专利名称：用于治疗趋化因子介导的疾病的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物，制备这种衍生物的方法，包括这种衍生物的药物组合物和这种衍生物作为活性治疗剂的用途。
药学活性的哌啶衍生物公开于WO99/38514，WO99/04794和WO00/35877中。
组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，利用组氨酸脱羧酶由组氨酸形成。在身体的绝大多数组织中存在，但以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中存储大量的组胺。目前已经认识到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放是产生过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过对特定组胺G-蛋白偶联受体的影响而发挥其作用，所述受体有3种主要类型-H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患过敏性疾病尤其是鼻炎和荨麻疹病人的大多数药物种类。H1拮抗剂可用于控制过敏反应，通过例如阻断组胺对后毛细管小静脉平滑肌的作用，导致降低脉管渗透性、渗出和水肿。该拮抗剂也阻断组胺对H1受体对c型痛觉神经纤维的作用，使发痒和打喷嚏减轻。
趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半光氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似于普通感冒的一些征兆和症状(参见Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin inatopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。
本发明提供了式(I)化合物；或其N-氧化物；或其药学可接受的盐 其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另一个是CH或N，其它的是CR2、CR3和CR4；Q是氢或羟基；W是CH2，O，NH或N(C1-4烷基)；X是O或键；Y是CR10R11，CR10R11CR12R13，CR10R11CR12R13CR14R15；R1是苯基，其任选被下列基团取代卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；R2、R3和R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR6R7、C1-6烷基(任选被卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)qCF3或S(O)2NR8R9；
R5是氢，C1-6烷基或苄基；p和q独立地是0、1或2；R6、R7、R8和R9独立地是氢；C1-6烷基(任选被卤素，羟基或C3-6环烷基取代)；CH2(C2-5烯基)；苯基(本身任选被下列取代卤素，羟基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或杂环基(本身任选被下列取代卤素，羟基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或者NR6R7或NR8R9可以独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷(azetidine)、比咯烷、哌啶、氮杂卓(azepine)、吗啉或哌嗪，后者在末端氮上任选被C1-4烷基取代；R10，R11，R12，R13，R14和R15独立地是氢或C1-4烷基；或R10和R11与它们两个都连接的碳一起形成C3-6环烷基环，对于C4-6环烷基环，所述环任选具有被O、S(O)或S(O)2替代的环碳(ring carbon)，但不是R10和R11两个都连接的环碳。
本发明的某些化合物可以以不同的异构形式存在(比如对映体，非对映体，几何异构体或互变异构体)。本发明包括所有这类异构体和其按各种比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，比如盐酸盐，二盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，乙酸盐，双乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸酯，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。合适的盐的另一个例子是苯磺酸盐。在本发明的一方面，合适的盐是盐酸盐或乙酸盐。
本发明的化合物可以以溶剂化物(比如水合物)的形式存在，并且本发明包括所有这类溶剂化物。
卤素包括氟，氯，溴和碘。卤素是，例如氟或氯。
烷基基团和烷基部分是直链或支链的，并包括，例如1至6个(比如1至4个)碳原子。烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基或叔丁基。
卤代烷基基团和部分包括如以上所定义的烷基部分，和一个或多个(例如1至6个)相同或不同的卤素原子。卤代烷基是，例如，CH2F，CHF2或CF3。
链烯基包括，例如2至6个(比如2至4个)碳原子。链烯基的例子是乙烯基或烯丙基。
在一个实施方案中，环烷基包括3至6个碳原子，并且是单环。环烷基是，例如环丙基，环戊基或环己基。
杂环基(heterocyclyl)是芳香或非芳香的5或6元环，任选与一个或多个其它环稠合，包括至少一个选自氮，氧和硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基，例如是呋喃基，噻吩基(又名thiophenyl)，吡咯基，2，5-二氢吡咯基，噻唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，二氢吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氢-吡啶基部分中)，嘧啶基，吲哚基，2，3-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基(又名苯并呋喃基)，苯并[b]噻吩基(又名苯并噻吩基)，2，3-二氢苯并[b]噻吩基(例如在1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基部分中)，吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基部分中)，2，3-二氢苯并噻唑基(例如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基部分中)，1，2，3-苯并噻二唑基，咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基)，噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，1，2，3-苯并噁二唑基，苯并[1，2，3]噻二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱(又名2，1，3-苯并噁二唑基)，喹喔啉基，二氢-1-苯并吡喃鎓基(dihydro-1-benzopyryliumyl)(例如在香豆素基或色酮基部分中)，3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基部分中)，吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)，嘌呤(例如在3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮-8-基部分中)，喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基(例如在2H-异喹啉-1-酮-基部分中)，萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)，二氢[1，8]萘啶基(例如在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基部分中)，苯并噻嗪基，二氢苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分中)，苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(又名二苯并噻吩基)；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物是，例如，1-氧基-[1，4′]联哌啶基-1′-基化合物。
在一个具体的方面，本发明提供了其中W是O的式(I)化合物。
在另一个方面，R1是任选被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、氰基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如独立地单、二-或三取代的)。在进一步的方面，R1是任选被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或氰基取代的苯基(例如独立地单、二-或三取代的)。
在又一个方面，R1是任选被卤素(例如氯或氟)、1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如独立地单或二取代的)。
在进一步的方面，R1是任选被氟、氯、氰基、1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代(例如一个、两个或三个相同或不同的取代基)的苯基。在更进一步的方面，R1是被一个、两个或三个(例如两个或三个)独立选自下列的取代基取代的苯基氟，氯，氰基和甲基。在另一个方面，R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氟苯基，3-氯-4-氰基苯基，3-氯-4-氰基-2-甲基苯基或3，4-二氯-2-乙基苯基。例如R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氟苯基或3-氯-4-氰基苯基。在又一个方面，R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，3-氯-4-氰基-2-甲基苯基或3，4-二氯-2-乙基苯基。
在本发明的更进一步方面，Q是氢。
在本发明的另一个方面，R5是氢或C1-6烷基(例如甲基或叔丁基)。在本发明的进一步方面，R5是氢。
