(即下文中的化合物X)。(a)片剂I mg/片化合物X---------------------------100乳糖(欧洲药典)--------------------182.75交联羧甲基纤维素钠----------------12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------2.25硬脂酸镁--------------------------3.0(b)片剂II mg/片化合物X---------------------------50乳糖(欧洲药典)--------------------223.75交联羧甲基纤维素钠----------------6.0玉米淀粉--------------------------15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)----------2.25硬脂酸镁--------------------------3.0(c)片剂IIImg/片化合物X---------------------------1.0乳糖(欧洲药典)--------------------93.25交联羧甲基纤维素钠----------------4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------0.75硬脂酸镁--------------------------1.0(d)胶囊剂 mg/胶囊化合物X-------------------------10
乳糖(欧洲药典)---------------------488.5硬脂酸镁---------------------------1.5(e)注射剂I (50mg/ml)化合物X----------------------------5.0％w/v1N氢氧化钠溶液---------------------15.0％v/v0.1N盐酸 (调节至pH7.6)聚乙二醇400------------------------4.5％w/v注射水-----------------------------加至100％(f)注射剂II(10mg/ml)化合物X----------------------------1.0％w/v磷酸钠BP---------------------------3.6％w/v0.1N氢氧化钠溶液-------------------15.0％v/v注射用水---------------------------加至100％(g)注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X----------------------------0.1％w/v磷酸钠BP---------------------------2.26％w/v柠檬酸-----------------------------0.38％w/v聚乙二醇400------------------------3.5％w/v注射用水---------------------------加至100％附注上述制剂可采用制药领域中公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可采用常规方法包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
权利要求
1.式I化合物或其盐在生产用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用 其中环C为8、9、10、12或13元二环或三环部分，该部分可以是饱和或不饱和的、芳香或非芳香性的，并且可任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；Z为-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接键；n为整数0-5；m为0-3；R2代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自下列22组基团之一1)氢，环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，该C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X2COR11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24-，-SO2NR25-，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该杂环基可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定义)；7)C2-5链烯基R28(其中R28如上定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R20(其中R29如上定义)；11)C2-5链烯基R29(其中R29如上定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35，-SO2NR36-，-NR37SO2-或-NR38(其中R34，R35，R36，R37和R38各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定义)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氯基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定义)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上定义，q为0或1，r为O或1，并且R54和R55各自独立地选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能为氢)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。R1代表氢，氧代，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4链烷酰基，C1-4卤代烷基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基，与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链，C1-4烷酰基氨基C1-4烷基，羧基或基团R56X10(其中X10代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R58选自下列22组基团之-1)氢，环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，该C1-5烷基可以是未取代的或者可以被-个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X11COR62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R62代表C1-3烷基，-NR64R65或-OR66(其中R64，R65和R66可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR68C(O)-，-C(O)NR69-，-SO2NR70-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R69，R70，R71和R72各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R67代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氟基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基团可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR74C(O)-，-C(O)NR75-，-SO2NR76-，-NR77SO2-或-NR78-(其中R74，R75，R76，R77和R78各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R73代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R79(其中R79为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79(其中R79如上定义)；7)C2-5链烯基R79(其中R79如上定义)；8)C2-5炔基R79(其中R79如上定义)；9)R80(其中R80代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81，R82，R83和R84可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80(其中R80如上定义)；11)C2-5链烯基R80(其中R80如上定义)；12)C2-5炔基R80(其中R80如上定义)；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR85C(O)-，-C(O)NR86，-SO2NR87-，-NR88SO2-或-NR89-(其中R85，R86，R87，R88和R89各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；14)C2-5链烯基X16R80(其中X16代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR90C(O)-，-C(O)NR91-，-SO2NR92-，-NR93SO2-或-NR94-(其中R90，R91，R92，R93和R94各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR95C(O)-，-C(O)NR96-，-SO2NR97-，-NR98SO2-或-NR99-(其中R95，R96，R97，R98和R99各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR100C(O)-，-C(O)NR101-，-SO2NR102，-NR103SO2-或-NR104-(其中R100，R101，R102，R103和R104各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定义)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定义)；和22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上定义，x为0或1，y为0或1，并且R105和R106各自独立地选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R105不能为氢)；另外，其中R56X10-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
