专利名称：治疗疟疾的组合物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及atovaquone即{2-[4-(4-氯苯基)环已基]-3-羟基-1，4-萘醌}，氯胍即{1-(4-氯苯基)-5-异丙基双胍盐酸盐}和伯氨喹啉即{(RS)-8-(4-氨基-1-甲基丁基氨基)-6-甲氧基喹啉二磷酸盐}的组合物，其具有抗疟活性。更具体地说，本发明涉及使用这种组合物来治疗和预防间日疟原虫引起的疟疾。
治疗疟疾的atovaquone和氯胍的组合物先前已被公开，例如在国际专利申请WO 9412164中，其全部公开内容已收入本文供参考。Atovaquone和氯胍的组合物可以名称Malarone(Glaxo Wellcomegroup of Companies的注册商标)商购，它是含有250mg atovaquone和100mg氯胍的固定剂量的组合物。
为了抵制抗药性和改进抗疟化学疗法，同时或相继使用一种以上的抗疟药组合物，正成为标准的医疗手段。然而许多这种组合物是对抗性的，导致治疗效果差，和经常难以控制剂量，增加不能彻底治疗患者的可能性。加之，有四类人体疟疾的寄生虫，其中的每一种对于抗疟药的任何组合物都可有不同的反应。尤其是间日疟原虫引起的疟疾难以成功治疗，因为在用大多数抗疟药物治疗后，在肝脏中存留着该寄生虫的潜伏形式。
现已令人惊奇地发现，通过把atovaquone，氯胍和伯氨喹啉组合，增强了抗疟活性。本发明尤其适合间日疟原虫引起的疟疾的治疗和预防。
在第一个方面，本发明提供一种治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾的方法，该法包括服用有效治疗量的atovaquone和同时或相继服用有效治疗量的氯胍和同时或相继服用有效治疗量的伯氨喹啉。
在本申请书和权利要求书中，除非上下文另有要求，应懂得“comprise(包含)”一词及其变化如“comprises”和“comprising”意指包括已说明的整体或步骤或整体的组合，但不包括任何其他的整体或步骤或几个整体的组合或步骤。
优选atovaquone和氯胍同时服用和伯氨喹啉继后服用。更优选atovaquone和氯胍以5∶2的比例同时服用，随后服用伯氨喹啉。更优选atovaquone和氯胍是以固定剂量的组合物Malarone服用，随后服用伯氨喹啉。
于是，在本发明的一个优选的具体实施方案中提供一种治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，特别是间日疟原虫引起的疟疾的方法，该法包括同时服用比例为5∶2的有效治疗量的atovaquone和氯胍和继之服用有效治疗量的伯氨喹啉。
在第二个方面，本发明提供用atovaquone来制造一种药剂，将其与氯胍和伯氨喹啉或相继或同时服用，来治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物是疟疾，特别是间日疟原虫引起的疟疾。
另一方面，本发明提供用atovaquone和氯胍制造一种药剂，将它与伯氨喹啉相继服用来治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾。
在这一方面的一个优选具体实施方案中，本发明提供使用5∶2比例的atovaquone和氯胍制造一种药剂，将其与伯氨喹啉相继服用来治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾。
还有一个方面，本发明提供使用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉制造一种药剂来治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾。
按常规，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是一起服用的。优选按一种更有效比例服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物，其中atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以一种更有效比例存在的。
这里所用的术语“更有效比例”是指atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以如此一种比例存在，以致组合物的抗疟活性大于atovaquone，氯胍或伯氨喹啉任何一种单独的抗疟活性或对基于各单独组分的添加物的组合物所预期的加和活性。因此在所提供的聚合物中各单独组分是起协同作用的，它们以更有效比例存在。
可成功地用于治疗疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾的更有效比例的范围是1-250∶1-1000∶1的氯胍atovaquone伯氨喹啉。加强比例为2-100∶5-200∶1是适宜的。一个特别优选的更有效比例的范围是4-30∶10-75∶1.