在本发明的又一个方面，R10，R11，R12，R13，R14和R15独立地是H或C1-4烷基(例如甲基)。
在本发明的另一个方面，X是氧或键；Y是CR10R11或CR10R11CR12R13。
在本发明的又一个方面，A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，其它的全部是CH。
在本发明的进一步方面，XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
在本发明的更进一步方面，当XY是CR10R11、CR10R11CR12R13或CR10R11CR12R13CR14R15时，则A、B或D是CXYCO2R5。
在本发明的另一个方面，当XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15时，则A、B或D是CXYCO2R5。
在本发明的又一个方面，R2、R3和R4独立地是氢，卤素，氰基，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，CF3，OCF3，S(O)2(C1-4(例如S(O)2CH3)或S(O)2NH2{例如R2，R3和R4独立地是氢，卤素，氰基，硝基，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，CF3或OCF3}。
在本发明的进一步方面，R2、R3和R4中之一是氢或C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
在更进一步方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Q是氢；W是O；A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另三个是CH，一个是CR2；R1是被下列取代的苯基卤素，氰基或C1-4烷基(例如任选被氯、氰基、甲基或乙基取代)；R2是氢，卤素(例如氯)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；R5是氢或C1-4烷基(例如甲基或叔丁基)；和XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Q是氢；W是O；E是CH；A、B、D和G中之一是CXYCO2H，其它是CR2、CR3和CR4(其中R2，R3和R4独立地是氢或C1-4烷氧基(例如甲氧基))；R1是被卤素取代(例如一或两个氯原子)的苯基；和XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
本发明的化合物可以按照如下所述进行制备。
其中R5是H的式(I)化合物，可以通过水解由其中R5是烷基的式(I)化合物来制备，例如用合适的氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)，在合适的溶剂(例如C1-6脂族醇例如甲醇)中，一般在室温下(例如10-30℃)。
其中R5是H的式(I)化合物，可以通过水解由其中R5是烷基的式(I)化合物来制备，例如用酸(例如盐酸或三氟乙酸)，在合适的溶剂(例如水或二氯甲烷)中，一般在室温至回流温度下(例如10-100℃)。
其中R5是烷基的式(I)化合物，可以通过本领域熟知的方法(例如酯化)由其中R5是H的式(I)化合物形成。
其中R5是H的式(I)化合物，可以由式(II)化合物在本领域熟知的条件下通过水解来形成， 其中A、B、D、E或G中之一表示CXYCN。
式(I)或(II)的化合物，可以在碘化亚铜、脯氨酸和碱(例如碳酸钾)的存在下、在合适的溶剂(例如DMSO)中、在合适高温(例如60-100℃，例如约80℃)下，通过使式(III)的化合物与式(IV)的化合物(其中A、B、D、E、G如以上式(I)或(II)中所定义，Z是Br、I)反应来制备。
或者，式(I)化合物可以在钯盐(例如乙酸钯)、膦(例如BINAP或二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)膦)和碱(例如碳酸铯)的存在下、在合适的溶剂(例如甲苯)中、在合适高温(例如80-100℃)下，通过使式(III)的化合物与式(IV)的化合物(其中A、B、D、E、G如以上式(I)或(II)中所定义，Z是Br、I)反应来制备。
可对式(V)的化合物进行脱保护来制备式(III)的化合物 例如在合适的溶剂中(比如二氯甲烷)使用三氟乙酸；或在合适的溶剂中(比如二噁烷)使用氯化氢源。
式(V)的化合物(其中Q是氢)，可以通过式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合适的溶剂(比如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应来制备，
式(V)的化合物(其中Q是羟基)，可以通过式(VI)的化合物与式(VIII)的化合物在合适的溶剂(比如C1-6脂族醇，例如乙醇)中及室温下反应来制备 式(I)化合物(其中A是CXYCO2R5)，可以通过式(IX)的化合物与甲基甲硫基甲基亚砜(methyl methylthiomethyl sulfoxide)或乙基乙硫基甲基亚砜(ethyl ethylthiomethyl sulfoxide)在碱(例如氢化钠)的存在下、在合适的溶剂(例如THF)中、在适宜的温度下(例如在10至-20℃范围，例如0℃)反应来制备， 并且在R5OH中用HCl处理从其中得到的产物。
式(II)的化合物(其中A是CXYCN)，可以在碱(例如叔丁醇钾)的存在下、在合适的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中、在-78℃和0℃之间的温度下，通过使式(IX)的化合物与甲苯磺酰甲胩(toluenesulfonylmethyl isocyanide)反应来制备。
式(IX)的化合物可以通过式(III)的化合物与式(X)的化合物在碱(例如碳酸钾)的存在下、在合适的溶剂(比如二甲基乙酰胺)中、在80-100℃温度下反应来制备 式(I)化合物(其中XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15)，可以通过使式(XI)的化合物(其中A、B、D、E或G中之一表示COH)，与式(XII)的化合物(其中L是卤素或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯)，n和m独立地是0或1)，在碱(例如碳酸钾)的存在下、在合适的溶剂(例如DMF)中、在室温(例如10-30℃)下反应来制备。
LC(R10R11)[C(R12R13)]n[C(R14R15)]mCOOR5(XII)式(XI)的化合物可以通过使式(III)的化合物与式(XIII)的化合物在碘化亚铜、脯氨酸和碱(例如碳酸钾)的存在下、在合适的溶剂(例如DMSO)中、在合适的高温(例如60-100℃范围，例如约80℃)下反应来制备 其中M是溴或碘，A、B、D、E或G中之一是COH。(注释在本发明方法的一个实施方案中，使用如下所述的保护和脱保护方法、以醚(例如甲醚)的形式保护酚)。
或者，可以在相似条件下，对于式(XIV)的化合物进行使用式(III)化合物的任何方法 (其中该羟基例如是被保护的)。然后将得到的产物氧化为醛(例如在Swern条件下)，而后在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中与式(VI)的化合物缩合，得到式(I)、(II)或(XI)的化合物。或者，这些步骤可以以不同的顺序进行；例如通过式(IX)的化合物进行，条件是在Swern氧化产生还原胺化的醛以前发生芳族醛的反应。
或者，其中Q表示H的式(I)化合物，可以在合适的还原剂例如三(十六烷氧基)硼氢化钠(tricetoxyborohydride)或氰基硼氢化钠和乙酸的存在下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，通过使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物(其中A、B、D、E G如以上式(I)或(II)所定义)反应来制备。
类似地，式(XI)的化合物可以通过使式(XV)的化合物与式(XVII)的化合物(其中A、B、D、E和G如式(XIII)中所定义)反应来制备。
式(XV)的化合物可以通过使式(XVIII)的化合物在碳酸钠的存在下、在二氯甲烷中与四乙酸铅或在水中与高碘酸钠反应来制备。
式(XVIII)的化合物，可以在N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)的存在下、在含水丙酮中、在环境(10-30℃)温度下，用四氧化锇将式(XIX)的化合物氧化来制备。或者式(XVIII)的化合物可以如WO2004029041中所述进行制备。
式(XIX)的化合物，可以在合适的还原剂例如三(十六烷氧基)硼氢化钠或氰基硼氢化钠和乙酸的存在下、在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，通过使式(VI)的化合物与式(XX)的化合物反应来制备。
可以在WO 00/66559和WO 01/77101中找到各种中间体的制备方法；或者使用或采用文献方法来制备它们。
进一步的式(I)化合物可以通过修改上面描述的路径、本领域描述的方法或下面列举的实施例来制备。
可使用或采用本领域所描述的方法来制备式(III)至(XX)的化合物。各种苯氧基哌啶的制备方法在WO 01/77101中作出了描述。
在上述方法中，可能需要或必须保护酸基或羟基或其它潜在的反应基团。合适的保护基和添加与除去这种基团的详细方法，可以在Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版(1999)中得到。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物具有药物的活性，尤其可作为趋化因子受体(例如CCR3)活性的调节剂，并且可用于治疗自身免疫性疾病、炎症性、增殖性或高度增殖性疾病，或免疫介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
这些疾病的实例为(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎；镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；(3)(由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症)，关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；(4)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、斑秃、角膜溃疡以及春季结膜炎；
