新型吡啶酮类和哒嗪酮类的制作方法

专利名称：新型吡啶酮类和哒嗪酮类的制作方法
新型吡啶酮类和哒嗪酮类本发明涉及新型衍生物的应用，所述的衍生物抑制Btk并且可以用于治疗由异常 B细胞激活导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型5-苯基-IH-吡啶-2-酮和 6-苯基-2H-哒嗪-3-酮衍生物可以用于治疗关节炎。蛋白激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节 许多不同的信号传导过程(Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化 蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异 常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶 属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标， 并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择 性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证 据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿 性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med2004 55:477)。因此，在B细胞激活中发 挥作用的蛋白激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治 疗剂。通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成 熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿 (Bruton's)酪氨酸激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的 缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程 的有效治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞激 活和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ;Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等.New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等.Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是 免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不 依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂 量依赖性功效(Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58_61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表 达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等.J. Biol. Chem. 2005 280 40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和 哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被以下取代基取代低级烷基， 轻基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，氰基，或卤代_低级烷基；R2 是 _C( = 0)，_C( = 0)0，-C( = 0)ΝΗ，或 _S( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳 基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷基烧 基，并且任选被以下取代基取代低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，氰基，或商 代-低级烷基；X 是 CH或 N;Y1是H或低级烷基；各个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代， 所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，和卤素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；M是 或 1;Y4是Y4a，Y4b, Y4c,或Y4d ；其中Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多个 取代基取代，所述的取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，和低级烷氧基；Y4e是低 级环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤代烷基， 卤素，羟基，氨基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷基取代；或其药用盐。本申请还提供式I化合物，
(Horwood等.J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑 制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等· J Exp. Med. 2005 201 1837)。如本文下面所述，本申请提供式I-III的Btk抑制剂化合物、其使用方法本申请提供式I化合物，
I
5
其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基， 轻基低级烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低级烷基取代；R2 是-C ( = 0)，-C ( = 0) 0，-C ( = 0) NR2', -NHC ( = 0) 0，，-C ( = NH) NR2，，或-S (= 0)2;其中R2’是H或低级烷基；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基 杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷 基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧 基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，氨基甲酸酯，羧基，酯，酰氨基，酰基，商素，硝基， 氨基，氰基，氧代，或卤代_低级烷基取代；X 是 CH或 N;Y1是H，低级烷基，或低级卤代烷基；各个Y2独立地是卤素，肟，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取 代，所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级卤代烷基，羧基，氨基，和 卤素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a，Y4b, Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多 个取代基取代，所述的取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基； Y4c是低级环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤 代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷 基，烷氧基低级烷基，或羟基低级烷基取代；或其药用盐。在式I的一种变体中，Y1是甲基。在式I的一种变体中，X是CH。在式I的一种变体中，η是1并且m是0。在式I的一种变体中，Y3是H。在式I的一种变体中，Y2是甲基。在式I的一种变体中，Y2是羟甲基。在式I的一种变体中，Y2是羟乙基。在式I的一种变体中，Y2是卤素。
在式I的一种变体中，Y4是_^|，其中Y5是卤素，低级烷基或低级卤代烷基。在
式I的一种变体中，Y4是一+丫5，其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。在
式I的一种变体中，Y4是一h/，其中Y5和Y6独立地是H或低级烷基。在式I的一种变体 在式I的一种变体中，R是-R1-R2-R3 ；其中R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3 是R4 ；并且R4是吗啉或哌嗪，其任选被1个或多个低级烷基取代。在一种变体中，式I是下式的6- 二甲基氨基-2-(2_羟甲基-3-{l-甲 基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯 基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(1-2)下式的6-二甲基氨基-2-(2_甲基-3-{l-甲基_5-[5_(吗啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (1-3)
，其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。
H / CIN
7 或下式的6- 二甲基氨基-2- (3- {1-甲基-5- [5-(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(1-1)
本申请提供式II化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被以下取代基取代低级烷基， 轻基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，氰基，或商代_低级烷基；
R2 是 _C( = 0)，_C( = 0)0，-C( = 0)ΝΗ，或 _S( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳 基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷基烷 基，并且任选被以下取代基取代低级烷基，羟基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，氰基，或卤 代-低级烷基；X 是 CH 或 N ；Y1是H或低级烷基；各个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代， 所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，和卤素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a，Y4b，Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多个 取代基取代，所述的取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，和低级烷氧基；Y4e是低 级环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级商代烷基， 卤素，羟基，氨基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷基取代；或其药用盐。本申请还提供式II化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基， 羟基低级烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低级烷基取代；R2 是 _C( = 0)，-C( = 0)0，-C( = 0)NR2，，或 _S( = 0)2 ；其中 R2，是 H 或低级烷 基；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基 杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷 基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨 基，氰基，或卤代-低级烷基取代；X 是 CH 或 N ；
Y1是H，低级烷基，或低级卤代烷基；各个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代， 所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级卤代烷基，羧基，氨基，和卤 素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m 是 0 或 1 ；Y4是Y4a, Y4b, Y4。，或Y4d ；其中Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多 个取代基取代，所述的取代基选自低级商代烷基，商素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基； Y4c是低级环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤 代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷 基，烷氧基低级烷基，或羟基低级烷基取代；或其药用盐。在式II的一种变体中，Y1是甲基。在式II的一种变体中，X是CH。在上述化合物的一种变体中，η是1并且m是0。在式II的一种变体中，Y3是H。在式II的一种变体中，Y2是甲基。在式II的一种变体中，Y2是羟甲基。在式II 的一种变体中，Y2是羟乙基。在式II的一种变体中，Y2是卤素。
Y5在式II的一种变体中，，其中Y5是卤素，低级烷基或低级卤代烷基。在
OH，
式II的一种变体中，Y4是一f"Y5其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。在
式II的一种变体中，Y4是一乂 ’其中Y5和Y6独立地是H或低级烷基。在式II的一种变
V
Yd在式II的一种变体中，R是-R1-R2-R3 ；R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3是 R4 ；并且R4是吗啉或哌嗪，其任选被1个或多个低级烷基取代。在一种变体中，式II是下式的7- 二甲基氨基-3- (2-甲基-3- {1-甲基_5_[5_ (吗 啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮 (II-2)
’其中，Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。下式的 或下式的7-叔丁基-3- (3- {1-甲基-5- [5-(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-I) 本申请提供式III化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被以下取代基取代低级烷基， 轻基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，氰基，或卤代_低级烷基；R2 是-c( = 0)，-c( = 0)0，-c( = 0)ΝΗ，或-s( = 0)2 ；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳 基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷基烧 基，并且任选被以下取代基取代低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，氰基，或商 代-低级烷基；X 是 CH或 N;Y1是H或低级烷基；各个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代， 所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，和卤素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m是0或 1;Y4是Y4a，Y4b, Y4。，或Y4d ；Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多个取 代基取代，所述的取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，和低级烷氧基；Y4e是低级 环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤代烷基，商 素，羟基，氨基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷基取代；或其药用盐。本申请还提供式III化合物， 其中R 是 H，-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3,或-R2-R3 ；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基， 羟基低级烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或商代_低级烷基取代；R2 是 _C( = 0)，-0，_C( = 0)0，_C( = 0)NR2，，或 _S( = 0)2 ；其中 R2，是 H 或低级
烧基；R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基 杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷 基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，商素，硝基，氨 基，酰氨基，酰基，氰基，或商代_低级烷基取代；X 是 CH或 N;Y1是H，低级烷基，或低级卤代烷基；各个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代， 所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级卤代烷基，羧基，氨基，和卤 素；η 是 0，1，2，或 3;Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取 代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m是 或 1;Y4是Y4a, Y4b, Y4。，或Y4d ；Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多个取 代基取代，所述的取代基选自卤代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基；Y4e是低级 环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤代烷基，卤 素，羟基，羟基低级烷基，氨基，氰基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低 级烷基，烷氧基低级烷基，或羟基低级烷基取代；或其药用盐。在式III的一种变体中，Y1是甲基。在式III的一种变体中，X是CH。在式III的一种变体中，η是1并且m是0。在式III的一种变体中，Y3是H。在式III的一种变体中，Y2是甲基。在式III的一种变体中，Y2是羟甲基。在式 III的一种变体中，Y2是羟乙基。在式III的一种变体中，Y2是卤素。
在式III的一种变体中，浐是_
，其中Y5是卤素，低级烷基或低级卤代烷基。
在式III的一种变体中，Y4是一其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。
在式III的一种变体中，Y4是一乂 ，其中Y5和Y6独立地是H或低级烷基。在式III的一 在式III的一种变体中，R是-R1-R2-R3 ；R1是苯基或吡啶基；R2是_C( = 0) ；R3是 R4 ；并且R4是吗啉或哌嗪，其任选被1个或多个低级烷基取代。在一种变体中，式III化合物是下式的6- 二甲基氨基-2-(2-羟甲基_3-{1_甲 基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯 基)-2H-异喹啉-1-酮(II1-3) 下式的6-二甲基氨基-2-(2_甲基-3-{l-甲基_5-[5_(吗啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(III-2)
种变体中，Y4是.
，其中，Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基。