2.根据权利要求1的式I化合物及其盐和其前药例如酯、酰胺和硫醚在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物方面的应用 其中环C为9-10元二环部分，它可以是饱和或不饱和的、芳香或非芳香性的，并且可任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；Z为-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接键；R1代表氢，氧代，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4链烷酰基，C1-4卤代烷基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基或与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链；n为整数0-5；m为整数0-3；R2代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自下列21组基团之一1)氢或C1-5烷基，该基团可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X2COR11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R15(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R18代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24-，-SO2NR25-，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基(经碳或氮连接)，该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氟基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定义)；7)C2-5链烯基R28(其中R28如上定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31和-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如本权利要求定义)；11)C2-5链烯基R29(其中R29如本权利要求定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如本权利要求定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35-，-SO2NR36-，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如本权利要求定义)；14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如本权利要求定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如本权利要求定义)；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如本权利要求定义)；17)C1-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如本权利要求定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本权利要求定义)；和21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本权利要求定义)。
3.根据权利要求1的式I化合物的用途，其中R2代表羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如权利要求1定义，并且R5选自下列22组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如权利要求1定义，并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自为C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如权利要求1定义，R16为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基和四氢吡喃基的基团，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基或四氢吡喃基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基可以带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如权利要求1定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如权利要求1定义)；6)C1-4烷基R110(其中R110为选自如下的通过碳原子与C1-4烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷-1-基，氮杂环丁基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这种环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R111(其中R111为选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氟基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4链烯基R112(其中R112代表如本权利要求定义的R110或R111)；8)C3-4炔基R112(其中R112代表如本权利要求定义的R110或R111)；9)R29(其中R29如权利要求1定义)；10)C1-4烷基R29(其中R29如权利要求1定义)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如权利要求1定义，条件是当R5为1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经碳原子与链烯基连接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如权利要求1定义，条件是当R5为1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经碳原子与炔基连接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如权利要求1定义)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如权利要求1定义)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如权利要求1定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如权利要求1定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二-(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X8和R28如权利要求1定义)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1定义)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如权利要求1定义)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
4.根据前述权利要求中任一项的式I化合物的用途，其中Z为-O-，-NH-或-S-。
5.根据前述权利要求中任一项的式I化合物的用途，其中环C为含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-10-元芳族二环基。
6.根据前述权利要求中任一项的式I化合物的用途，其中R1代表氧代，卤素，羟基，C1-2烷氧基，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C5-2链烷酰基，C1-2卤代烷基，氰基，氨基，C3-4链烯基，C2-4炔基，C2-3烷酰氧基，硝基，C2-3烷酰基氨基，C1-2烷氧基羰基，C1-2烷硫基，C1-2烷基亚磺酰基，C1-2烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-2烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-2烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基磺酰基，N-(C1-2烷基磺酰基)氨基，N-(C1-2烷基磺酰基)-N-(C1-2烷基)氨基或与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链。
7.根据前述权利要求中任一项的式I化合物的用途，其中n为0，1或2。
8.根据前述权利要求中任一项的式I化合物的用途，其中m为1或2。
9.式II化合物或其盐 [其中环C，R1，R2和n如权利要求1中定义，Zb为-O-或-S-，并且R2a代表氢，卤素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3aR4a(其中R3a和R4a可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5a(CH2)z3X1a-(其中R5a为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，该杂环基可带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)f环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-4烷基的取代基)，za为整数0-4，并且X1a代表直接键，-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6aC(O)-，-C(O)NR7a-，-SO2NR8a-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R7a，R8a，R9a和R10a各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；条件是R2不能为氢，并且不包括下列化合物6，7-二甲氧基-4-(1-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)喹唑啉。