(5)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；(6)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(7)(其他组织和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
式(I)化合物或其药学可接受的盐，也是H1拮抗剂(并可因此用于变应性紊乱的治疗)；并可以用来控制通常称为感冒的迹象和/或病征(例如普通感冒或流行性感冒或其它有关的呼吸病毒症感染的迹象和/或病征)。
按照本发明的进一步的特征，提供了一种在患有或处在所述疾病状态危险中的哺乳动物例如人类中治疗趋化因子介导的疾病状态(比如CCR3介导的疾病状态)的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明的另一个特征，提供了一种在患有或处于H1介导疾病状态危险中的哺乳动物中拮抗H1的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
按照本发明的另一个特征，本发明提供了一种在患有或处于所述疾病状态危险之中的哺乳动物例如人类中用于治疗通常称为感冒的迹象和/或病征的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
本发明也提供了用于治疗的式(I)化合物，或其药学可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物、或其药学可接受的盐在制备用于治疗的药剂中的用途(例如调节趋化因子受体活性(比如CCR3受体活性)，拮抗H1或治疗通常称为感冒的迹象和/或病征)。
本发明进一步提供了式(I)化合物、或其药学可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人类)的下列疾病的药物中的用途(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎；镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；(3)(由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症)，关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；(4)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、斑秃、角膜溃疡以及春季结膜炎；(5)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；(6)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(7)(其他组织和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，可用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}。
在更进一步的方面，式(I)化合物，或其药学可接受的盐，可有效用于治疗哮喘。
本发明还提供了式(I)化合物、或其药学可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药剂中的用途哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}。
为了使用本发明的化合物或其药学可接受的盐治疗哺乳动物比如人类，通常将所述组分按照标准药物实际应用配制为药物组合物。因此在另一个方面，本发明提供了药物组合物，包括式(I)化合物、或其药学可接受的盐(活性组分)和药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
在进一步的方面，本发明提供了所述组合物的制备方法，包括将活性组分与药学可接受的助剂、稀释剂或载体的混合。根据给药方式，药物组合物包含例如0.05至99％w(重量百分率)，比如0.05至80％w，例如0.10至70％w，比如0.10至50％w的活性组分，所有的重量百分率以全部组合物为基准。
本发明的药物组合物可以以标准方式对需要治疗的疾病病症进行给药，例如通过局部(比如给药至肺和/或气道或至皮肤)，口服，直肠或肠胃外给药。为了达到上述目的，通过本领域已知的方法将本发明的化合物进行配制。本发明的合适的药物组合物是适于口服的单位剂型，例如含有0.1毫克-1g活性组分的片剂或胶囊。
每个患者可以接受，例如，0.01mgkg-1至100mgkg-1的剂量，比如在0.1mgkg-1至20mgkg-1范围内的剂量给药的活性组分，例如，1至4次每日。
本发明进一步涉及组合治疗，其中式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或体内可水解的酯或包括式(I)化合物的药物组合物或制剂，可以同时或顺序给予，或以与另一种治疗剂或药剂的组合制剂形式给予，用于治疗所列举的一或多种病症。
尤其用于该治疗炎症性的疾病例如(但不局限于)类风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺病)，牛皮癣，和炎症性肠病，本发明的化合物可以与例如下列药剂组合-非甾族的消炎药(下文的NSAIDs)，包括非选择性的环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或系统施用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如扑湿痛，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑啉酮例如苯基保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，西乐葆，罗非考昔，伐地考昔，lumarocoxib，帕瑞考营和默沙东)；环加氧酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(不论通过局部、口服、肌肉内、静脉内或关节内的路径给药)；氨甲喋呤，来氟米特；羟氯奎，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因；关节内的治疗例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂一起联用，(包括作用于细胞因子信号路径例如SOCS系统的调节剂的药剂)包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药剂例如配妥西菲林(pentoxyfylline)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与趋化因子受体功能调节剂例如下列的拮抗剂一起联用CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和C-X3-C家族的CX3CR1。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的一起联用基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；例如胶原酶-1(MMP-)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括药剂例如强力霉素。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列的一起联用白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如；弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和B AYx1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂一起联用吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和B AYx7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列的一起联用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同功酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和异构型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列的一起联用组胺类型1受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂一起联用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与组胺类型4受体的拮抗剂的拮抗剂一起联用本发明更进一步涉及与下列一起联用α-1/α-2肾上腺素受体肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药剂，例如丙己君(propylhexedrine)，苯肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸氧甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明更进一步涉及与下列一起联用抗胆碱能药剂，包括胆碱受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，甘油吡咯酸酯(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平，和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列一起联用β-肾上腺素受体肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，双甲苯喘定甲磺酸盐，和比布特罗，包括其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮包括色甘酸二钠和萘多罗米钠一起联用。