或下式的6- 二甲基氨基-2- (3- {1-甲基-5- [5-(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(III-I) 本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，该方法包括向需要它 的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物。本申请提供一种用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有 效量的上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物。本申请提供一种用于抑制B-细胞增殖的方法，该方法包括向需要它的患者给药 治疗有效量的上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物。本申请提供一种用于抑制Btk活性的方法，该方法包括给药上述式或其变体中的 任何一种的Btk抑制剂化合物，其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测 定中显示出50微摩尔浓度以下的IC5Q。在上述方法的一种变体中，所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测 定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC5(1。在上述方法的一种变体中，所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出 10毫微摩尔浓度以下的IC5Q。本申请提供一种用于治疗炎性病症的方法，该方法包括向需要它的患者将治疗有 效量的抗炎化合物与上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物组合给药。本申请提供一种用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者将治疗有效 量的抗炎化合物与上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物组合给药。本申请提供一种用于治疗淋巴瘤或BCR-ABLl+白血病细胞的方法，所述方法包括 向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中的任何一种的Btk抑制剂化合物。本申请提供一种药用组合物，所述的药用组合物包含上述式或其变体中的任何一 种的Btk抑制剂化合物且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。本申请提供通式I-III的化合物，其中变量R，X，Y1jY2, Y3，Y4, η,和m如上文定义。在本发明的一个实施方案中，提供一种根据通式I的化合物，其包含示例的式I-I 至1-155的Btk抑制剂化合物。在本发明的一个实施方案中，提供一种根据通式II的化合 物，其包含示例的式II-I和II-2的Btk抑制剂化合物。在本发明的一个实施方案中，提供 一种根据通式III的化合物，其包含示例的III-I至ΠΙ-36的Btk抑制剂化合物。
本申请公开根据通式I-III的5-苯基-1H-吡啶-2-酮和6-苯基-2H-哒嗪-3-酮
衍生物 术语“如上文定义”是指如本文或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在 提供的所有的其它方面、变体和实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定 义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。通式I-III的化合物抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)。上游激酶对Btk的激活导致 磷脂酶-CY的激活，所述磷脂酶的激活又刺激促炎介体的释放。在5-苯基-1H-吡 啶-2-酮和6-苯基-2H-哒嗪-3-酮环体系上结合1H-喹啉-4-酮，3，4- 二氢-2H-异喹 啉-1-酮和2H-异喹啉-1-酮侧链的通式I-III化合物，与具有其它侧链的类似物相比，显 示出意想不到的增强的抑制活性。式I-III化合物可以用于治疗关节性和其它抗炎和自身 免疫疾病。因而根据式I-III的化合物可以用于治疗关节炎。式I-III的化合物可以用于 抑制细胞中的Btk并且用于调节B-细胞发展。本发明还包括药物组合物，其包含式I-III 的化合物并且混合有药用载体、赋形剂或稀释剂。如本文使用的，术语“一 (a) ”或“一 (an) ”种实体是指一种或多种该实体；例如，一 种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a) ”(或“一种(an) ”)， “一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。术语“如上文定义”是指如发明概述或最宽的权利要求中提供的每个基团的最宽 定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定 义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语〃包 含"和"包括"应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语"至少 具有"或"至少包括"同义。当在方法的上下文中使用时，术语"包含"是指该方法至少 包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术 语"包含"是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是可以包括另外的特征 或组分。如本文中所用的，除非另外具体指出，单词"或"的使用是"和/或"的"包 括"意思，而不是"或/或"的"排它"意思。本文中使用的术语"独立地"是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的 化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为"独立地为碳或氮"的化合物中，两个R"可以是碳，两个R"可以是氮，或者一个R"是 碳并且另一个是氮。在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量 出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取 代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。在键末端处的符号"*"或划过键的"------“分别是指官能团或其它化
学部分与作为分子一部分的分子余下部分的连接点。因此，例如MeC( = 0)0R4，其中 划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适 宜的环原子。如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但 不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任 选取代的，，是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双 键或叁键。如果取代基被指定为是"键"或"不存在"，则连接到该取代基上的原子直接 连接。本文使用的术语〃约〃是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语〃约〃 与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值范围而改变该范 围。通常，本文使用的术语"约"将数值改变到高于和低于所述的值20%的方差。某些式I-III化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或 更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子 之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出 其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特 征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优 势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇(-C( = 0)-CH-^-C(-0H) =CH-)，酰胺 / 酰亚胺酸(-C ( = 0) -NH- ^ -c (-0H) = N-)和脒(-C ( = NR) -NH- ^ -C (-NHR) = N-)互 变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异 构形式。本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解 的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学 的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技 术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方 法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷 基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一 个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其 被一个或两个选自所述的另一具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指 具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基"包括2-羟乙基，2-羟基丙基，1_(羟 甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3- 二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟丙基等。因而，如本 文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语_(芳)烷基是指 未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。如本文中所用的术语“酰基”表示式_C( = 0)R的基团，其中R是氢或如本文中定 义的低级烷基。如本文中所用的术语"烷基羰基"表示式C( = 0)R的基团，其中R是如本 文中定义的烷基。术语(V6酰基是指基团-C( = 0)R，其中R是氢或(V5烷基。如本文中所 用的术语"芳基羰基"表示式C( = 0)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语"苯 甲酰基"是指其中R是苯基的"芳基羰基"。如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一 价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所 用的"烷基"是由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包 括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和羊基。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基” 中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另一具体标名的基团的取 代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R' R" _，其中R'是苯基，并且R"是如本文 中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包 括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或"芳烷基"被类似地解释， 不同之处在于R'是芳基。术语"(杂)芳基烷基"或"(杂)芳烷基"被类似地解释，不 同之处在于R'任选是芳基或杂芳基。术语“卤代烷基”或“卤代_低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含有1至6个碳原 子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。如本文中所用的术语〃亚烷基(alkylene)“或〃亚烷基(alkylenyl)"表示1至 10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基 (例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基 的空化合价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于亚甲基，亚乙基，亚丙 基，2-甲基-亚丙基，1，1- 二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。如本文中所用的术语"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异 构体。如本文中所用的"低级烷氧基"表示具有如上面定义的"低级烷基"的烷氧基。如 本文中所用的"烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基是Q,。如本文中所用的术语"羟基烷基"表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子 上的1至3个氢原子被羟基代替。如本文中所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基 团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语“杂烷 基磺酰基”表示式-S ( = 0) 2R的基团，其中R是如本文中定义的“杂烷基”。如本文中所用的术语"烷基磺酰基氨基"和"芳基磺酰基氨基"是指 式-NR' S( = 0)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R'是氢或(V3烷基，并且烷基和芳
18基如本文中定义。如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基， 环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。如本文中所用的"C3_7环烷基"是指由在碳环 中的3至7个碳构成的环烷基。如本文中所用的术语羧基-烷基是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基代 替，其中理解的是该杂烷基的连接点通过碳原子。术语“羧基”或“羧基基团”是指-⑶辺部 分。如本文中所用的术语〃杂芳基”或〃杂芳族〃是指5至12个环原子的单环或双 环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，0，或S杂 原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员 周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基 只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个 杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基， 睡唑基,异卩恶唑,噻唑,异噻唑,三唑啉(triazoline)，噻二唑和睡二唑啉(oxadiaxoline)， 它们可以任选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基，氰基，烷 基，烷氧基，硫代基团，低级商代烷氧基，烷硫基，商素，低级商代烷基，烷基亚磺酰基，烷基 磺酰基，商素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝 基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基 羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基， 苯并噻吩基，苯并蝶唑，苯并异卩恶唑，苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以在任一环上任 选取代；但是连接点在含有杂原子的环上。如本文中所用的术语"杂环基"，“杂环烷基”或"杂环"表示由一个或多个环， 优选1至2个环组成的一价饱和环状基团，所述一个或多个环包括螺环体系，每个环3至8 个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，0或5(0)^)，并且其可以任选独立地被1 个或多个，优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基，氧代，氰基，低级烷基，低 级烷氧基，低级商代烷氧基，烷硫基，商素，低级商代烷基，羟基烷基，硝基，烷氧基羰基，氨 基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨 基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另 外指出。杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂萆基，氧杂环丁烷 基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，卩恶唑烷基，噻唑烷基，异卩恶唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四 氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。通常使用的缩写包括乙酰基(Ac)，偶氮-二-异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9_硼 杂双环[3. 3. 1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(B0C20)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧 羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷(DABC0)，三氟化二乙基 氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)，1，8_ 二氮杂 双环[5.4.0] -j^一碳-7-烯(DBU)，N，N ‘ - 二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2- 二氯乙烷(DCE)， 二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝 (DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4_N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMS0) ,1,1'-双_ ( 二苯基膦基)乙烷 (dppe)，l，l'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，l-(3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二 亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧 酸乙酯(EEDQ)，二乙醚伍、0)，0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-队队^ N，-四甲基脲错六氟 磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙 醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane) (LiHMDS)，甲醇(MeOH)， 熔点(mp)，MeS02-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质 谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N_羧基酸酐(NCA)，N_氯琥珀酰亚 胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶镥(PCC)，重铬酸吡啶错 (PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt 或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si (TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲 基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3S02-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1'-双_2，2， 6，6_四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，0-苯并三唑-1-基-N，N，N' , N'-四甲基脲错四 氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合 对甲苯磺酸(TsOH或pTs0H)，4-Me-C6H4S02-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧 基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i_)，仲(sec-)，叔(tert-)和新 (neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(Rigaudy和Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry (有机化学中的命名法)，IUPAC1979 Pergamon Press，牛津)。在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提 供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们 不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。通常，本申请中使用的命名法基于AUT0N0MTM v. 4. 0，一种用于产生IUPAC系统命 名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间 有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有 用粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。表I描绘根据通式I-III的吡啶酮化合物的实例，其中X是CH或N。所述化合物 可以根据如在实施例中所述的程序制备。表 I. 本文描述的吡啶酮和哒嗪酮衍生物是激酶抑制剂，特别是Btk抑制剂。这些抑制 剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或 B-细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相 互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗 具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。 可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效 浓度。除了 Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸
/苏氨酸激酶。激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导路径方面 起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于广泛的疾病中，所述的疾病包括多种癌症、自 体免疫和/或炎性疾病和急性发炎反应。激酶在关键细胞信号传导路径中的多面性作用提 供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。一个实施方案包括用于治疗具有自体免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性和/或 B-细胞增殖的抑制的急性发炎反应的患者的方法。使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自体免疫和/或炎性疾病包括但 不限于银屑病，变态反应，局限性回肠炎，应激性肠综合征，舍格论病，组织移植物排斥反 应和移植器官的超急性排斥反应，哮喘，系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)，皮肌炎， 多发性硬化，硬皮病，脉管炎(ANCA-相关的和其它的血管炎)，自身免疫溶血性和血小板减 少性症状，古德帕斯综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)，动脉粥样硬化，类风湿性关 节炎，慢性的特发性血小板减少性紫癜(ITP)，艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默病，糖尿病， 败血症性休克和重症肌无力。本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与一种抗炎药 组合给药。抗炎药包括但不限于NSAID，非特异性和C0X-2特异性环氧合酶酶抑制剂，金化 合物，皮质激素类，氨甲蝶呤，肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶 呤。NSAID的实例包括但不限于，布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双 氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，苯卩恶丙酸，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度 酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括 C0X-2特异性抑制剂如塞来考昔，伐地考昔，芦米考昔和/或艾托考昔。在一些实施方案中，抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基 水杨酸或阿斯匹林，水杨酸钠和胆碱以及水杨酸镁。抗炎药还可以是皮质激素类。例如，皮质激素类可以是可的松，地塞米松，甲泼尼 龙，泼尼松龙，磷酸酸钠泼尼松龙，或泼尼松。在另外的实施方案中，抗炎药是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或 二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。本发明的其它实施方案属于其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依 库珠单抗或培克珠单抗)，TNF拮抗剂如依那西普(entanerc印t)或英利昔单抗的组合，所 述英利昔单抗是一种抗-TNF α单克隆抗体。本发明的再其它的实施方案属于其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选 自甲氨蝶呤，来氟米特，环胞菌素，他克莫司，硫唑嘌呤和麦考酚酸吗乙酯中的免疫抑制剂 化合物的组合。表达BTK的B-细胞和B-细胞前体已经暗示于B-细胞恶性的病理学中，B-细胞恶性包括但不限于B-细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括何杰金和非_何杰金淋巴瘤)，毛细胞淋巴 瘤，多发性骨髓瘤，慢性的和急性的髓细胞性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中诱导信号传导复杂(DISC)的Fas/ AP0-1 (⑶-95)死亡的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC激活的半胱天 冬酶的反向前细胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平 衡(Vassilev 等，J. Biol. Chem. 1998，274，1646-1656)。还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其它化学治疗药组合， 所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其 它化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)，拓扑异构酶II抑制 剂(如道诺霉素和依托泊苷)，烷化剂(如环磷酰胺，美法仑和BCNU)，微管蛋白导向的药剂 (如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体，IDEC 8，免疫毒素和细胞因子)。Btk活性已经与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr_abl融合基因的 白血病相关。这种异常通常在慢性骨髓性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸 化，这引发在bcr-abl细胞中围绕细胞凋亡的下游生存信号(Feldhahn等，J. Exp. Med. 2005 201(11) 1837-1852)。可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂，包被 片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳状液，糖浆或混悬液的形式。在其它给药途径中，当 由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外，肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透增强 剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选 的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程 度和患者对活性成分的反应进行调节。本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形 剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂 型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性 化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的 有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续 释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠 或阴道施用的栓剂形式存在；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式存在。典型的 制剂包含约5%到约95%的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂 型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员理解活性成分可以根据 靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生 物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。 本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物 实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有 不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性 质，所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药物代谢动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且 具有母体化合物的需要的药理活性的盐。这样的盐包括(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸， 氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙 酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3- (4-羟基苯 甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸， 4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸， 葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲 酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例 如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙 醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载 体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂， 防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成 分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且 被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖， 果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性 成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂， 分散剂，增稠剂，溶解剂等。液体制剂也适合于口服施用，所述液体制剂包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂， 水溶液，水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳 剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如磷脂酰胆碱，去 水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂， 香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合 成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制 备水性混悬剂。本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输 注)并且可以以单位剂型如安瓿，预装注射器，小体积的输注液或多剂量容器形式与加入 的防腐剂一起存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂， 溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形 剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯) 并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所 述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻 干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的 局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的 情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定 剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基 质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基 质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或 可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均勻分散活性成分。接着，将融化的均勻混合物倾 入合宜的筛分模具中，使其冷却并且固化。可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂， 泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器 将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管 的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾 器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内 给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以 通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂 的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药 物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在 适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤 维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂 量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末剂可以通过 吸入器给药。当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例 如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是 需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统 中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂 氮罩酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射 皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物，所述膜例如硅橡胶或可生物降解 的聚合物例如聚乳酸。在〈雷明顿药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy) 1995，由Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton,宾夕法尼亚州 > 中描述 了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书 教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物 不稳定或有损它们的治疗活性。本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易 地通过较小的修饰实现(形成盐，酯化等)，这都在本领域普通技能的范围内。本领域技术 人员还已知的是，改变给药途径和具体化合物的剂量方案以管理本发明化合物的药物代谢 动力学从而在患者中获得最大的有益效果。用于本文时，术语"治疗有效量"是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。可 以在每个具体病例中，根据个体需要调整剂量。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围 内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在约0.01和约 1000mg/kg体重/天范围内的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优 选的日剂量在约0. 1和约500mg/kg体重/天的范围内，更优选在0. 1和约100mg/kg体重 /天的范围内，最优选在ι. O和约10mg/kg体重/天范围内。因此，对于给药给70kg的人， 剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5 个剂量/天之间。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小 增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员能够不 经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定 疾病和患者的治疗有效量。药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性 成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、 胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身， 或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
实施例实施例1 :2_ (3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯将(3-溴-苯基)-乙酸苄酯(lg，4. 12mmol)溶解于甲酸乙酯(8mL,99mmol)中。 加入氢化钠(60%，660mg，16. 5mmol)。在搅拌过夜后，将其用2MHC1水溶液猝灭。将其在乙 酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且真空 中浓缩。此物质(0. 65g)和3-叔丁基-苯胺(0. 37mL，2. 48mmol)在ImL乙醇中搅拌18 小时。将其真空中浓缩并且由急骤色谱(梯度洗脱5至20%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 2_ (3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(0.5mg)。MS (ESI) 402 (M+H)+。实施例2 3- (3-溴-苯基)-7-叔丁基-IH-喹啉_4_酮向2-(3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯(151mg，0. 388mmol) 中，加入IOg的多磷酸。将得到的混合物于140°C加热90分钟。加入SOmL的水。将混合 物搅拌40分钟。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并且空气干燥3天，得到3-(3_溴-苯 基)~7~ 叔丁基-IH-喹啉-4-酮(123mg. 0. 345mmol)。MS (ESI) 356 (M+H) +。实施例3 :7-叔丁基-3-[3_(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 (dioxaborolan) _2_ 基)-苯基]-IH-喹啉-4-酮将3-(3-溴-苯基)-7_ 叔丁基-IH-喹啉 ~4~ 酮(119mg，0. 334mmol)，双(频哪 醇根合)二硼(102mg，0. 401mmol)和乙酸钾(98mg, 1. Ommo 1)沉积在具有2mL的DMSO的密 封容器中。使氩气鼓泡通过混合物1分钟。加入[1，1’ _双(二苯基膦基)二茂铁]二氯 钯(II)与DCM的配合物(8. Omg,0. 0098mmol)。使氩气鼓泡通过混合物1分钟并且将盖紧 紧地密封。将得到的混合物于80°C加热18小时，之后在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙 酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱25至50 %乙 酸乙酯/己烷)纯化，得到7-叔丁基-3-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊 烧-2-基)-苯基]-IH-喹啉-4-酮(77mg，0. 19mmol)。MS (ESI) 404. 1 (M+H) +。实施例4 :7-叔丁基-3-(3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨
44基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-I)将5-溴-1-甲基-3-[5_(吗啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_1Η_吡啶_2_酮 (19mg,0. 050mmol),7-叔 丁 基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二 氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-1Η-喹啉-4-酮(20mg，0. 05mmol)，四(三苯膦)钯(0) (6. Omg, 0. 0052mmol)和碳酸钠(16mg，0. 15mmol)在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和ImL水中的溶液于 1701微波辐照12.5分钟。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC (5%甲醇/DCM)纯化，得到7-叔 丁基-3- (3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡 啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(5. 7mg, 0. 0085mmol)。MS (ESI) 590. 1 (M+H) +。实施例5 2- (3-溴-2-甲基-苯基)_3_ (3_ 二甲基氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙将(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酸苄酯(421mg,1.32mmol)溶解于甲酸乙酯(2. 5mL， 31mmol)中。加入氢化钠(95%,67mg,2. 6mmol) 0在搅拌30分钟后，将其用IM HCl水溶液 猝灭。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，并且真空中浓缩。将此物质的一部分和N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(96mg，0. 70mmol)在ImL乙醇中 搅拌18小时。将其真空中浓缩并且由急骤色谱(梯度洗脱5至20%乙酸乙酯/己烷)纯 化，得到2- (3-溴-2-甲基-苯基)-3- (3- 二甲基氨基-苯基氨基)_丙烯酸乙酯(164mg， 0. 407mmol)。MS (ESI) 405. 0 (M+H)+。实施例6 3-(3-溴-2-甲基-苯基)_7_ 二甲基氨基_1Η_喹啉_4_酮向2- (3-溴-2-甲基-苯基)-3- (3- 二甲基氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(lOOmg， 0. 248mmol)中，加入4g多磷酸。将其于140°C搅拌10分钟。加入50ml水，并且搅拌混合物。 将得到的沉淀物过滤并且用水洗涤。将滤液用10%甲醇/DCM溶液萃取。将有机层用无水 硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将得到的剩余物与沉淀物合并，并且由急骤色谱(梯度洗脱 2至5%甲醇/DCM)纯化，得到3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7- 二甲基氨基-IH-喹啉-4-酮 (22mg, 0. 062mmol)。MS (ESI) 357. 0 (M+H) +。实施例7 :1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮5-溴-1-甲基-3- [5-(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨基]-IH-吡啶_2_酮(1. OOg, 2. 55mmol)，双(频哪醇根合)二硼(1. 94g，7. 64mmol)，乙酸钾(750mg，7. 64mmol)，2-( 二 环己基膦基)-2，，4，，6，-三异丙基_1，1，-联苯(121mg，0. 254mmol)，和双(二亚苄基 (dibenzylidine)丙酮)钯(0) (73mg，0. 13mmol)溶解于15ml脱气的1，4-二卩恶烷中。将容 器的液面上空间抽空并且用氩气回充满5次。将其于110°C加热3小时。将其在乙酸乙酯和 水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱 (梯度洗脱2至8%甲醇/DCM)纯化，得到1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨 基]-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吡啶-2-酮(0. 798g， 1.81mmol)。MS (ESI) 441. 2 (M+H)+。实施例8 二甲基氨基-3_(2-甲基-3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-IH-喹啉-4-酮(II-2)
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(27mg，0. 062mmol)，3- (3-溴-2-甲基-苯 基)-7-二甲基氨基-IH-喹啉-4-酮(22mg，0. 062mmol)，磷酸钾(26mg，0. 12mmol)，2-(二环 己基膦基)-2，，4，，6，_三异丙基-1，1，-联苯(1.7mg,0. 0036mmol)和双(二亚苄基丙酮) 钯(0) (1.0mg,0. 0018mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容器的液面上空间 抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热1小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙 酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC(5%甲醇/DCM) 纯化，得到7- 二甲基氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1Η-喹啉-4-酮(14mg，0. 024mmol)。 MS (ESI) 591. 1(M+H)+。实施例9 6-氟-3，4- 二氢_2H_异喹啉酮将5-氟-2，3-二氢化茚基-1-酮(4. 00g，26. 6mmol)溶解于 40mL DCM和 40mL 甲磺 酸中。将其冷却至0°C，并且加入叠氮化钠(3. 46g，53. 2mmol)。在2小时之后，使溶液通过慢 慢加入20%氢氧化钠水溶液而成为碱性。将得到的混合物在DCM和水之间分配。将DCM层 用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱50至100%乙酸乙酯/己烷) 纯化，得到 6-氟 _3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(2. 72g, 16. 5mmol)。MS (ESI) 166. 1 (M+H) +。实施例10 :6-二甲基氨基-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1. 56g，9. 45mmol)沉积在具有25mL在乙 醇中的33%二甲胺的密封容器中。将其于150°C加热7小时。将得到的溶液在乙酸乙酯 和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色 谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(787mg， 4. 14mmol)。MS (ESI) 191. 1 (M+H)+。实施例11 :2-(3-溴-苯基)-6-二甲基氨基-3，4-二氢-2!1-异喹啉-1-酮将6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(762mg，4. Olmmol)，碘化亚铜 (153mg,0. 802mmol)和碳酸钾(554mg, 4. Olmmol)沉积在密封型容器中。加入6mL DMSO和 1，3_ 二溴苯(1.89g，8.01mmOl)。使氩气鼓泡通过混合物2分钟，并且紧紧地密封盖。将其 于150°C加热24小时。加入碘化亚铜(153mg，0. 802mmol)，并且将混合物于150°C加热另 外24小时。将其用二氯甲烷稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在DCM和5%氢氧化铵 水溶液之间分配。将DCM层用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱25 至100 %乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2- (3-溴-苯基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氢-2H-异 喹啉-1-酮(939mg, 2. 72mmol)。MS (ESI) 345. 0 (M+H) +。实施例12 :6-二甲基氨基-2-[3_(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮将2-(3_溴-苯基)-6_ 二甲基氨基-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮(163mg， 0. 472mmol)，双(频哪醇根合)二硼(144mg，0. 567mmol)和乙酸钾(138mg, 1. 42mmol)沉积 在具有2mL DMSO的密封容器中。使氩气鼓泡通过混合物1分钟。加入[1，1’_双(二苯基 膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的配合物(12mg，0.015mmOl)。使氩继续鼓泡通过混合 物再1分钟并且紧紧地密封盖。将其于80°C加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。 将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6- 二甲基氨基-2-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊 烧-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(137mg，0. 349mmol)。MS(ESI) 393. 2 (M+H)+。实施例13 :6-二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-I)将在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和ImL水中的5-溴甲基-3_[5_(吗啉_4_羰 基)_ 吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(67mg，0. 17mmol)，6- 二甲基氨基-2-[3-(4，4， 5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (67mg，0. 17mmol)，四(三苯膦)钯(0) (20mg,0. 017mmol)和碳酸钠(54mg,0. 51mmol)在微 波中加热至1701，历时12.5分钟。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙 酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱2至5%甲 醇/DCM)纯化，得到6- 二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(40mg， 0.069mmol)。MS (ESI) 579. 2 (M+H)+。实施例14 6-氟-2H-异喹啉酮将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(149mg，0. 903mmol)溶解于 3mLl，4-二聴 烷中。使氩气鼓泡通过此溶液1分钟，并且加入2，3-二氯-5，6-二氰基-ρ-苯醌(205mg， 0.903mmol)。将其于100°C加热24小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和IM氢氧化钠 水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急 骤色谱(50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6-氟-2H-异喹啉-1-酮(54mg，0. 33mmol)。 MS (ESI) 164. 1(M+H)+。实施例15 6- 二甲基氨基-2H-异喹啉酮将6-氟-2H-异喹啉-1-酮(54mg，0. 33mmol)沉积在具有5mL在乙醇中的33% 二甲胺的密封管中。将其于1501加热3.5小时。将其真空中浓缩并且由急骤色谱(梯度 洗脱50至100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6-二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(39mg， 0. 21mmol)。MS (ESI) 189. 1 (M+H)+。实施例16 :2-(3-溴-苯基)-6_ 二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮将6- 二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(39mg，0. 21mmol)，碘化亚铜(8. Omg, 0. 041mmol)和碳酸钾(29mg，0. 21mmol)沉积在密封容器中。加入3mL DMSO和1，3_ 二溴苯 (98mg,0. 42mmol)。使氩气鼓泡通过混合物2分钟并且紧紧地密封盖。将其于150°C加热5 小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(25%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-(3-溴-苯基)-6-二 甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(45mg, 0. 13mmol)。MS (ESI) 345. 0 (M+H)+。实施例17 :6-二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基 氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(III-I)向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(58mg，0. 13mmol)，2-(3-溴-苯基)-6-二 甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(45mg，0. 13mmol)，磷酸钾(56mg，0. 26mmol)，2-( 二环己基 膦基)-2，，4，，6，-三异丙基_1，1，-联苯(3. 7mg,0. 0078mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯 (0) (2. 2mg,0. 0038mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容器的液面上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热2小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。 将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC(5%甲醇/ DCM)纯化，得到6- 二甲基氨基-2-(3-{l-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1,6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(45mg，0. 078mmol)。 MS (ESI) 577. 1 (M+H)+。实施例18 :1，3-二溴-2-溴甲基-苯2,6- 二溴甲苯(2. 50g, 10. Ommol)溶解于20mL四氯化碳。加入N-溴琥珀酰亚胺 (1. 87g，10. 5mmol)，接着加入过氧化苯甲酰(73mg，0. 30mmol)。将得到的混合物在回流下加 热90分钟。加入50mL石油醚。将其过滤并且真空中浓缩，得到1，3_ 二溴-2-溴甲基-苯 (3. 52g, 10. 7mmol)。1Hnmr(SoomHzADCI3) δ 4. 83(s，3H)，7· 02(t, J = 8Hz, 1H)，和 7· 55 (d, J = 8Hz，2H)。实施例19 乙酸2，6- 二溴-苄酯向 1，3_二溴-2-溴甲基-苯(3. 35g, 10. 2mmol)中，加入乙酸钾(4. OOg,40. 8mmol) 和25mL N，N-二甲基甲酰胺。将其于70°C加热20分钟。将得到的混合物在水和乙酸乙酯 之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由 急骤色谱(梯度洗脱0至5%乙酸乙酯己烷)纯化，得到乙酸2，6_ 二溴-苄酯(1.92g， 6.23mmol)。1HNMR (300MHz，CDCl3) δ 2· 12 (s，3H)，5· 42 (s，2H)，7· 08 (t，J = 8Ηζ，1Η)，和 7. 58 (d, J = 8Ηζ，2Η)。实施例20 乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基氧代_1Η_异喹啉_2_基)-苄酯将6-二甲基氨基-2Η-异喹啉-1-酮(5011^，0.27讓01)，乙酸2，6-二溴-苄酯 (164mg，532mmol)，碘化亚铜(10mg，0. 053mmol)和碳酸钾(37mg，0. 27mmol)沉积在密封容 器中。加入3mL DMS0。使氩气鼓泡通过混合物2分钟并且紧紧地密封盖。将其于150°C 加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱30至40%乙酸乙酯/己烷)纯化，得 到乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(48mg，0. 12mmol)。 MS (ESI)417. 0(Μ+Η)+。实施例21 乙酸2-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-6-{l-甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苄酯向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(43mg，0. 097mmol)，乙酸2-溴-6- (6- 二甲 基氨基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(40mg，0. 097mmol)，磷酸钾(41mg，0. 19mmol)， 2-( 二环己基膦基)-2，，4，，6，-三异丙基_1，1，-联苯(2. 7mg,0. 0057mmol)和双(二亚 苄基丙酮)钯(0) (1. 6mg,0. 0028mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容器 的液面上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热110分钟。将其在乙酸乙酯 和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色 谱(梯度洗脱2至5%甲醇/DCM)纯化，得到乙酸2-(6- 二甲基氨基-1-氧代-IH-异喹 啉-2-基)-6- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡 啶-3-基}_ 苄酯(33mg，0. 051mmol)。MS (ESI) 649. 2 (M+H)+。实施例22 6- 二甲基氨基-2- (2_羟甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (吗啉_4_羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(III-3)向在2ml THF，Iml甲醇和Iml水中的乙酸2_(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-异 喹啉-2-基)-6- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二 氢-吡啶-3-基}-苄酯(29mg, 0. 045mmol)，加入IM氢氧化锂水溶液(0. 13mL, 0. 13mmol)。 在搅拌18小时后，将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC (5%甲醇/DCM)纯化，得到6- 二甲基氨基-2- (2-羟 甲基-3-{l-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氢-吡 啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(20mg，0. 033mmol)。MS (ESI) 607. 2 (M+H) +。实施例23 :2-(3-溴-2-甲基-苯基)_6_ 二甲基氨基_2H_异喹啉酮将6- 二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0. 27mmol)，碘化亚铜(10mg， 0. 053mmol)和碳酸钾(37mg，0. 27mmol)沉积在密封容器中。加入3mL DMSO和2，6_ 二溴甲 苯(133mg，0.532mmOl)。使氩气鼓泡通过混合物2分钟并且紧紧地密封盖。将其于150°C 加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2- (3-溴-2-甲 基-苯基)-6- 二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(43mg，0. 12mmol)。MS (ESI) 357 (M+H) +。实施例24 6- 二甲基氨基-2- (2_甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (吗啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(III-2)向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(69mg，0. 16mmol)，2-(3-溴-2-甲基-苯 基)-6- 二甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0. IOmmol)，磷酸钾(43mg，0. 20mmol)，2- ( 二 环己基膦基)_2，，4，，6，-三异丙基_1，1，-联苯(2. 9mg，0. 0061mmol)和双(二亚苄基丙 酮)钯(0) (1. 7mg,0. 0030mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容器的液面 上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之 间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯 度洗脱2至10%甲醇/DCM)纯化，得到6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲基-5-[5-(吗 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹 啉-1-酮(46mg，0. 078mmol)。MS (ESI) 591. 1 (M+H)+。实施例25 :2_ (3-溴-2-甲基-苯基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氢_2H_异喹 啉-ι-酮将6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，0. 789mmol)，碘化亚铜 (30mg,0. 16mmol)和碳酸钾(109mg，0. 789mmol)沉积在密封容器中。加入3mL DMSO和2， 6_ 二溴甲苯(395mg，1.58mm0l)。使氩气鼓泡通过混合物2分钟并且紧紧地密封盖。将其 于150°C加热24小时。加入碘化亚铜(30mg，0. 16mmol)，并且将混合物于150°C加热另外 24小时。将其用二氯甲烷稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在DCM和5%氢氧化铵水 溶液之间分配。将DCM层用盐水洗涤。将合并的水层用DCM洗涤。将合并的DCM层用无水 硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱25至50%乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到2-(3_溴-2-甲基-苯基)-6_ 二甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(181mg， 0.504mmol)。MS (ESI) 361. 1 (M+H)+。实施例26 :6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡
49啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (1-3)向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(77mg，0. 18mmol)，2-(3-溴-2-甲基-苯 基)-6- 二甲基氨基-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(63mg，0. 18mmol)，磷酸钾(74mg， 0. 35謹ol)，2-( 二环己基膦基)-2，，4，，6，-三异丙基 _1，1’ -联苯(5. Omg，0. OlOmmol)和 双(二亚苄基丙酮)钯(0) (3. Omg, 0. 0052mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。 将容器的液面上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热110分钟。将其在乙 酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由 急骤色谱(梯度洗脱2至5%甲醇/DCM)纯化，得到6-二甲基氨基-2-(2-甲基-3_{1_甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯 基)-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮(33mg，0. 056mmol)。MS (ESI) 593. 3 (M+H)+。实施例27 乙酸2-溴-6_(6- 二甲基氨基氧代_3，4- 二氢-IH-异喹 啉-2-基)-苄酯将6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，0. 789mmol)，乙酸 2，6-二 溴-节酯(487mg，1. 58mmol)，碘化亚铜(30mg，0. 16mmol)和碳酸钾(109mg，0. 789mmol)沉 积在密封容器中。加入3mL DMS0。使氩气鼓泡通过混合物2分钟并且紧紧地密封盖。将其 于150°C加热24小时。加入碘化亚铜(30mg，0. 16mmol)，并且将混合物于150°C加热另外24 小时。将其用二氯甲烷稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在DCM和5%氢氧化铵水溶液 之间分配。将DCM层用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱25至50% 乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹 啉-2-基)-苄酯(93mg，0. 22mmol)。MS (ESI) 417. 1 (M+H) +。实施例28 6- 二甲基氨基-2- (2_羟甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (吗啉_4_羰基)-吡 啶-2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (1-2)向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(60mg，0. 14mmol)，乙酸2-溴-6-(6-二甲 基氨基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(46mg，0. llmmol)，磷酸钾(47mg， 0. 22mmol)，2-( 二环己基膦基)-2，，4，，6，_ 三异丙基-1，Γ-联苯(3. Img,0. 0065mmol)和 双(二亚苄基丙酮)钯(0) (1.9mg，0033mmOl)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将 容器的液面上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热110分钟。将其在乙酸乙 酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且真空中浓缩。将其溶 解于2mL THF，ImL甲醇和ImL水中。加入IM氢氧化锂水溶液(0. 33mL，0. 33mmol)。在搅拌 18小时之后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水 硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗脱2至5%甲醇/DCM)纯化，得到6-二 甲基氨基-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧 代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0. 059mmol)。 MS (ESI) 609. 1(M+H)+。实施例29 乙酸2-溴-6_(6-甲基氨基氧代_3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基)_苄酯向乙酸2-溴-6-(6- 二甲基氨基-1-氧代_3，4_ 二氢-IH-异喹啉_2_基)-苄 酯(224mg，0. 482mmol)在5mL 1，4-二睡烷中的溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基ρ-苯 醌(109mg，0.48mmOl)。在搅拌4小时后，将其在乙酸乙酯和IM NaOH水溶液之间分配。将 有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯度洗 脱40至50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙酸2-溴-6-(6-甲基氨基-1-氧代-3，4- 二 氢-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(93mg，0. 23mmol)。MS (ESI) 404. 8 (M+H) +。实施例30 :2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-甲基氨基-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(96mg,0. 22mmol)，乙酸2-溴-6-(6-甲 基氨基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(88mg，0. 22mmol)，磷酸钾(46mg， 0. 22mmol)，2- ( 二环己基膦基)-2，，4，，6，-三异丙基 _1，1，-联苯(6. 2mg, 0. 013mmol)和双 (二亚苄基丙酮)钯(0) (3. 7mg,0064mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容 器的液面上空间抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热2小时。将其在乙酸乙酯和 水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且真空中浓缩。将其溶解于 2mL THF, ImL甲醇和ImL水中。加入IM氢氧化锂水溶液(0. 65mL,0. 65mmol)。在搅拌18小 时之后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC(5%甲醇/DCM)纯化，得到2-(2_羟甲基-3-{l-甲 基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯 基)-6-甲基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(43mg，0. 072mmol)。MS (ESI) 595 (M+H)+。实施例31 乙酸2-(6_二甲基氨基-1-氧代-3，4_二氢-IH-异喹啉-2-基)-6_(4， 4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯向在密封管中的乙酸2-溴-6-(6_ 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹 啉-2-基)-苄酯(422mg，LOlmmol)，双(频哪醇根合)二硼(308mg, 1. 21mmol)和乙酸 钾(298mg，3. 03mmol)中，加入5mL 二甲亚砜。使氩气鼓泡通过此混合物3分钟。加入[1， 1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的配合物(25mg，0. 030mmol)。使氩继续 鼓泡通过混合物再1分钟并且紧紧地密封盖。将其于80°C加热18小时。将其在乙酸乙酯 和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色 谱(梯度洗脱30至50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙酸2- (6- 二甲基氨基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-6- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-节 酉旨(251mg，0. 541mmol)。MS (ESI) 487. 2 (M+Na)+。实施例32 :6-二甲基氨基-2_{2-羟甲基-3_[1-甲基-5_(1-甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基]-苯基} -3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮将5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮(35mg， 0. 13mmol)，乙酸 2- (6- 二甲基氨基-1-氧代 _3，4- 二氢-IH-异喹啉 _2_ 基)-6- (4，4，5， 5-四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(58mg，0. 13mmol)，四(三苯膦)钯 (0) (14mg，0. 012mmol)和碳酸钠(40mg，0. 38mmol)溶解于 2mL 1，2-二 甲氧基乙烷和 ImL 水 中。将其于120°C微波辐照30分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥，并且真空中浓缩。将其溶解于3mL THF, 1. 5mL甲醇和1. 5mL水中。 加入IM氢氧化锂水溶液(0. 38mL,0. 38mmol)。将其搅拌3小时。将其在乙酸乙酯和水之 间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC(5%甲醇 /DCM)纯化，得到6-二甲基氨基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基_5_(1_甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基]-苯基} -3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(39mg， 0. 078mmol)。MS (ESI) 499. 2 (M+H)+。实施例33 1-甲基-4- (6-硝基-吡啶_3_基)-哌嗪向在IOmL 二甲亚砜中的5-溴-2-硝基-吡啶(2. 00g，9. 85mmol)，加入碳酸钾 (2. 72g, 19. 7mmol)，1_ 甲基哌嗪(1. 64mL, 14. 8mmol)和碘化四丁 铵(36mg, 0. 097mmol)， 并且于120°C加热18小时。将混合物用IM HCl水溶液成为酸性，并且在DCM和水之间分 配。将水层用2M碳酸钠水溶液成为碱性，并且用DCM萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥， 真空中浓缩，并且与水一起研磨，得到1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1.82g， 8. 19mmol)。MS (ESI) 223. 1 (M+H)+。实施例34 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶_2_基胺将1-甲基-4- (6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1. 748g，7. 865mmol)在具有 175mg 披10%钯的炭的30mL甲醇中，在氢气气氛下搅拌5小时。将其过滤并且真空中浓缩，得到 5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1. 485g, 7. 724mmol)。MS (ESI) 193. 1 (M+H) +。实施例35 5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪基)-吡啶_2_基氨基]-IH-批 啶-2-酮
IN
52 向 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-批啶-2-基胺(1. 06g，5. 53mmol)，3，5- 二 溴-1-甲基-IH-吡啶-2-酮(1.23g，4.61mm0l)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕 吨(400mg，0. 691mmol)和碳酸铯(4. 50g，13. 8mmol)，加入 45mL 1，4-二蝶烷和三(二亚 苄基丙酮)二钯(0) (422mg，0.461mmol)。在氩气下，将其在120°C油浴中加热6小时。将 其在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 真空中浓缩，并且由急骤色谱(用2至5%甲醇/DCM的梯度洗脱)纯化，得到5-溴-1-甲 基-3- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(484mg, 1. 28mmol)。 MS (ESI)380. 0(Μ+Η)+。实施例36 :5-溴-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-IH-吡啶-2-酮 此化合物类似于5-溴-1-甲基-3-[5_(4-甲基-哌嗪基)-吡啶_2_基氨 基]-IH-吡啶-2-酮制备。MS (ESI) 365. 0(Μ+Η)+。实施例37 6-(乙基-甲基-氨基)-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮将6-氟-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮(2. 00g，12. Immol)沉积在具有N-乙基甲 基胺(4.0mL，47mmol)的密封管。将其于150°C加热24小时。将其真空中浓缩并且由急骤 色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到6-(乙基-甲基-氨基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (2. IOg, 10. 3mmol)。MS (ESI) 205. 1 (M+H) +。 实施例38 乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)氧代_3，4_ 二氢-IH-异 喹啉-2-基]-苄酯将 6_(乙基-甲基-氨基)-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮(2. 07g, 10. Immo 1)， 乙酸 2，6_ 二溴-苄酯(6. 25，20. 3mmol)，碘化亚铜(386mg,2. 03mmol)和碳酸钾(1.40， 10. lmmol)沉积在密封容器中。加入30mL DMS0。使氩气鼓泡通过混合物3分钟并且紧紧 地密封盖。将其于150°C加热24小时。加入碘化亚铜(386mg，2.03mmol)，并且将混合物 于150°C加热另外24小时。将其用300mL乙酸乙酯和300mL水稀释。在搅拌20分钟之 后，将其通过硅藻土垫过滤。分离层。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并 且由急骤色谱(梯度洗脱25至50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)-1_氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-苄酯(1. 21g，2. 81mmol)。 MS (ESI)433. 0(Μ+Η)+。实施例39 5-溴-1-甲基-3_(1_甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮将3，5- 二溴-1-甲基-IH-吡啶 _2_ 酮(469mg, 1. 76mmol)，1-甲基-IH-吡 唑-3-基胺(205mg，2. llmmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (80mg，0. 087mmol)，2，2，-双 (二苯基膦基-1，1，-联萘(82mg，0. 13mmol)和碳酸铯(801mg，2. 46mmol)沉积在具有IOmL 甲苯的密封管形瓶中。将其于130°C加热18小时。将得到的混合物倾倒入50mL水中。将 其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空中浓缩，并 且由急骤色谱(用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡 唑-3-基氨基)-IH-吡啶-2-酮(271mg，0. 957mmol)。MS (ESI) 284. 9 (M+H)+。实施例40 乙酸2- (6- 二甲基氨基氧代_1Η_异喹啉_2_基)_6_ (4，4，5，5_四 甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯向在密封管中的乙酸2-溴-6- (6- 二甲基氨基-1-氧代_1Η_异喹啉_2_基)-苄 酯(420mg，1. Olmmol)，双(频哪醇根合)二 硼(308mg，1. 21mmol)和乙酸钾(298mg， 3. 03mmol)中，加入5mL 二甲亚砜。使氩气鼓泡通过此混合物3分钟。加入[1，1’_双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的配合物(25mg，0. 030mmol)。使氩继续鼓泡通过 混合物再1分钟并且紧紧地密封盖。将其于80°C加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之 间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(梯 度洗脱25至50 %乙酸乙酯/己烷)纯化，得到乙酸2-(6_ 二甲基氨基-1-氧代-IH-异 喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-苄酯(183mg, 0. 396mmol)。MS (ESI) 463. 