按照本发明的进一步的一个方面，提供一种与单独服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉相结合的组合物。优选该组合含有5∶2比例的atovaquone和氯胍以及伯氨喹啉。最优选该组合物含有Malarone和伯氨喹啉。
当然，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物作为抗疟剂所要求的有效量是不同的，并最终要看针对的是医学从事者还是兽医从事者。需考虑的因素包括服用的途径和配方的特性，哺乳动物的体重、年龄和一般状况，以及所需治的该疾病的特性和严重性。一般而言，为治疗疟疾，给人的合适的有效服用剂量范围是每千克体重每天0.2-20mg氯胍，每千克体重每天2.0mg-100mg atovaquone，和每千克体重每天0.05mg-10mg伯氨喹啉，例如0.5-15mg/kg/天的氯胍，4-50mg/kg/天的atovaquone和0.1-5mg/kg/天的伯氨喹啉，特别是3-10mg/kg/天的氯胍，10-25mg/kg/天的atovaquone和0.2-2mg/kg/天的伯氨喹啉。优选atovaquone和氯胍同时服用3天和伯氨喹啉单独服用14天。
预防疟疾的给人服用的合适有效剂量范围是每千克体重每天0.05-20mg的氯胍，每千克体重每天0.2-50mg的atovaquone和每千克体重每天0.05-10mg的伯氨喹啉，例如0.1-10mg/kg/天的氯胍，0.5-20mg/kg/天的atovaquone和0.1-5mg/kg/天的伯氨喹啉，特别是0.5-5mg/kg/天的氯胍，1-10mg/kg/天的atovaquone和0.2-2mg/kg/天的伯氨喹啉。优选在暴露于疟疾期间同时服用atovaquone和氯胍，和暴露结束后再服7天，以及在暴露于疟疾结束后服用伯氨喹啉14天。
应当了解，上面提出的剂量是根据药物本身计算的。
对于本发明的应用而言，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉优选作为药用配方提供。
药用配方包括活性成分(即atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物)连同其一种或多种药用可接受的载体以及任意的其他治疗和/或预防成分。所说的载体必须是在与配方的其他成分相容的意义上是可接受的，并且对其接受者是无害的。
因此，本发明提供一种药用配方，其含有atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物与一种或数种其药用可接受的载体结合。优选atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物按加强比例组合。
本发明还提供一种制备药用配方的方法，该法包括产生atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物与一种或多种其药用可接受的载体的结合物。
atovaquone和氯胍的组合物常规地可以单位剂量形式的药用配方出现。常规的单位剂量配方含有上述活性成分的量为5mg-3g每种，例如25mg-2g每种。典型的单位剂量可包含例如500mg的atovaquone，200mg的氯胍和15mg的伯氨喹啉。
药用配方包括那些适合于口服、局部(包括皮肤、口腔和舌下)、直肠和非肠道(包括皮下的、皮内的、肌内的和静脉内的)给药，以及通过鼻-胃管给药。这种配方可在合适时常规地分立的剂量装置中提供，和可以通过药学工艺中公知的任何方法制备。所有方法均包括将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者结合的步骤，和然后，如果需要，把产物加工成所需的配方。
适合于口服的药物配方其中载体是固体的优选以单位剂量配方提供，如大丸剂、胶囊或片剂，每种均含有预定量的活性成分。片剂可以用压缩或模塑来制做，任选地带有一种或多种助剂。压缩片剂可通过在一个合适的机器中压缩来制备，自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、隔离剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过模塑一种惰性液体稀释剂得到。片剂可任选地包衣，如果不包衣，可任选地进行修饰。胶囊可通过把活性成分单独或与一种或多种助剂混合填入胶囊外壳和然后用通常的方法将其密封来制备。扁囊剂与胶囊类似，其中活性成分与任何助剂一起密封在米纸封皮内。Atovaquone，氯胍和伯氨喹啉也可以配制成可分散的颗粒，它可以例如在服用之前悬浮在水中，或喷洒在食品上。这种颗粒可以包装在例如香囊中。其中载体是液体的适于口服的配方可以作为溶液或在含水液体或不含不液体中的悬浮体，或作为水包油液体乳剂提供。