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物与下列一起联用糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸氯地米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与调节核激素受体例如PPARs的药剂一起联用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它系统的或局部施用的消炎药包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)一起联用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药剂例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝哒唑，和吸入氨基糖苷类；和抗病毒药，包括无环鸟苷，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那维；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，叠氮胸苷；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)，依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用心血管药剂，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药剂，例如抑制素，和贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用CNS药剂，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药剂一起联用，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物和衍生物，酰胺咪嗪，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族消炎药。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)和类似物一起联用。
本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药剂包括激素药剂例如雷诺昔芬和双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列一起联用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括但不局限于酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，伊马替尼甲磺酸盐)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不局限于MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如但不局限于细胞周期蛋白依赖激酶)抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)细胞分裂素-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风试剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮，和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药剂，和(xxvi)调节嘌呤能受体例如P2X7活性的药剂；(xxvii)转录因子活化例如NFkB、API和STATS的抑制剂，。
本发明的化合物还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药剂包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那司提；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
本发明将由下列非限制的实施例举例说明，其中，除非另有说明(i)当得到时，引用1H NMR数据，并且以主要特征质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂，在300MHz或400MHz测定，除非另有说明；(ii)使用直接暴露的探针以化学电离(CI)的方式用70电子伏特的电子能量运行质谱(MS)；其中所表示的电离是通过电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)实现的；如果给出m/z值，通常只报道表示母体质量的离子，且除非另有说明，引用的质量离子是带正电质量离子-(M+H)+；(iii)实施例和方法的标题和副标题化合物是使用Advanced ChemistryDevelopment Inc，6.00版本的ACD/名称程序命名的；(iv)除非另有说明，反相HPLC是使用反相SymmetryTM、NovaPakTM或XerraTM反相硅胶柱进行的；(v)对于分析HPLC，使用下面的条件反相分析HPLC(Hewlett Packard Series 1100)，使用Waters“对称”C8柱，3.5m；4.6×50mm柱，使用0.1％乙酸铵/乙腈梯度，2mL/min，以％含水形式给予标准75％至5％，3分钟快速45％至5％，2.5分钟中等快速65％至5％，2.5分钟慢速95％至50％，2.5分钟非常慢速100％至80％，2.5分钟；以水溶液/起始％aq/最终％aq/有机/时间(分钟)的形式记录其它梯度，其中NH4表示0.1％乙酸铵，A表示乙腈；和(vi)使用下面的缩写
中间体1这说明了4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶的制备a)1，2-二氯-3-乙基-4-氟苯将1，2-二氯-4-氟苯(1.3毫升)溶于THF(10毫升)中，并将得到的溶液冷却至-78℃。历时5分钟逐滴加入正丁基锂(10m，1.2毫升)。将得到的溶液在-78℃搅拌5分钟，然后升温至大约-40℃，并在此温度下保持15分钟。将冷却至-78℃，而后加入碘乙烷(1.24mL)。将得到的溶液升温至10℃。加入pH7缓冲液，而后加入乙酸乙酯和乙醚。分离各相，用乙醚提取水相两次。合并有机物，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其被乙醚和乙酸乙酯污染。(2.37g)。
GCMS 97.75％保留时间4.61min(M+(EI)192/194/196；bp 177)(Agilent6890/5973 GC/MSD HP5-MS柱，30m×0.25mm，膜厚0.25μm，90-310℃，30℃/分钟)。
1H NMRδ(CDCl3)1.18(3H，t)，2.84(2H，qd)，6.92(1H，t)，7.27(1H，dd)。
b)4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶将1，2-二氯-3-乙基-4-氟-苯(2.37克)、4-羟基哌啶(1.24克)和叔丁醇钾(1.47克)加入到烧瓶中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12毫升)，搅拌混合物、并加热到65℃，保持6小时。
加入2M HCl aq，并将混合物用乙酸乙酯提取两次。将水相用碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取三次，干燥，过滤并浓缩。
将残余物溶于醚中，用氢氧化钠溶液(2M)、水(三次)和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(1.22g)黄色油。
LCMS(标准梯度)RT 1.91(ES+274/276/278)。
1H NMRδ(CDCL3)1.10(3H，t)，2.01-2.10(2H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.39(3H，s)，2.81(2H，q)，3.28-3.38(4H，m)，4.53-4.58(1H，m)，6.62(1H，d)，7.20-7.25(3H，m)，7.77(2H，d)，8.84-8.95(1H，m)，9.01-9.12(1H，m)中间体2
此实施例说明了4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶的制备a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.27克)溶于四氢呋喃(20毫升)中；将乙酸(0.5毫升)和4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.43克)加入到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.53克)，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在2M氢氧化钠溶液(50mL)中，用乙醚提取产物。将合并的乙醚提取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗品用快速色谱法纯化，(用979∶20∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱)，得到副标题化合物(2.15g)。
MS 443/445[M+H]+(ES+)。
1H NMRδ(CDCl3)1.06(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.61-1.82(5H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.1 6-2.27(4H，m)，2.65-2.73(4H，m)，4.08(2H，d)，4.25(1H，dq)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)。
b)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶将1，1-二甲基乙基4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基)}哌啶-1-羧酸酯(1.0克)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷(20毫升)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过蒸发除去溶剂，将2M氢氧化钠溶液(25毫升)加入到残余物中。将产物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(0.5g)。
MS 343/345[M+H]+(ES+).