1 (M+H) +。实施例41 :6-二甲基氨基-2_{2-羟甲基-3_[1-甲基-5_(1-甲基-IH-吡唑-3-基 氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基]-苯基} -2H-异喹啉-1-酮 将5-溴-1-甲基-3-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_1Η_吡啶_2_酮(47mg， 0. 17mmol)，乙酸2-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(77mg，0. 17mmol),四(三苯膦)钯(0) (19mg， 0. 016mmol)和碳酸钠(53mg，0. 50mmol)溶解于2mL 1，2_ 二甲氧基乙烷和ImL水中。将其 于120°C微波辐照30分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水 硫酸镁干燥，并且真空中浓缩。将其溶解于3mL THF, 1. 5mL甲醇和1. 5mL水中。加入IM氢 氧化锂水溶液(0.5mL，0.5mmol)。将其搅拌3小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有 机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由制备型TLC(用5%甲醇/DCM洗 脱)纯化，得到6-二甲基氨基-2-{2-羟甲基-3-[l-甲基-5-(l-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基]-苯基} -2H-异喹啉-1-酮(37mg，0. 075mmol)。 MS (ESI) 497. 1(M+H)+。实施例42 :1-{5-[3-(6-二甲基氨基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯 基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3-乙基-脲 向1-乙基-3-[l-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-1，2_ 二氢-吡啶-3-基]-脲(50mg，0. 16mmol)，乙酸 2-溴-6_(6_ 二 甲基氨 基-1-氧代-IH-异喹啉-2-基)-苄酯(65mg，0. 16mmol)，磷酸钾(66mg，0. 31mmol)，2_( 二 环己基膦基)-2，，4，，6，_三异丙基_1，1，联苯(4. 4mg，0. 0092mmol)和双(二亚苄基丙酮) 钯(0) (2. 6mg,0. 0045mmol)中，加入4mL的脱气的1 3水/正丁醇。将容器的液面上空间 抽空并且用氩气回充满4次。将其于100°C加热2小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将 乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且真空中浓缩。将其溶解于2mLTHF，ImL甲 醇和ImL水中。加入IM氢氧化锂水溶液(0. 47mL，0. 47mmol)。在搅拌3小时之后，将得到的 混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空中浓 缩，并且由制备型TLC (5%甲醇/DCM)纯化，得到1- {5-[3- (6- 二甲基氨基氧代-IH-异 喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基} -3-乙基-脲 (33mg, 0. 068mmol)。MS (ESI) 488. 1 (M+H) +。实施例43 :5-溴-1-甲基-3_(5_吗啉_4_基甲基-吡啶_2_基氨基)_1Η_ 口比 啶-2-酮将5-溴-1-甲基-3-[5_(吗啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_1Η_吡啶_2_酮 (2. 3g,5. 9mmol)溶解于30mL THF中。加入硼烷THF配合物(2. 5g，29mmol)。在搅拌18 小时之后，将其真空中浓缩。加入乙醇。将其回流1小时。将其真空中浓缩并且由急骤色 谱纯化，得到5-溴-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-IH-吡啶-2-酮 (500mg, 1. 32mmol)。MS (ESI) 381. 0 (M+H)+。实施例44 (6-氯-吡啶-3-基)-(4_甲基-哌嗪基)_甲酮向6-氯-烟酸(3. 00g，19. Ommol)在30mL 二甲基甲酰胺中的溶液中，加入(苯 并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基辚六氟磷酸盐(10. 9g，20. 9mmol)，1-甲基哌嗪(2. 30g， 22. lmmol)和三乙胺(2. 18g，21. 5mmol)。在搅拌18小时之后，将其在乙酸乙酯和水之间分
配。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，并且由急骤色谱(用3%甲醇/DCM洗 脱)纯化，得到(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(2. 50g，9. 33mmol)。
实施例45:5-溴-1-甲基_3-[5_(4-甲基-哌嗪羰基)_吡啶_2_基氨 基]-IH-吡啶-2-酮向(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮(2. 00g，7. 46mmol)在 IOmL 二甲基甲酰胺中的溶液中，加入3-氨基-5-溴-1-甲基-IH-吡啶-2-酮(1. 80g， 8. 95mmol)和氢化钠(sodium hydiride) (537mg，22. 4mmol)。在搅拌18小时之后，将其用水 猝灭。将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，并且由急骤色 谱(梯度洗脱0至5%甲醇/DCM)纯化，得到5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)~ 吡啶-2-基氨基]-IH-吡啶-2-酮(900mg, 1. 94mmol)。MS (ESI) 406. 0 (M+H)+。实施例56 :6-氯-哒嗪-3-基胺将3，6-二氯-哒嗪(7. 5g，50. 35mmol)溶解于氨乙醇溶液(IOOmL)中，并且在压 力容器中于(130°C)加热过夜。然后将乙醇在减压下蒸发，并且粗制物由使用EtOAc/己烷 (6 4)的硅胶(230-400目)急骤色谱纯化，提供标题化合物(4g，61% )，为固体。实施例57 4-溴-6-氯-哒嗪_3_基胺向6-氯-哒嗪-3-基胺(4g，31mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，加入 NaHCO3 (5. 2g,62mmol)。将反应混合物于RT搅拌30分钟，然后滴加Br2 (4. 9g,31mmol)。然后 得到的反应混合物于RT另外搅拌16h。在反应完成后，将反应物质在减压下浓缩，粗制物由 使用EtOAc/己烷(8 2)的硅胶(100-200目)色谱纯化，提供4-溴-6-氯-哒嗪-3-基 胺(2. 3g，36% )，为固体。实施例58 4-溴-6-氯_2H_哒嗪_3_酮向 NaNO2 (lg，13. 20mmol)在浓H2SO4 (15mL)中的冷却溶液(0_5°C )中，加入在 50mL 的乙酸中的4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(2.3g，llmmol)。然后将反应混合物于20°C搅拌 Ih,接着加入水(75mL)，并且于RT继续搅拌5h。将反应混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干 燥，在减压下浓缩，并且粗制物由使用EtOAc/己烷(8 2)的硅胶(100-200目)色谱纯化， 提供4(2. 2g，95%)微黄色固体。实施例59 4-溴-6-氯_2_甲基_2H_哒嗪_3_酮将4-溴-6-氯-2H-哒嗪_3_酮(5. 02g, 23. 97mmol)溶解于40ml 二甲基甲酰胺 中。加入碳酸铯(9. 37g，28. 76mmol)。在5min之后，在20min内滴加碘代甲烷(5. 103g, 35.95mmol)。将反应混合物于RT搅拌3小时。将沉淀物过滤出并且浓缩，并且将得到的剩 余物用20ml DCM处理。将不溶物质再次过滤出且用DCM洗涤。将滤液真空中浓缩，得到 4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(5. 223g, 23. 37mmol)。MS (ESI) 224. 9 (M+H)+实施例60 6-氯-2-甲基_4_ (1_甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_2H_哒嗪_3_酮将1-甲基-IH-吡唑-3-胺(806mg，8. 3mmol)溶解于40ml 二輕烧中。加入叔丁醇)。最后加入 4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(1. 7g，7. 61mmol)， 并且将混合物于RT搅拌3小时。将反应混合物转移入150ml Erlenmeyer烧瓶中，并且用 15ml IM盐酸水溶液酸化，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理，直到ph达到约8。将其用各IOOmL 的DCM萃取两次；并且将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩，得到1. 5g的淡橙色 固体。将此粗制物质与DCM和己烷的混合物一起研磨。将悬浮液过滤掉，并且将得到的滤饼 在高真空下干燥，得到6-氯-2-甲基-4- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮 (967mg, 4. 03mmol)。MS (ESI) 240. 0 (M+H)+实施例61 乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2基)-6-[1-甲 基-5- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苄酯将6-氯-2-甲基-4-(l-甲基-IH-吡唑_3_基氨基)_2Η_哒嗪_3_酮(0. 09g,
0.376mmol),乙酸 2-(6 环丙基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2 基)-6-(4，4，5，-四 甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2基)-苄酯(0. 191g,0.414mmol)和碳酸铯(0. 428g,
1.31mmol)用2ml 二碟烷/0. 2ml水的脱气溶液处理。在搅拌5min之后，加入[1，1'-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0. 031g,0. 038mmol)，并且在微波中加热至135°C， 历时30min。将反应混合物在纤维素上过滤，用IOmL的二睡烷洗涤并且真空中浓缩。将剩 余物由硅胶色谱(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗脱20min)纯化，得到粗制的乙酸2-(6-环 丙基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2基)-6-[l-甲基-5-(1-甲基-IH-吡唑-3-基氨 基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(0. 200g, 0. 371mmol)。MS (ESI) 540. 1 (M+H)+实施例62 :6_环丙基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5_(1_甲基_1Η_吡唑_3_基氨 基-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苯基} -3,4- 二氢-2Η-异喹啉-1-酮 将乙酸2-(6_环丙基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2基)-6_[1_甲 基-5- (1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(0. 200g,
0.371mmol)溶解于2ml THF，Iml水和Iml甲醇中。加入IM氢氧化锂水溶液(1. lml，
1.llmmol)，并且于RT搅拌数小时。将其用DCM/氯化铵溶液萃取，并且将有机相用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将剩余物由硅胶色谱(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗 脱20min)纯化，得到6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基_5-(1_甲基-IH-吡唑-3-基 氨基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苯基} -3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮(0. 087g, 0. 175mmol)。MS (ESI) 597. 2 (M+H) +实施例63 乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2基)-6-{1-甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苄酯将6-氯-2-甲基_4-[5-(吗啉_4_羰基)_吡啶_2_基氨基]_2H_哒嗪_3_酮 (0. 070g,0. 2mmol)，乙酸 2_(6 环丙基-1-氧代 _3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2 基)-6_(4，4， 5，-四甲基_[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2基)-苄酯(0. 102g，0. 221mmol)和碳酸铯(0. 228g，0. 7mmol)用Iml 二嗯烧/0. Iml水的脱气溶液处理。在搅拌5min之后，加入[1， 1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.016g，0.02mmol)，并且将混合物在 微波中加热至135°C，历时30min。将反应混合物用纤维素过滤；用5mL的二卩恶烷洗涤并且 真空中浓缩。将剩余物由硅胶色谱(在DCM中的0-10%甲醇梯度洗脱20min)纯化，得到 粗制的乙酸2- (6-环丙基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2基)-6- {1-甲基-5-[5-(吗 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯(0. 121g， 0. 187mmol)。MS (ESI) 671. 1 (M+Na) +实施例64 6-环丙基-2- (2~羟甲基_3_ {1_甲基_5_ [5_ (吗啉_4_羰基)-吡啶_2 基氨基]-6-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 将乙酸2-(6_环丙基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2基)-6-{1_甲 基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苄 酯(0. 121g，0. 187mmol)溶解于2ml THF，Iml水和Iml甲醇中。加入IM氢氧化锂水溶液 (0. 560ml, 0. 561mmol)，并且于RT搅拌数小时。将其用DCM/氯化铵溶液萃取，并且将有机相 用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由硅胶色谱(在DCM中的0-10%甲 醇梯度洗脱20min)纯化，得到6-环丙基-2-(2-羟甲基_3-{1_甲基_5-[5_(吗啉-4-羰 基)-吡啶_2基氨基]-6-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (0. 070g，0. 115mmol)。MS (ESI) 607. 2 (M+H) +实施例65 :4-异丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯将4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(4g，17. 46mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(3. 228g， 19. 21mmol)和碳酸铯(19. 913g，61. llmmol)用15ml 二嗯烷/5ml水的脱气溶液处理。在 搅拌5min之后，加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0. 718g， 0.873mmol)，并且在微波中加热至120°C，历时40min。将反应混合物在纤维素上过滤；用 20ml 二螺烷洗涤，并且真空中浓缩。将剩余物由120g硅胶色谱(在50min期间梯度洗 脱，在己烷中的0-50%乙酸乙酯)纯化，得到4-异丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.94g， 15. 45mmol)。MS (ESI) 191. 3 (M+H) +实施例66 2-甲基-4-(l-甲基-环丙基)-苯甲酸甲酯重氮甲烷的形成将N-亚硝基-N-甲基脲(9. Ig, 61. Smmol)在搅拌下分份地加入 到50ml氢氧化钾溶液(23. 9g在50ml水中的溶液)和50ml 二乙醚于0°C的两相混合物中。 有机相的颜色从无色变为黄色。将两相混合物于0°C强力搅拌40min。分离含有重氮甲烷 的有机层。如下环丙烷化将重氮甲烷溶液加入至甲基苯乙烯4_异丙烯基-2-甲基-苯 甲酸甲酯(2. 94g, 15. 45mmol)被溶解于15ml 二乙醚中，并且冷却至0°C。加入乙酸钯(II)(0. 173g，0. 773mmol)。滴加黄色有机相(含有重氮甲烷)。加入总计20ml的有机相(约 4eq.的重氮甲烷)，直至反应进行。观察到通过将重氮甲烷加入到甲基苯乙烯中间体出现 的氮气逸出。将反应混合物在纤维素上过滤；用二乙醚洗涤；浓缩；剩余物(褐色液体)由 40g硅胶色谱(在己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脱15min)纯化，得到2. 9g的粗制淡黄 色液体。NMR显示8% 2-甲基苯甲酸甲酯。将粗制的剩余物再由IlOg急骤色谱(在己烷 中的0-20% EtOAc梯度洗脱30min)纯化，得到2-甲基_4_(1_甲基-环丙基)-苯甲酸甲 酯(2. 75g, 13. 46mmol)MS (ESI) 268. 9 (M+Na++ACN)实施例67 2-甲基-4-(l-甲基-环丙基)-苯甲酸将2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸甲酯(2. 75g, 13. 46mmol)用甲醇和5M 氢氧化钠水溶液(20.46ml，102. 32mmol)处理。将此溶液加热至80°C，历时4小时。将反 应混合物浓缩，直到甲醇蒸发。得到白色固体。将固体在加热下溶解于50ml水中，然后用 冰浴冷却；用IOml浓盐酸酸化。形成白色沉淀物；将其过滤；用水洗涤；在高真空下干燥过 夜，得至Ij 2-甲基-4-(l-甲基-环丙基)-苯甲酸(2. 18g，11.46_ol)MS(ESI)189. 1 (M-H)“实施例68 2-甲基-4-(l-甲基-环丙基)_苯甲酰氯将2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸(2. 139g,ll. 243mmol)和五氯化磷 (2. 575g,12. 37mmol)在搅拌下装入到50ml烧瓶中。这两种固体于100°C溶解。采用回流 冷却器，在N2气氛中将反应混合物于120°C搅拌2小时。之后，将得到的氧氯化磷于140°C 从反应混合物中蒸馏出。将整个反应混合物冷却至RT，且反应混合物仍然保留为溶液。通 过Kugelrohr蒸馏(150°C/4mbar)蒸馏出需要的产物，得到2-甲基-4-(1-甲基-环丙 基)_ 苯甲酰氯(1. 92g，9. 2mmol)实施例69 :N-[3-溴-2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-2-甲 基-4-α-甲基-环丙基)-苯甲酰胺将3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基胺(2.91g，9. 2mmol)，2-甲 基-4-(l-甲基-环丙基)_苯甲酰氯(1.92g，9. 2mmol), N，N-二异丙基乙胺(2.41ml， 13. 8mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 112g，0. 92mmol)溶解于20ml无水THF中。将反应混 合物回流过夜；过滤出沉淀物；浓缩且用乙酸乙酯萃取；用2M磷酸盐缓冲液pH 5. 5洗涤， 然后用水和盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；浓缩。得到4.69g的油状物。粗制物由80g硅 胶色谱(在己烷中的0-20%乙酸乙酯梯度洗脱25min，然后在己烷中的20-100%乙酸乙酯 梯度洗脱30min)纯化，得到N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-2-甲 基-4-(l-甲基-环丙基)_ 苯甲酰胺(3. 51g，7. 185mmol) MS (ESI) 510 (M+Na+)实施例70 :2-[3-溴-2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-3-羟 基-7- (1-甲基-环丙基)-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮将2，2，6，6-四甲基哌啶(2. 28g，16. 17mmol)在搅拌下溶解于13ml无水THF中；由 乙二醇/冰浴混合物冷却至_15°C。滴加丁基锂，2. 5M的己烷溶液(6. 16ml, 15. 