10.根据权利要求9的式II化合物，其中R2代表羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如1中定义，且R5选自下列22组基团之一1)未取代的或者被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如权利要求中1定义，并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自为C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如权利要求1定义，R16为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基和四氢吡喃基的基团，其中所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基或四氢吡喃基可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些杂环基可以带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如权利要求1中定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如权利要求1定义)；6)C1-4烷基R110(其中R110为选自如下的通过碳原子与C1-4烷基连接的基团吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷-1-基，氮杂环丁基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这种环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R111(其中R111为选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自如下的取代基氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，该环状基可带有1个或多个选自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4链烯基R112(其中R112代表如本权利要求定义的R110或R111)；8)C3-4炔基R112(其中R112代表如本权利要求定义的R110或R111)；9)R29(其中R29如权利要求1定义)；10)C1-4烷基R29(其中R29如权利要求1定义)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如权利要求1定义，条件是当R5为1-R29丙-1-烯-3-基时，R29经碳原子与链烯基连接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如权利要求1定义，条件是当R5为1-R29丙-1-炔-3-基时，R29经碳原子与炔基连接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如权利要求1定义)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如权利要求1定义)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如权利要求1定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如权利要求1定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1定义)；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1定义)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1定义)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如权利要求1定义)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基均可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
11.根据权利要求9和10中任一项的化合物，其中Zb为-O-。
12.根据权利要求9、10和11中任一项的化合物，其中环C为含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的9-10-元芳族二环基。
13.根据权利要求9、10、11和12中任一项的化合物，其中R1代表氧代，卤素，羟基，C1-2烷氧基，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C2-3链烷酰基，C1-2卤代烷基，氰基，氨基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C2-3烷酰氧基，硝基，C2-3烷酰基氨基，C1-2烷氧基羰基，C1-2烷硫基，C1-2烷基亚磺酰基，C1-2烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-2烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-2烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-2烷基)氨基磺酰基，N-(C1-2烷基磺酰基)氨基，N-(C1-2烷基磺酰基)-N-(C1-2烷基)氨基或与两个环碳原子连接的C3-C7亚烷基链。
14.根据权利要求9、10、11、12和13中任-项的化合物，其中n为0，1或2。
15.式IIb化合物或其盐 [其中环C，R1，R2和n如权利要求1中定义，Zb为-O-且R2a如权利要求9中定义，条件是R2不能具有任何下述含义氢，取代或未取代的C1-5烷基，卤素，C1-5烷氧基，C2-5链烯基，苯氧基或苯基C1-5烷氧基]。
16.根据权利要求9的化合物或其盐，它选自6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(R，S)-4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(6-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，7-(3-(乙基磺酰基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)-喹唑啉，7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉，和7-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
17.根据权利要求9的化合物或其盐，它选自6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((2-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基)乙烯基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)乙氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，(2R)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羟基-3-((N，N-二异丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉，(2S)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，和4-(6-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉。
18.根据权利要求9的化合物或其盐，它选自6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉。
19.可药用盐形式的权利要求9的化合物。
20.制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括(a)使式III化合物 (其中R2和m如权利要求1中定义，L1为可置换基团)，与式IV化合物反应 (其中环C，R1，Z和n如权利要求1中定义)；(b)其中至少一个R2为R5X1，且其中的R5如权利要求1中定义，X1为-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物或其盐可通过式V化合物 (其中环C，Z，R1，R2和n如权利要求1中定义，X1则如本段所定义，且s为整数0-2)与式VI化合物反应制备R5-L1(VI)(其中R5如权利要求1中定义，L1的定义则同本权利要求)；(c)其中至少一个R2为R5X1，且其中的R5如权利要求1中定义，X1为-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物或其盐可通过式VII化合物 与式VIII化合物反应制备R5-X1-H (VIII)(其中R1，R2，R5，环C，Z以及n如权利要求1中定义，L1，s和X1的定义同本权利要求)；(d)其中至少一个R2为R5X1，且其中的X1如权利要求1中定义，R5为C1-5烷基R113，其中R113选自以下九组基团之一1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-，-S-，-SO2-，-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；2)NR116R117(其中R116和R117可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-，-S-，-SO2-，-NR118C(O)-，-NR119SO2-或-NR120-(其中R118，R119和R120可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如权利要求1中定义)；4)R28(其中R28如权利要求1中定义)；5)X21R29(其中X21代表-O-，-S-，-SO2-，-NR121C(O)-，-NR122SO2-或-NR123-(其中R121，R122和R123可以相同或不同，各自为氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如权利要求1中定义)；和6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-，-S-，-SO2-，-NR124C(O)-，-NR125SO2-或-NR126-(其中R124，R125和R126各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如权利要求1中定义)；7)R29(其中R29如权利要求1中定义)；8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如权利要求1中定义)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q，r，X9，R54和R55如 1中定义)；的式I化合物或其盐可通过式IX化合物 (其中X1，R1，R2，环C，Z和n如权利要求1中定义，且L1和s的定义同本权利要求)与式X化合物反应制备R113-H (X)(其中R113的定义同本权利要求)；(e)通过使其中取代基(R2)m为氨基的式I化合物与烷基化剂反应，可以制得这种式I化合物或其盐，其中取代基(R2)m中的一个或多个代表-NR127R128，其中R127和R128之一(而另一个为氢)或二者均为C1-3烷基或(f)其中X1为-SO-或-SO2-的式I化合物或其盐可通过氧化其中X1为-S-或-SO-的相应化合物制备；并且当需要式I化合物的盐时，使所得化合物与酸或碱反应，从而获得所需盐。
21.一种药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求9的式I化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
22.在需要治疗的温血动物体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的 1的式I化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐在生产用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的应用、制备此类化合物的方法、包含式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以及式(I)化合物:其中环C为任选含有1－3个独立选自O、N和S的杂原子的8、9、10、12或13元二环或三环部分;Z为－O－,－NH－,－S－,－CH
文档编号A61K31/505GK1346271SQ0080608
公开日2002年4月24日 申请日期2000年2月8日 优先权日1999年2月10日
发明者L·F·A·亨尼奎, P·普勒, E·S·E·斯托克斯, D·麦克雷切 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司