1H NMRδ(CDCl3)1.10(2H，qd)，1.60(1H，qquintet)，1.73-1.83(4H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.16-2.26(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.09(2H，d)，4.24(1H，dquintet)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27(1H，d).
下列中间体是由合适的芳氧基哌啶类似制备的
中间体5此实施例说明了2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯酚的制备4-(3，4-二氯苯氧基)-1-{[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶将4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(1.0克)、1-碘代-2-甲氧基苯(0.68克)、碘化亚铜(55毫克)、L-脯氨酸(66毫克)和K2CO3(0.8克)悬浮在DMSO中，并加热到80℃，保持16小时。将混合物用水稀释，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。将残余物通过色谱(EtOAc)纯化，得到副标题化合物(0.20克)。
HPLC保留时间标准2.9。
MS(ES+ve)449/451(M+H)+。
2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基}哌啶-1-基)苯酚将4-(3，4-二氯苯氧基)-1-{[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶(0.15克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，并将该溶液在冰浴(干冰/乙腈)中冷却至-30℃。加入三溴甲硼烷(1M二氯甲烷溶液，2.6毫升)。历时4小时使反应混合物升温至0℃。小心地加入甲醇(2毫升)，同时使反应混合物保持0℃。蒸发溶剂，并将残余物溶于MeOH中，而后通过RPHPLC纯化(梯度75％-5％乙酸铵水溶液，25％-95％乙腈)，得到副标题化合物(100毫克)。
HPLC保留时间快速2.02MS(ES+ve)435/437(M+H)+使用合适的碘苯酚、以类似于中间体5的方式制备下面的中间体
中间体7此实施例说明了2-氯-4-({1-[(3，4-二羟基环戊基)-甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基苄腈的制备a)2-氯-4-{[1-(环戊-3-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基苄腈在氮气氛围下，将2-氯-3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)苄腈(1.3克)(WO2004099144)、乙酸(0.32毫升)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.4克)和四氢呋喃(20毫升)合并并搅拌。加入环戊-3-烯-1-甲醛(0.5克)，并继续搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物分配在碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷之间。用盐水洗涤二氯甲烷，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将粗产品通过快速色谱法纯化，得到副标题化合物无色油(1.5克)。
1H NMRδ(CDCL3)1.78-1.90(2H，m)，1.93-2.14(4H，m)，2.28-2.39(7H，m)，2.41-2.53(3H，m)，2.63-2.72(2H，m)，4.38-4.48(1H，m)，5.64(2H，s)，6.79(1H，d)，7.46(1H，d)；MS331/333[M+H]+；保留时间2.66分钟，标准梯度。
b)2-氯-4-({1-[(3，4-二羟基环戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基苄腈将2-氯-4-{[1-(环戊-3-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基苄腈(1.5克)、锇酸钾二水合物(0～042克)和N-甲基吗啉-N-氧化物(50％水溶液，3.2毫升)在丙酮(40毫升)和水(5毫升)的混合物中搅拌，然后回流加热1小时。使反应混合物冷却到室温，加入焦亚硫酸钠的饱和水溶液。用二氯甲烷提取产物。通过加入碳酸氢钠的饱和水溶液将含水馏份碱化，将其也用二氯甲烷提取。将二氯甲烷馏份合并，减压浓缩。使用SCX树脂纯化粗品。用甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物将非碱性的杂质从柱中洗掉，然后用10％氨水/甲醇洗脱产物。减压除去溶剂，得到副标题化合物(1.3g)固体。
1H NMRδ(CDCL3)1.42-1.64(2H，m)，1.78-2.14(4H，m)，2.23-2.47(9H，m)，2.51-2.86(4H，m)，3.72(1H，t)，3.92-4.18(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.78(1H，d)，7.46(1H，d)；MS365/367[M+H]+；保留时间1.53分钟，标准梯度。
中间体8此实施例说明了4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷-1，2二醇的制备，其是按照WO2004029041的方法、使用4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶制备的。
MS 360/362 ES+保留时间，标准，1.95中间体9此实施例说明了(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯的制备将3-硝基苯酚(3.7克)、三苯基膦(7.7克)和(2S)-2-羟基丙酸甲酯(2.5毫升)加入到四氢呋喃(30毫升)中，和并在室温下搅拌该混合物，直至形成溶液。将反应混合物是冷却至0℃，加入二异丙基偶氮二羧酸酯(5.8毫升)。0.5小时之后，使反应混合物达到室温，并在氮气氛围下继续搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，并将得到的黄色油在乙醚和异己烷的1∶1混合物中搅拌。沉淀出白色固体三苯基氧膦，过滤除去。将滤液减压浓缩，通过快速色谱法纯化粗品残余物，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱。由此得到标题化合物固体(5.7克)。
1H NMRδ(CDCL3)1.67(3H，dd)，3.79(3H，d)，4.86(1H，q)，7.21(1H，dd)，7.44(1H，td)，7.70(1H，t)，7.84-7.87(1H，m)；保留时间1.92分钟，标准梯度。
中间体10此实施例说明了(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯的制备将(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯(2.5克)溶于乙醇(25毫升)中，加入铁粉(3.1克)。将氯化铵(3克)溶于最低量的合适水中，并将该溶液加入到反应混合物中。在回流下加热混合物，过夜，然后冷却至室温。过滤除去固体物质，并将滤液减压浓缩。使用SCX树脂纯化粗品。用甲醇将非碱性杂质从柱中洗掉，然后用10％氨水/甲醇洗脱产物。减压除去溶剂，得到浅棕色油(1.58g)，通过LC/MS显示其是所需要的甲酯和一些乙酯的混合物。
1H NMRδ(CDCL3)甲酯1.59(3H，dd)，3.48(2H，s)，3.78(3H，s)，4.68-4.76(1H，m)，6.22-6.34(3H，m)，7.03(1H，t)；MS甲酯196[M+H]+。
保留时间1.25分钟，标准梯度(甲酯)；1.53分钟，标准梯度(乙酯)中间体11
此实施例说明了(4-氯-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的制备向4-氯-2-硝基苯酚(2克)的DMF(10毫升)溶液中加入碳酸钾(1.59克)和溴乙酸叔丁基酯(2.25克)。将混合物加热至70℃。1小时之后，将反应物分配在醚和水之间，用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物金色油(3.1克)。
1H NMRδ(DMSO)8.04(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.31(d，1H)，4.92(s，2H)，1.40(s，9H)。