4mmol)，并且 将温度保持约_15°C，且于_15°C另外搅拌30min。将N-[3-溴_2_(叔丁基-二甲基-硅烷 氧基甲基)-苯基]-2-甲基-4- (1-甲基-环丙基)-苯甲酰胺在20ml无水THF中的溶液在 10分钟期间内滴加到-15°c的反应混合物中。将反应混合物搅拌2小时。之后，将3. 55mL的 二甲基甲酰胺一次加入。将反应混合物温热至RT。将其于RT搅拌2小时，然后冷却至0°C， 用25mL的IM硫酸氢钾溶液猝灭；用乙酸乙酯/水萃取；将有机相用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤并且浓缩。得到2. 71g的褐色油状物。用DCM和己烷结晶得到2-[3_溴-2-(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)_苯基]-3-羟基-7- (1-甲基-环丙基)-3，4- 二氢-2H-异 喹啉-1-酮(1. 134g，2. 2mmol)MS (ESI) 516. 0(Μ-ΗΓ实施例71 2-[3-溴_2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-7_(1_甲 基-环丙基)-2Η-异喹啉-1-酮于RT将2- [3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-3-羟基-7- (1 -甲 基-环丙基)-3，4- 二氢-2Η-异喹啉-1-酮(1. 134g，2. 2mmol)溶解于13mlDCM中；加入三 乙胺(1.31ml，9. 44mmol)，接着加入甲磺酰氯(0. 478g，4. 171mmol)。将其于RT搅拌1.5小 时，但是根据LCMS其在10分钟内已经完成。将反应混合物用DCM/水萃取；将有机相用盐水 洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；浓缩，得到2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯 基]-7- (1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(1. 094g, 2. 2mmol) MS (ESI) 520. 0 (M+Na+)实施例72 :2-(2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-{l-甲基-5_[5_(吗 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲 基-环丙基)-2Η-异喹啉-1-酮在加热下，将2-[3_溴_2-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-7-(1-甲 基-环丙基)-2Η-异喹啉-1-酮(0. 102g，0. 205mmol)和1_甲基-3_[5_(吗啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吡啶-2-酮 (0. Ig,0. 227mmol)溶解于2. 5ml 二聰烷中；加入0. 5mL的水，接着加入碳酸铯(0. 259g， 0.795mmol)。之后，加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0. 019g， 0. 023mmol)，并且通过微波加热至135°C，历时30min。将反应混合物在纤维素上过滤；用二 P恶烷洗涤；浓缩；剩余物由24g硅胶色谱(梯度洗脱DCM洗脱5min，然后在25min内用在 DCM中的0-10%甲醇洗脱，然后DCM 9 1甲醇洗脱IOmin)纯化，得到2-(2-叔丁基-二甲 基_硅烷氧基甲基)-3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1， 6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(0. 095g，0. 13mmol) MS (ESI)732. 2(M+H) +实施例73 :2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5_[5_(吗啉_4_羰基)-吡啶_2_基氨 基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6- (1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮 将2- (2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰 基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(l-甲基-环丙 基)-2Η-异喹啉-1-酮(0.095g，0. 13mmol)溶解于3ml 二聰烷中。于RT加入3M的盐酸 水溶液(0.22ml，0.39mmol)。将其搅拌30min，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠溶液萃取；将有
60机相用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；浓缩。粗制物由12g硅胶色谱(在DCM中的0-10%甲醇 梯度洗脱30min时间)纯化，得到2-(2-羟甲基_3-{1_甲基_5-[5_(吗啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6- (1-甲基-环丙基)-2H-异 喹啉-I-酮(0. 045g，0. 0728mmol)MS (ESI) 618. 3 (M+H)+实施例74 6-溴-3，4- 二氢_2H_异喹啉酮将甲磺酸(IOOmL)加入到0 °C的5_溴-2，3_ 二氢-1-茚酮(25g，46mmol)在 CH2Cl2 (200mL)中的溶液中。将叠氮化钠10. 5g，162mmol)慢慢地分份地加入到此混合物。 在叠氮化钠加入完成后，将混合物搅拌另外30min，并且加入NaOH的水混合物(20wt% )，直 到混合物稍碱性。将混合物用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层在减压下蒸发。混合物 由硅胶上的急骤柱色谱(0%至50% EtOAc/己烷，然后0%至7% Me0H/CH2C12)纯化提供 11. 5g 的 6-溴-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS (ESI) 226. 1 (M+H) +。实施例75 6-环丙基-3，4- 二氢_2H_异喹啉酮向装有在甲苯(210mL)和H20(15mL)中的6_溴_3，4_ 二氢_2H_异喹啉-I-酮 (16. 9g，74. 7mmol)，环丙基硼酸(9. 45g，1. 5equiv)，三环己基膦(1. 04mg,0. 025equiv)和 六水合K3PO4 (50g, 2equiv)的圆底烧瓶中，加入Pd (OAc) 2 (IOOmg, 0. 05equiv)。将合并的混 合物于10(TC加热4h。将反应混合物冷却，过滤并且用甲苯洗涤。分配有机相，并且将其用 水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成油状物。加入己烷制备出6-环丙基-3，4- 二 氢-2H-异喹啉-1-酮，为茶色固体(13. 6g)。MS(ESI) 187. 1 (M+H)+。实施例76 2-溴-6- (6_环丙基氧代_3，4_ 二氢-IH-异喹啉_2_基)-苯甲在圆底烧瓶中，装入6-环丙基-3，4- 二氢-2H-异喹啉酮(13. 4g， 5mmol)，2，6-二 溴-苯甲酸(47. 5g，72. Ommol)，Pd2 (dba) 3 · CHCl3 (660mg，0. 72mmol)， xanthphos(832mg,1.44mmol)和碳酸铯(46. 8g，144mmol)。将管形瓶用氩气冲洗，加入 140mL的二螺烷，并且将反应混合物于110°C加热4h。将反应混合物冷却至rt，并且加入 30mL的水和60mL的乙酸乙酯，之后在Solkaflok上过滤。将有机相分离并且用盐水洗涤。 之后用Na2SO4干燥。过滤后，除去溶剂，并且将得到的褐色物质与二氯甲烷和二乙醚一起研 磨，提供6. 5克的2-溴-6- (6-环丙基-1-氧代-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-苯甲醛。 通过加入更多的二乙醚，收集第二批的7. 5克物质。MS (ESI) 370. 0(Μ+Η)+。实施例77 :2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2!1-异喹啉-1-酮向2-溴-6-(6_环丙基-1-氧代-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基)_苯甲醛(5. Og, 13. 5mmol)在60mL的甲苯和IOmL的THF中于_10°C的溶液中，分份地加入硼氢化钠(740mg， 20mmol)。在30分钟之后，将反应混合物用水猝灭，并且分配到二乙醚中。将有机相用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥且过滤。在减压下浓缩后，由硅胶色谱纯化提供3. 7g的2-(3_溴-2-羟 甲基-苯基)-6-环丙基-3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固体。MS (ESI) 372. 0 (M+H) +。实施例78 :6_环丙基-2-(2_羟甲基-3-{l-甲基_6-[5_(吗啉_4_羰基)-吡 啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 向装有2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4- 二氢_2H_异喹啉酮 (3. 70g，9. 9mmol)，1-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]_4_ (4，4，5，5-四甲基-1，3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吡啶-2-酮(4. 38g，9. 9mmol)，Pd2 (dba) 3 .CHCl3 (229mg， 0. 25mmol)，2-二环己基膦基-2' ,4' ,6'-三异丙基 _1，1'-联苯(238mg，0. 50mmol) 和六水合K3PO4 (7. 5g，20mmol)的烧瓶中，加入40mL的4 1 二嗯烷水中，并且将混合物 加热回流4h，冷却并且用Solka-Floc 过滤，用乙酸乙酯漂洗。分配且用水和盐水洗涤有 机相。用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，提供深色油状物。由硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇) 纯化提供3. 2g的6-环丙基-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-6- [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨 基]-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固 体。MS (ESI) 606. 1(M+H)+。 实施例80 1-(4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙酮于0°C，在搅拌的情况下，向在DCM(300mL)中的氯化铝(29. 33g，220mmol)中，滴 加叔丁基苯(31mL，200mmol)和3-氯丙酰氯(19mL，200mmol)在DCM中的溶液。在加入完 成后，将反应混合物从0°C至RT搅拌过夜。然后第二天早上，TLC证实全部叔丁基苯消耗 掉，并且将反应混合物冷却至0°C。在搅拌的情况下，以滴加的方式加入水(约120mL)，直 到冒泡中止。最后，分离层，并且将有机层用水(3X150mL)洗涤，然后用盐水(lX150mL)洗 涤。将DCM层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且抽吸至干燥，提供标题化合物，为淡茶色粉末 (45. 6g)。实施例81:5-叔丁基-2，3_ 二氢化茚基酮将1- (4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮(45. 6g，447mmol)放入浓硫酸(200mL) 中，并且将得到的混合物在搅拌的情况下加热至100°C，历时2. 5小时。TLC证实全部原料 已经消耗。在冷却至RT之后，将反应混合物非常小心地倾倒到约IKg的碎冰上。然后加入 一些二乙醚，并且将混合物小心地搅拌，直到其已经冷却至约RT。加入乙酸乙酯(1200mL)， 并且在分配后，分离层。然后将酸性层进一步用乙酸乙酯(2X200mL)萃取。将合并的乙酸 乙酯层用饱和碳酸氢钠(5X300mL)洗涤。最后将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩且抽 吸至干燥，提供标题化合物，为无色油状物(15. 764g)。实施例82 6-叔丁基-3，4- 二氢_2H_异喹啉酮向在DCM(150mL)中的 5_ 叔丁基 _2，3_ 二氢化茚基-I-酮(15. 7g,83. 4mmol)中， 加入甲磺酸(IOOmL)，并且将得到的混合物冷却至0°C。然后在15分钟内小心地分份加入 叠氮化钠(10.83g，2eq)。将得到的混合物于0°C搅拌约2. 5小时。TLC分析证实全部的5-叔丁基-2，3- 二氢化茚基-1-酮已经消耗。在搅拌的情况下，于0°C非常小心地加入氢 氧化钠水溶液(20% )，直到pH = 14。然后加入DCM(IOOOmL)和水(500mL)，这导致大的 乳化。分离层，并且将水层进一步用二氯甲烷(2X200mL)萃取。最后，将合并的DCM层用 盐水(9X200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并且通过硅藻土床过滤。在浓缩并且抽吸至干燥后， 有13. 5g的粗制产物，为茶色固体。在10%至60%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱的400g Analogix Column上纯化提供正确的异构体，为白色粉末(7. 22g) ((M+H) + = 204)和不需要 的异构体(1.555g)，为白色粉末。实施例83 乙酸2-溴-6-(6_叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)_苄 酯将6-叔丁基-3，4- 二氢-2H-异喹啉 酮(4g，19. 67mmol)，乙酸 2，6_ 二溴-苄 酯(12. lg，2eq)，正磷酸钾(8. 35g,2eq)和碘化铜(787mg,0. 2eq)放入二卩恶烷(40mL)中。 最后加入N，N' -二甲基-环己烷-1，2-二胺(1.24mL，0.4eq)，并且将得到的混合物加热至 回流24小时，此时之后，加入更多的碘化铜(394mg，0. Ieq)和N，N' - 二甲基-环己烷_1， 2-二胺(0. 62mL，0. 2eq)。搅拌另夕卜64小时，然后加入更多的碘化铜(400mg,0. Ieq)。继续 在回流下搅拌总共168小时。冷却至RT，然后加入乙酸乙酯(300mL)和水(IOOmL)，分配并 且分离层。用更多的水(2X100mL)洗涤，然后最后用盐水(IXlOOmL)洗涤。将乙酸乙酯层用 硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到4. 45g的粗制产物。在240g Analogix柱上纯化提供标题 化合物，为白色泡沫状固体(516mg) ((M+H)+= 431)并且回收6-叔丁基-3，4-二氢-2H-异 喹啉-1-酮(2. 188g)。实施例84 乙酸2-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-6-{1-甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苄酯将1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]_5_ (4，4，5，5-四甲基-[1， 3,2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1Η-吡啶-2-酮(208mg，leq)，乙酸2-溴-6-(6_叔丁 基"I"氧代 _3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-苄酉旨(203mg, 0. 472mmol)，XPHOS (14mg, 0. 06eq)，正磷酸钾(200mg, 2eq)，正丁醇(2. 8mL)和水(0. 93mL)装入到50mL圆底烧瓶中， 然后使氮气鼓泡通过混合物10分钟，之后加入Pd(dba)2(8mg，0. 03eq)。将得到的混合物加 热至100°C，历时40分钟，并且通过TLC分析，没有原料保留。将反应混合物冷却至RT，然 后加入乙酸乙酯(150mL)和水(40mL)。分配并且分离层，且进一步用水(2X40mL)洗涤，然 后用盐水(lX40mL)洗涤。最后，将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩且抽吸至干燥， 提供标题化合物，其在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步骤((M+H)+ = 664)。实施例85 6-叔丁基-2-(2-羟甲基_3-{1_甲基_5-[5_(吗啉_4_羰基)_吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 将乙酸2-(6-叔丁基-I-氧代_3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-6-{1_甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苄酯 (0. 472mmol)放入THF(7mL)和甲醇(3mL)和水(5mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(40mg， 2eq)。将得到的混合物于RT搅拌过夜。第二天早上，TLC表明反应完成，并且在减压下、于 55°C除去大部分THF和甲醇。然后加入乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)，并且将层分配，然后 分离。接着，将乙酸乙酯层用水(2X30mL)，盐水(lX30mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并 且浓缩，得到286mg的粗制产物。在两个20X40cm 1000 μ M板上，在二氯甲烷中的6%甲醇 中洗脱的制备型薄层色谱纯化提供标题化合物(99mg)，为白色粉末((M+H)+ = 622)。实施例86 [2-(4-甲氧基-苄基)氧代_1，2，3，4-四氢-异喹啉_6_基]-乙 酸叔丁酯(I)在氩气下，将在IOml THF中的6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹 啉-1-酮(1. 9g，5. 5 毫摩尔)，Q-phos (0. 0632g，0. 11 毫摩尔)和 Pd(dba)2(0. 0781g，0. 11 毫摩尔)加入到氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌15ml (0. 55M)。将反应混合物于RT搅拌 16小时。接着，加入三分之一原始量的Q-phos，Pd(dba)2和烯醇锌，并且将混合物于70°C 加热1小时，以使反应完成。需要的产物(2g;95.6%收率)由使用硅胶柱色谱的、使用在 己烷中的10% -40%乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱分离出。实施例87 2-(4-甲氧基-苄基)氧代_1，2，3，4-四氢-异喹啉_6_基]-乙 酸(II)将叔丁酯(I) (lg，5. 7毫摩尔)溶解于40ml甲醇中，并且向此溶液中，加入在6ml 水中的一水合LiOH(0. 72g，17. 3毫摩尔)。将混合物于RT搅拌16小时，然后真空中浓缩， 用HCl 2N酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓 缩。将剩余物(1.8g;97%收率)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例88 2-[2- (4-甲氧基-苄基)氧代_1，2，3，4_四氢-异喹啉_6_基]-乙 酰胺(III)向在22ml氯仿中的所述羧酸(II) (2. 3g，7毫摩尔)中，加入EEDQ (2. 07g，8. 4毫摩 尔)和碳酸氢铵(1. 66g，21毫摩尔)。在RT搅拌混合物16小时后，酰胺通过加入水(20ml) 而沉淀出。将固体过滤，用水洗涤并且真空中干燥。将剩余物与在己烷中的50%乙酸乙酯 一起研磨，过滤并且真空中干燥，提供1.4g酰胺(III)，63%收率。实施例89 :[2-(4-甲氧基-苄基)-1_氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉_6_基]-乙 腈(IV)将所述酰胺(III) (1. 3g，4毫摩尔)悬浮于5ml THF和IOml DMF中。向此混合物中，加入氰尿酰氯(0. 370g, 2毫摩尔)，并且于RT搅拌0. 5小时之后，将反应混合物在 乙酸乙酯和盐水之间分配；将有机层用5%碳酸氢钠洗涤，之后用盐水洗涤，然后用硫酸 钠干燥。在使用在己烷中的75%乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱上的急骤色谱纯化提供 1.2g(98% 收率)的腈(IV)。实施例90 1- [2- (4-甲氧基-苄基)氧代_1，2，3，4_四氢-异喹啉_6_基]-环 丙烷甲腈(V)向氢氧化钠(0. 228g,60%,5. 72毫摩尔)在15ml DMF的悬浮液中，加入腈(IV) (1. 2g，3. 9毫摩尔)，并且于RT搅拌15分钟之后，加入在1. 5ml DMF中的1，2- 二溴-乙 烷(1. Ig, 5. 8毫摩尔)。将得到的混合物于RT搅拌0. 5小时，然后加入更多的氢氧化钠 (0. 114g，2. 86毫摩尔)，且将反应混合物于30-35°C加热约10分钟。在冷却后，将混合物 在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层用乙酸钠干燥并且真空中浓缩。由用在己烷中的 30% -50%乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化提供化合物(V) Ig (77%收率)。实施例91 :1-[2-(4_甲氧基-苄基)-1_氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环 丙烷甲醛(VI)向于_50°C冷却的腈(V) (0. 722g，2. 17毫摩尔)在3ml DCM和9ml甲苯中的溶液 中，滴加DIBAH(4. 8ml，4. 77毫摩尔)。在-50°C搅拌1小时之后，将反应用5ml HCl IN猝灭， 使其温热至RT且搅拌0.5小时。接着，将混合物用乙酸乙酯萃取；将有机层用HCl 0.5N， 碳酸钠5%溶液，盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由使用在己烷中 的30 % -60 %乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化提供醛(VI) 0. 075g (10. 3 %收率)。实施例92 :6-(1_ 二氟甲基-环丙基)-2-(4_甲氧基-苄基)_3，4_ 二氢_2H_异 喹啉-1-酮(VII)向DAST (0. 042g, 0. 26毫摩尔)在1. 5ml 二氯甲烷中的溶液中，加入在0. 5ml 二氯 甲烷中的醛(VI) (0. 075g，0. 22毫摩尔)。将此混合物于RT搅拌16小时。在冰浴中冷却 后，将水5ml加入到反应混合物中，接着加入乙酸乙酯。将有机层用5%碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由硅胶制备型TLC纯化，提供化合物 (VII)O. 068g，87%收率。实施例93 :6-(1_ 二氟甲基-环丙基)-3，4_ 二氢-2H-异喹啉-1-酮(VIII)将化合物(VII) (0. 068g，0. 19毫摩尔)溶解于TFA Iml中，并且加热70°C，历时 1. 5小时。向冷却至RT的反应混合物，加入乙酸乙酯，且将溶液用盐水洗涤，接着用碳酸氢 钠5%溶液洗涤，并且再用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由 用在二氯甲烷中的5%甲醇的硅胶制备型TLC纯化，提供化合物(VIII)O. 030g，66%收率。实施例94 2-溴-6_[6- (1- 二氟甲基-环丙基)氧代_3，4_ 二氢-IH-异喹 啉-苯甲醛(IX)向在氩气下，在微波管中的化合物(VIII) (0.030g，0. 12毫摩尔)，2，6_ 二溴-苯 甲酸(0. 064g, 0. 25 毫摩尔)，碳酸铯(0. 054g, 0. 16 毫摩尔)和 Xantphos (0. 002G, 0. 004 毫 摩尔)的混合物中，加入Pd (dba) 2 (0. 0014g, 0. 0024毫摩尔)。将该管密封，将反应混合物 于100°C加热16小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层用硫酸钠 干燥并且真空中浓缩。将剩余物由用在己烷中的40%乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶制备TLC 纯化，提供0. 024g, 48 %收率。