口服用配方包括控制释放剂量形式，例如片剂，其中活性成分是在适合的控制释放的基体中配制的，或是合适的控制释放的薄膜包敷的。这种配方特别适合于预防应用。
该活性成分也可配制成适合于经鼻-胃管服用的溶液或悬浮液。
适于直肠给药的药用配方，其中载体是固体的，最好是作为单位剂量栓剂提供。适宜的载体包括可可脂和其他通常用于该技艺的材料。栓剂可方便地形成，方法是将活性组合物与软化的或熔融的载体混合，随后在模具中冷凝和成型。
适合于非肠道给药的药用配方包括活性组合物在含水或含油媒介物中的溶液或悬浮液。可注射的制剂可适合于快速浓注或连续灌输。这种制剂很容易以单位剂量或多次剂量容器的形式提供，这种容器在该配方引入后密封直至需要应用前。另外，活性成分也可以是粉末形式的，它们是与合适的媒介物如无菌、无致热质的水一起构成的。
atovaquone和氯胍也可配制成长效储存制剂，这种制剂可通过肌内注射或通过移植，例如皮下或肌内移植给药。储存制剂可包括，例如合适的聚合或疏水材料，或离子交换树脂。这种长效配方特别适合于预防应用。
应当懂得除了上面指出的载体成分外，上述用于各种途径给药的药用配方可包括一种或数种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等，和包括用于使配方与要接受者的血液等渗的物质。
适于兽医应用的组合物包括适合于口服，非肠道，和瘤胃内(intrarumennal)给药的那些。
制备atovaquone的方法在欧洲专利no.123,238中有述，其全部公开内容已收入本文供参考。
生物数据45个成年人具有疟疾的急性表现(例如发烧)和无性间日(vivax)寄生物血症大于40寄生虫/μl，对他们用1000mgatovaquone和400mg氯胍盐酸盐连续3天进行治疗，随后每天30mg伯氨喹啉连用14天。
45个病人中有35人完成12周连续周期。33人(94％)具有充分的临床反应。2名患者(6％)在56天复发和被认为是晚期治疗失败。
中值寄生间隙时间是88小时；中值发烧间隙时间是34小时。
本申请的说明书和权利要求书构成了任何后继申请言的优先权基础。这种后继申请的权利要求可能是针对本文所述的特征或组合特征。它们可采取产品、组合物、方法或应用权利要求形式，和可能包括，以通过实施例和不加限制的形式，一种或多种下述权利要求。
权利要求
1.一种治疗和/或预防哺乳动物包括人类的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾的方法，该法包含服用有效治疗量的atovaquone和同时或相继服用有效治疗量的氯胍和同时或相继服用有效治疗量的伯氨喹啉。
2.应用atovaquone制造一种药剂，将它或相继或同时与氯胍和伯氨喹啉服用，以治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾。
3.应用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物制造一种治疗和/或预防包括人类在内的哺乳动物的疟疾，尤其是间日疟原虫引起的疟疾的药剂。
4.一种atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物，其中atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以一种更有效比例存在的。
5.一种含有分开服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的药盒。
6.一种药用配方，其包含与一种或数种药用可接受的载体结合的atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的组合物。
全文摘要
治疗和预防由间日疟原虫引起的疟疾感染的方法,其中将atovaquone,氯胍和伯氨喹啉的组合物给患者服用。
文档编号A61P33/06GK1346267SQ00806064
公开日2002年4月24日 申请日期2000年4月5日 优先权日1999年4月9日
发明者J·D·查莱 申请人:葛兰素集团有限公司