中间体12此实施例说明了2-氨基-4-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的制备在3 Bar氢气压力下，将(4-氯-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(1.9克)溶液在含有5％铂/碳(0.2克)的乙醇(20毫升)中搅拌3小时。过滤溶液，真空浓缩，得到标题化合物(1.4g)澄清油。
1H NMRδ(DMSO)6.68(d，1H)，6.67(d，2H)，6.48(dd，1H)，4.60(s，2H)，1.43(s，9H)。
实施例1此实施例说明了[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制备将4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(0.7克)、(3-溴苯基)乙酸甲酯(0.5克)、碘化亚铜(38毫克)、L-脯氨酸(23毫克)和K2CO3(0.8克)悬浮在DMSO中，并加热到85℃，保持16小时。将混合物用水稀释，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。将残余物通过色谱(EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.19克)。HPLC保留时间标准2.98，MS(ES+)491/493(M+H)+。
通过与实施例1相同的方法、使用合适的芳基溴或碘化物，制备实施例2至8和13(下面表I)。
实施例9本实施例举例说明了(2R)-2-[2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]丙酸甲酯的制备将2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯酚(100毫克)和K2CO3(44毫克)悬浮在DMF(3毫升)中，并搅拌15分钟。加入(2S)-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙酸甲酯(65毫克)，并加热反应混合物至65℃，保持18小时。将混合物用水稀释，而后使用TBME提取(3×20mL)。将有机层合并，用碳酸氢盐溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂。通过RPHPLC纯化(梯度75％-5％乙酸铵水溶液，25％-95％乙腈)残余物，得到副标题化合物(100毫克)。HPLC保留时间标准3.28，MS(ES+ve)521/523(M+H)+。
利用与实施例9相同的方法、使用合适的酚和甲苯磺酸酯，制备实施例10至12(下面表I)。
实施例14此实施例说明了[4-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制备将4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(200毫克)、(4-溴苯基)乙酸甲酯(128毫克)、Cs2CO3(273毫克)、乙酸钯(5毫克)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(12毫克)合并，并用氮气吹扫3分钟。将反应混合物悬浮在甲苯(3ml)中，并加热至100℃，保持16小时。将混合物用水稀释，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。将有机层合并，用H2O洗涤，干燥，蒸发溶剂。将残余物通过色谱(异己烷/EtOAc，1/1至纯EtOAc)纯化，得到标题化合物(210mg)。HPLC保留时间标准3.04，MS(ES+ve)505/507(M+H)+。
利用与实施例14相同的方法、使用合适的芳基溴和胺，制备实施例15&16(下面表I)。
实施例17此实施例说明了[4-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制备将2-氯-4-({1-[(3，4-二羟基环戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基苄腈(0.4克)在乙酸(0.06毫升)和水(15毫升)的混合物中搅拌，直至它溶解。加入高碘酸钠(0.24克)，并继续搅拌15分钟。通过加入碳酸钾(0.2克)将反应混合物中和，并用二氯甲烷提取中间体二醛。用盐水洗涤二氯甲烷，干燥(MgSO4)，并过滤到含有下列物质的烧瓶中(4-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(0.22克)，三乙胺(0.15毫升)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.53克)和乙酸(0.06毫升)/二氯甲烷(10毫升)。将混合物在氮气氛围中搅拌1小时。加入饱和碳酸氢水溶液，用二氯甲烷提取产物。用盐水洗涤二氯甲烷，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱。得到标题化合物油(0.24克)。
1H NMRδ(CD3OD)1.27-1.45(2H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.81-1.96(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.29-2.36(5H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.63-2.78(4H，m)，3.56(2H，s)，3.62-3.70(5H，m)，4.58-4.68(1H，m)，6.96(2H，d)，7.07-7.18(3H，m)，7.62(1H，d)；MS496/498[M+H]+，保留时间2.65分钟，标准梯度。
由合适的二醇(中间体7或WO2004029041)和合适的胺制备下面的实施例18-19表I
实施例20此实施例说明了[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸的制备将[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯(0.19克)悬浮在MeOH/水(4/1，5ml)中，并加入LiOH(25mg)。将混合物加热至85℃，保持2小时。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH中，用乙酸酸化，而后通过RPHPLC纯化(梯度95％-50％乙酸铵水溶液，5％-50％乙腈)，得到标题化合物(76毫克)。HPLC保留时间快速0.42，MS(ES+)477/479(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.28-1.40(2H，m)，1.63-1.82(3H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.25-2.37(4H，m)，2.62-2.78(4H，m)，3.42(2H，s)，3.62-3.68(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，6.89(1H，dd)，6.98-7.01(1H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.37(1H，d)。
利用与实施例16相同的方法制备实施例21至23和27至38(下面表II)。
实施例24此实施例说明了[2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]乙酸的制备将[2-(4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.11克)溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入三氟乙酸(5毫升)。将溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH中，而后通过RPHPLC纯化(梯度95％-50％乙酸铵水溶液，5％-50％乙腈)，得到标题化合物(64毫克)。HPLC Ret.快速0.50，MS(ES+ve)493/495(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.38-1.50(2H，m)，1.63-1.88(5H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.26-2.37(4H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.70-2.78(2H，m)，3.50-3.57(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，4.45(2H，s)，6.83-6.94(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.09(1H，d)，7.37(1H，d).