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实施例95 2-[6-(1- 二氟甲基-环丙基)_1_氧代_3，4_ 二氢-IH-异喹 啉-2-基]-6- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡 啶-3-基}_苯甲醛(X)将1-甲基-3-[5_(吗啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-5_(4，45，5_四甲 基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1Η-吡啶-2-酮(0.025g，0.057毫摩尔)和 苯甲醛IX(0.024g，0.057毫摩尔)溶解于0.5ml正丁醇中。在氩气下，向此溶液中， 加 Λ K3PO4 (0. 024g, 0. 114 毫摩尔)，水 0. 150ml，Xphos (0. 0027g, 0. 0057 毫摩尔)禾口 Pd(dba)2(0. 0016g，0. 0028毫摩尔)。将混合物于100°C加热1小时，并且在冷却后，在乙酸 乙酯和盐水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，真空中浓缩，并且剩余物由硅胶制备型TLC 纯化，提供0.025g(67%收率)的X。实施例96 :6_ (1- 二氟甲基-环丙基)-2- (2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5-(吗 啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二 氢-2H-异喹啉-1-酮(XI)将2-[6-(1_二氟甲基-环丙基)-1_氧代-3，4_二氢-IH-异喹啉-2-基]-6-{l-甲 基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯甲 醛(0. 025g，0.038毫摩尔)溶解到THF(2ml)中。向此溶液中，加入NaBH4(0. 006g，0. 015 毫摩尔)，并且混合物于RT搅拌0.5小时，之后将其用冰水(4ml)猝灭，并且用乙酸乙酯萃 取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由制备型TLC纯化， 提供6-(1_ 二氟甲基-环丙基)-2-(2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡 啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3,4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮 (XI), 0. 020g(80% 收率)。实施例97 布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制测定该测定是通过过滤捕获放射性33P磷酸化产物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src 同源性)与ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物结合链霉抗生物素蛋白 琼脂糖珠。所用结合的、放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。测定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1. 2 μ m亲水性PVDF过滤板 (Millipore) 在此处报道的浓度是最终测定浓度在DMSO(Burdick and Jackson) 中的10-100 μ M化合物，5-10nM Btk酶(His-标记的，全长)，30 μ M肽底物(生物 素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)，100 μ M ATP (西格玛)，8mM 咪唑(西格玛，ρΗ 7. 2)，8mM 甘 油-2-磷酸(西格玛)，200μΜ EGTA(罗氏诊断(Roche Diagnostics))，ImM MnCl2(西 格玛)，20mM MgCl2 (西格玛)，0. lmg/ml BSA (西格玛)，2mM DTT (西格玛)，1 μ Ci33PATP (Amersham)，2O % 链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠(Amersham)，50mM EDTA (Gibco)， 2M NaCl (Gibco)，2M NaCl w/1% 磷酸(Gibco)，microscint-20 (钼尔金爱尔默(Perkin Elmer))。使用从标准的96孔板测定模板产生的数据，从每个化合物的10个数据点计算IC5tl 测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂，每个板进行两次。典型地，以 半对数(half-log)稀释化合物，从100 μ M开始并且以3ηΜ结束。对照化合物是星孢素。在 不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时，测定总活性。使用下列方法来测定Btk抑制。1)样品制备以半对数增量，在测定缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸酯，EGTA，MnCl2， MgCl2, BSA)中稀释测试化合物。2)珠制备a.)通过在500g离心漂洗珠b.)用PBS和EDTA重构所述珠以产生20%珠的浆状物3)在30°C预温育不含底物的反应混合物(测定缓冲液，DTT, ATPj33P ATP)和具 有底物的混合物(测定缓冲液，DTT，ATPj33P ATP，肽底物)达15分钟。4)为了起始测定，在室温预温育10 μ L在酶缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸酯，BSA) 中的Btk和10 μ L的测试化合物达10分钟。5)将30 μ L含有或不含有底物的反应混合物加入到Btk和化合物中。6)在30°C温育50 μ L的总测定混合物达30分钟。7)将40 μ L的测定物转移到过滤板中的150 μ L珠浆状物中来终止反应。8)在30分钟后，用下列步骤洗涤过滤板a. 3x 250 μ L NaClb. 3x 250 μ L NaCl，其包含 1 % 磷酸c. Ix 250 μ L H2O9)在65°C干燥板1小时或在室温干燥板过夜10)加入50 μ L microscint-20并且在闪烁计数器上计数33P cpm。从以cpm表示的原始数据计算百分比活性百分比活性=(样品-bkg) / (总活性-bkg) χ 100使用一位点(one-site)剂量反应S形曲线模型从百分比活性计算IC5tly = A+((B-A)/(1+((x/C)d))))χ =化合物(cmpd)浓度，y 活性，A =分钟，B = max，C = IC50, D = 1 (希尔斜 率)代表性结果在表II中。表II. 实施例98 =B-细胞激活的抑制_在Ramos细胞中的B细胞FLII3R测定通过测定测试化合物对于抗-IgM刺激的B细胞应答的影响，证明本发明的化合物 对B-细胞激活的抑制。B细胞FLira测定是测定潜在抑制剂对于由抗-IgM抗体刺激导致的细胞内钙 增加的影响的、基于细胞的功能方法。将Ramos细胞(人Burkitt’ s淋巴瘤细胞系。 ATCC-No. CRL-1596)培养在生长培养基(下述)中。在测定前一天，将Ramos细胞重悬浮 在新鲜的生长培养基(与上相同)中并且以0. 5x 106/mL的浓度放置在组织培养瓶中。 在测定当天，对细胞计数并且将其以Ix IOfVmL的浓度放入在组织培养瓶中补充了 ΙμΜ FLU0-3AM(TefLabs目录号0116，在无水DMSO和10%嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制备) 的生长培养基中，并且在37°C (4% CO2)温育1小时。为了去除细胞外染料，通过离心收集 细胞(5分钟，IOOOrpm)，并以Ix IO6细胞/mL重悬在FLII3R缓冲液(下述)中，接着以1 χ IO5细胞/孔分配到96-孔聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明的板(BD目录号356692)中。 加入从100 μ M到0. 03 μ M范围内的各个浓度的测试化合物(7个浓度，下面详述)，并且使 其与细胞一起在室温温育30分钟。通过加入10 μ g/mL抗-IgM (Southern Biotech,目录号 2020-01)刺激Ramos细胞Ca2+信号传导并且在FLII3R上测量(Molecular Devices，使用具 有在480nM激发的氩激光器的CXD照相机捕获96孔板的图像)。介质/缓冲液生长培养基RPMI 1640培养基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen，目录号 61870-010)，10%胎牛血清(FBS, Summit Biotechnology 目录号 FP-100-05) ；ImM丙酮酸钠 (Invitrogen 目录号 11360-070)。FLIPR 缓冲液=HBSS (Invitrogen,目录号 141175-079)，2mM CaCl2 (西格玛，目录 号 C-4901)，HEPES (Invitrogen，目录号 15630-080)，2. 5mM 丙磺舒(西格玛，货号 P-8761)， 0. 1% BSA (西格玛，目录号A-7906)，IlmM葡萄糖(西格玛，目录号G-7528)化合物稀释细节为了获得100 μ M的最高最终测定浓度，将24μ L的IOmM化合物贮存溶液(在DMSO 中制备)直接加入576yL的FLira缓冲液。将测试化合物稀释在FLII3R缓冲液中(使 用Biomek 2000自动移液器)得到下列稀释方案赋形剂，l.OOx 10_4M，1. OOx 10_5，3. 16x 10_6，1.00x 10_6，3. 16x 10_7，1. 00x 10_7，3. 16x 10_8。使用最大-最小统计(使用Molecular Devices FLIPR对照和统计输出软件，从 由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线)报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟 合(GraphPad Prism 软件)确定 IC500
实施例99 药物组合物用于口服给药的组合物(A) 将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约IOOmg ；—个胶囊接近于总 的每日剂量。用于口服给药的组合物(B) 将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片 机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。用于口服给药的组合物(C) 将这些成分混合，形成口服给药的混悬液。肠胃外制剂(D) 将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶 液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0. 2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件 下包装。栓剂制剂(E) 在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2. 5g总重量的模具中。局部制剂(F) 实施例100 小鼠胶原诱导的关节炎(mCIA)在第0天，将小鼠用II型胶原在完全弗氏佐剂(CFA)中的乳剂注射，在尾巴基部 或在背部上的几个位置皮内注射(i. d.)。在胶原免疫之后，动物将在约21至35天出现关 节炎。关节炎的发作通过在第21天系统给药在不完全弗氏佐剂(IFA ；i. d.)中的胶原而同 步(增强)。在第20天之后每天检查动物轻微关节炎(1或2分；参考下面的评分)的任 何发作，这是增强的信号。在增强后，将小鼠评分并且将候选的治疗剂以预定的时间(典型 地2-3周)和以剂量给药频率剂量给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)。实施例101 大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)在第0天，将大鼠用II型牛胶原在不完全弗氏佐剂(IFA)中的乳剂注射，在背部 上的几个位置皮内注射(i. d.)。在约第7天在尾巴基部或背部的备选位点提供胶原乳剂的 加强注射(i. d.)。在初始胶原注射之后的12-14天通常观察到关节炎。从第14天起，如下 面所述可以评价动物的关节炎的进展(关节炎的评价)。将动物用候选的治疗剂以预防的 方式，开始于二次激发时剂量给药，并且预定的时间(典型地2-3周)和以剂量给药频率剂 量给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)。实施例102 关节炎的评价在两种模型中，使用评分系统对爪和肢关节的炎症发展进行定量，所述的评分系 统包括按照下面所述的标准对4个爪的评估评分1 =爪或一个趾的肿胀和/或发红。2 =两个或多个关节肿胀。3 =爪的全部肿胀，涉及多于两个关节。4 =整个爪和趾的严重关节炎。在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实 验结束。通过将四个单爪评分加和来获得每只小鼠的关节炎指数，得出每只动物的最大分 数为16。已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明，以用于阐述和理解的目 的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因 此，应该理解上述说明是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上
71述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范 围而确定。 特此，将本文中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容通过参考并入本 文以满足全部目的到这样的程度，就如同每个专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。
权利要求
式I，II或III的化合物其中R是H， R1， R1 R2 R3， R1 R3，或 R2 R3；R1是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，酰氨基，氰基，氧代，或卤代 低级烷基取代；R2是 C(＝O)， C(＝O)O， C(＝O)NR2， NHC(＝O)O， C(＝NH)NR2，或 S(＝O)2；其中R2’是H或低级烷基；R3是H或R4；其中R4是低级烷基，氨基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，烷基杂环烷基，或杂环烷基烷基，并且任选被一个或多个低级烷基，羟基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，氨基甲酸酯，羧基，酯，酰氨基，酰基，卤素，硝基，氨基，氰基，氧代，或卤代 低级烷基取代；X是CH或N；Y1是H，低级烷基，或低级卤代烷基；各个Y2独立地是卤素，肟，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，低级卤代烷基，羧基，氨基，和卤素；n是0，1，2，或3；Y3是H，卤素，或低级烷基，其中低级烷基任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基，低级烷氧基，氨基，和卤素；m是0或1；Y4是Y4a，Y4b，Y4c，或Y4d；其中Y4a是H或卤素；Y4b是低级烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基；Y4c是低级环烷基，其任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基，低级卤代烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，和低级烷氧基；并且Y4d是氨基，其任选被1个或多个低级烷基，烷氧基低级烷基，或羟基低级烷基取代；或其药用盐。FPA00001188618000011.tif
2.式I的根据权利要求1的化合物。
3.式II的根据权利要求1的化合物。
4.式III的根据权利要求1的化合物。
5.根据权利要求2、3或4的化合物，其中Y1是甲基。
6.根据权利要求2、3或4的化合物，其中X是CH。
7.根据权利要求2、3或4的化合物，其中η是1并且m是0。
8.根据权利要求2、3或4的化合物，其中Y3是H。
9.根据权利要求2、3或4的化合物，其中Y2是甲基，羟甲基，羟乙基或卤素。Y5
10.根据权利要求2、3或4的化合物，其中Y4是_^，其中Y5是卤素，低级烷基或低级卤代烷基；一 其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷基，一乂 ’其中Y5、--K和Y6独立地是H或低级烷基；或― ，其中Y5和Y6独立地是H，低级烷基，或低级卤代烷
11.根据权利要求2、3或4的化合物，其中R是-R1-R2-R3；其中R1是苯基或吡啶基；R2 是-C( = 0) ；R3是R4 ；并且R4是吗啉或哌嗪，其任选被1个或多个低级烷基取代。
12.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症如关节炎或抑制B-细胞增殖的方法，该方 法包括对需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1至11中任何一项的Btk抑制剂 化合物。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任何一项的Btk抑制剂化合物且 混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
14.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免 疫病症的药物中的应用。
15.如上所述的本发明。
全文摘要
本申请公开根据通式I-III的5-苯基-1H-吡啶-2-酮和6-苯基-2H-哒嗪-3-酮衍生物，其中，变量R，X，Y1，Y2，Y3，Y4，n和m如本文中定义，所述衍生物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk活性并且治疗与过量Btk活性相关的疾病。所述化合物可进一步用于治疗与异常B-细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开的是含有式I-III的化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号A61P19/02GK101932573SQ200980103857
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年2月5日
发明者乔尔·麦金托什, 乔舒亚·保罗·塔伊格尔利, 乔舒亚·肯尼迪-史密斯, 娄岩, 布拉德利·E·洛伊, 扎卡里·凯文·斯威尼, 拉马·K·孔杜, 蒂莫西·D·欧文斯, 诺兰·詹姆斯·德沃丹尼, 迈克尔·索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司