利用与实施例20相同的方法制备实施例25和26(下面表II)。利用实施例20的方法、由实施例17的方法所制备的酯来制备实施例39。
实施例40此实施例说明了(2-氯-6-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-苯氧基)-乙酸的制备向4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷-1，2二醇(0.54克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入四乙酸铅(0.99克)和碳酸钾(0.25克)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入3-氯-2-甲氧基-苯胺(0.26克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.64克)。进一步的2小时之后，将混合物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间，用硫酸钠干燥有机物。真空浓缩，得到褐色胶质，将其溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用三溴化硼(1.0 M二氯甲烷溶液，12.4mL)逐滴处理，在室温搅拌1小时。用甲醇(100mL)稀释反应，真空浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间，用硫酸钠干燥有机物，真空浓缩。对残余物进行反相HPLC(Xterra柱，50％至95％乙腈/氨水(0.2％)洗脱)，得到2-氯-6-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基]-苯酚(0.12克)。将酚溶于DMF(5毫升)中；加入碳酸钾(0.03克)和溴乙酸甲酯(0.15克)。将反应在70℃加热加热2小时，而后在饱和碳酸氢钠溶液和二乙醚之间分配。用硫酸钠干燥有机物，并真空浓缩。将残余物溶于THF∶水(1∶1，5mL)中，并加入氢氧化锂(0.02g)。将反应在室温下搅拌1小时，而后真空浓缩。将残余物溶于水(5mL)中，逐滴加入HCl(1M)进行中和，沉淀出标题化合物(0.03g)白色固体，通过过滤将其收集。
1H NMRδ(DMSO)7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.14-6.95(m，4H)，4.57(s，2H)，4.49-4.39(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，2.29-2.16(m，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.32-1.14(m， 2H)，3.57-3.13(m，3H)；MS[M-H]-＝525/527(APCI-)。
利用与实施例40相同的方法制备实施例41-43(下面表II)。利用与上述化合物类似的方法制备实施例44 & 45。
表II
<p>
实施例46药理分析钙流量[Ca2+]i测定人嗜酸性粒细胞按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)从EDTA抗凝的外周血中分离出人嗜酸性粒细胞。室温下将细胞悬浮(5×106ml-1)并负载5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低钾溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小时。负载后，将细胞在200g离心5分钟并以2.5×106ml-1的密度再悬浮于LKS中。然后将细胞以25μl/孔转移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的Poly-D-Lysine板，用5μM纤连蛋白预孵育2小时)中。将板在200g离心5分钟并将细胞用LKS(200μl；室温)洗涤两次。
将实施例化合物预溶于DMSO中，并加入至0.1％(v/v)DMSO的终浓度。加入A50浓度的嗜酸细胞活化趋化因子启动测定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)检测fluo-3荧光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬时增加。
如果嗜酸细胞活化趋化因子(选择性CCR3激动剂)诱导的荧光增加受到浓度依赖的方式的抑制，就认为实施例化合物为拮抗剂。抑制50％荧光所需要的拮抗剂的浓度可用来定义为CCR3受体拮抗剂的IC50。
实施例47人嗜酸性粒细胞趋化性按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)从EDTA抗凝的外周血终分离得到人嗜酸性粒细胞。室温下，将细胞以10×106ml-1的密度悬浮在RPMI中，该培养基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸链霉素并补加10％HIFCS。
将嗜酸性粒细胞(700μl)与7μl载体或化合物(100×需要的终浓度的10％DMSO溶液)在37℃预孵育15分钟。趋化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通过下述方式进行负载将28μl包含各种浓度的实施例化合物或溶剂的0.1～100nM浓度的嗜酸细胞活化趋化因子(在此浓度范围的选择性CCR3激动剂)加入到趋化性板下层孔中。然后将滤器放置在孔上，并将25μl嗜酸性粒细胞悬浮液加入到滤器的上部。将板在湿度培养箱中与95％空气/5％CO2氛在37℃培养1小时使之发生趋化性。
从滤器上部小心地吸出包含没有迁移细胞的培养基并弃去。将滤器用包含5mM EDTA的磷酸缓冲盐(PBS)洗涤一次以去除任何粘附的细胞。离心(在室温300×g离心5分钟)沉淀迁移通过滤器的细胞并去除滤器，并将上清液转移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％Triton×100的PBS然后通过两轮冻/融裂解沉淀的细胞。然后将细胞裂解液加入到上清液中。根据Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通过测定上清液中的嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性定量迁移的嗜酸性粒细胞数。
如果响应嗜酸细胞活化趋化因子的浓度移到对照曲线的右侧，就认为实施例化合物为嗜酸细胞活化趋化因子介导的人嗜酸性粒细胞趋化性的拮抗剂。在有或无化合物存在的条件下测量给出50％趋化性所需要的嗜酸细胞活化趋化因子的浓度，从而计算出化合物对CCR3的表观亲和力。
实施例48分离的豚鼠气道(参见例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。& Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)将雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)经颈脱位法处死并取出整个气道。清除粘附的结缔组织后，将气道切成6个环形片段，各有3根软骨带宽，然后悬浮在20ml器官培养液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)NaCl 117.6，NaH2PO40.9，NaHCO325.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。将缓冲液保持在37℃并通入5％CO2的氧气。将消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中，以防止由于环-加氧酶产物的合成而导致的平滑肌紧张。将气道环悬挂在两个平行的钨丝钩之间，一端连接Ormed杆等力传感器并且另一端连接在器官培养液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制图记录仪上记录等力(isometric force)的变化。
实验方案在每次实验的开始，对组织施用1g的力，历时60分钟平衡时间进行恢复直到实现稳定不动的反应。随后，在各组织中以0.5 log10单位增量建立累积的组胺浓度效果(E/[A])曲线。然后清洗组织并且约30分钟后，加入受试化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分钟后进行组胺的第二个E/[A]曲线。
浓度响应记录为第一曲线最大值的百分比。
数据分析分析实验E/[A]曲线数据以评价有和无受试化合物存在下的组胺活性(p[A50]值)。随后用下述等式计算出受试化合物的亲和力(pA2)值log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝测试化合物存在下的[A]50/无拮抗剂下的[A]50，并且[B]为受试化合物的浓度。发现实施例化合物为H1拮抗剂。
实施例49在室温虾，在测定缓冲液(50mM Tris pH7.4，含有2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mM NaCl)中，通过1nM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，product code TRK608，比活性30Ci/mmol)与由表达人H1受体的重组细胞CHO-K1制备的2μg膜(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，product codeES-390-M)进行竞争置换1小时，来评价本发明化合物的组胺H1受体结合活性。
下述本发明的化合物显示出对[3H]吡拉明(pyrilimine)结合的抑制性
权利要求
1.式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐， 其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另一个是CH或N，其它的是CR2、CR3和CR4；Q是氢或羟基；W是CH2，O，NH或N(C1-4烷基)；X是O或键；Y是CR10R11，CR10R11CR12R13，CR10R11CR12R13CR14R15；R1是苯基，其任选被下列基团取代卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；R2、R3和R4独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR6R7、C1-6烷基(任选被卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)qCF3或S(O)2NR8R9；R5是氢，C1-6烷基或苄基；p和q独立地是0、1或2；R6、R7、R8和R9独立地是氢；C1-6烷基(任选被卤素，羟基或C3-6环烷基取代)；CH2(C2-5烯基)；苯基(本身任选被下列取代卤素，羟基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或杂环基(本身任选被下列取代卤素，羟基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成下面对R6和R7所描述的环)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或者NR6R7或NR8R9可以独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂卓、吗啉或哌嗪，后者在末端氮上任选被C1-4烷基取代；R10，R11，R12，R13，R14和R15独立地是氢或C1-4烷基；或R10和R11与它们两个都连接的碳一起形成C3-6环烷基环，对于C4-6环烷基环，所述环任选具有被O、S(O)或S(O)2替代的环碳，但不是R10和R11两个都连接的环碳。
2.权利要求1所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中W是O。
3.权利要求1或2所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中R1是任选被卤素、C1-4烷基或氰基取代的苯基。
4.权利要求1、2或3所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中R2、R3和R4独立地是氢，卤素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，S(O)2(C1-4烷基)或S(O)2NH2。
5.按照前述权利要求的任一项所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中Q是氢。
6.按照前述权利要求的任一项所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，其它的全部是CH。
7.按照前述权利要求的任一项所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
8.按照前述权利要求的任一项所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学可接受的盐，其中R5是氢或C1-6烷基。
9.一种制备权利要求1所要求的式(I)化合物的方法，方法包括a.当R5是烷基或苄基时，酯化其中R5是H的式(I)化合物；b.当R5是H时，将其中A、B、D、E或G中之一是CXYCN的式(I)化合物水解；c.使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在碘化亚铜、脯氨酸和碱的存在下、在合适的溶剂中、在合适的高温下反应， 其中Z是Br、I；d.使式(III)的化合物与其中Z是Br或I的式(IV)化合物在钯盐、膦和碱的存在下、在合适的溶剂中、在合适的高温下反应；e.当A是CXYCO2R5时，使式(IX)的化合物与甲基甲硫基甲基亚砜或乙基乙硫基甲基亚砜在碱的存在下、在合适的溶剂中、在适宜的温度下反应 并且在R5OH中用HCl处理从其中得到的产物；f.当XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15时，使其中A、B、D、E或G中之一表示C(O)H的式(XI)化合物，与其中L是卤素或磺酸酯且n和m独立地是0或1的式(XII)化合物在碱的存在下、在合适的溶剂中、在室温下反应 LC(R10R11)[C(R12R13)]n[C(R14R15)]mCOOR5( XII)；g.当Q是H时，使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物在合适还原剂和乙酸的存在下、在合适的溶剂中反应
10.一种药物组合物，包括权利要求1所要求的式(I)化合物、或其药学可接受的盐和药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
11.权利要求1所要求的式(I)化合物、或其药学可接受的盐在治疗中的用途。
12.权利要求1所要求的式(I)化合物、或其药学可接受的盐在制备用于治疗的药剂中的用途。
13.一种在患有或处在所述疾病危险中的哺乳动物中治疗趋化因子介导的疾病状态的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所要求的式(I)化合物、或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中变量如本文所定义；涉及制备这种化合物的方法；涉及这种化合物在治疗趋化因子(例如CCR3)或H1介导的疾病状态中的用途。
文档编号A61P11/00GK1964964SQ200580018458
公开日2007年5月16日 申请日期2005年4月5日 优先权日2004年4月6日
发明者托拜厄斯·莫切尔, 马修·佩里, 布赖恩·斯普林索普 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司