专利名称：血管升压素受体肽激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、包含它们的药物组合物、所述化合物在制备用于治疗尤其是休克病症的药物中的应用、以及治疗所述病症的方法，在该方法中施用所述化合物。
背景技术：
血管升压素V1a受体肽激动剂，如特利加压素，最近(参见例如O’Brian等，Lancet 359(9313)1209-10，6月4日，2002)由于在治疗危重症护理疾病和病症方面的临床应用已经受到增加的关注，所述疾病和病症包括低血容量性(例如出血性)或血管扩张性(例如脓毒性)休克、出血食管静脉曲张(BEV)、肝肾综合征(HRS)、心肺复苏和麻醉诱导的低血压。它们还已经显示在治疗直立性低血压、穿刺术诱导的循环功能障碍、手术中的失血和与烧伤清创术相关的失血和鼻出血方面以及在通过增加流泪/眼泪形成治疗各种眼病方面具有临床应用。
在治疗危重症护理病症中，高度期望控制动脉血压，并且所用药物典型地静脉内施用。以递增或递减的速率连续静脉药物输注是提供所需控制程度的一种实用手段。所谓“稳态”血浆药物浓度的获得取决于所输注药物的消除半衰期。通常认为在相当于药物消除半衰期三倍的时期后获得稳态血浆浓度。为了实际用于临床环境中，稳态时所需的动脉血压应当在约两小时内、优选在约一小时或更短时间内获得。消除半衰期长于1小时的V1a激动剂因此通常不考虑用于危重症护理治疗。
在许多危重症护理情形中特利加压素的缺点是它的长作用持续时间，这使得当疾病状态改变时难以滴定它的效果。特利加压素对于人V1a(hV1a)受体的功效也需要改善以便例如允许通常更低的剂量。
称为F180的化合物(参考US专利号5,459,236中的实施例3)也具有被考虑用于治疗最危重护理病症的不方便地长作用持续时间。
非特异的受体激动剂活性是其它现有的化合物的主要缺点，所述化合物例如[Phe2，Orn8]OT(参见US专利号3,352,843的实施例1f)和精氨酸-血管升压素(AVP)。对相关受体如V1b、V2和催产素(OT)受体的活性可能潜在地产生不希望有的副作用和安全问题。作为实例，V2受体激活可诱导制尿(参考去氨加压素)、凝固/血栓溶解因子的释放和诱导血管舒张/低血压伴随反射性心动过速。后者副作用也可以由OT受体激动剂活性诱导。
本发明的目的是提供特别用于治疗危重症护理病症的化合物。
发明内容
本发明涉及由以下通式(I)表示的化合物(SEQ ID NO53) 其中Ar是选自芳族碳环系、五-或六-元杂芳族环系和二环杂芳族环系的芳基基团；m选自1，2和3；n选自0，1，2，3和4；p选自2，3和4；R1，R2和R3独立地选自H、OH、烷基、O-烷基和OC(O)-烷基；烷基选自C1-6直链和C4-8支链烷基并且任选地具有至少一个羟基取代基；并且当n＝0时，R1和R2任选地一起形成含有2-5个碳原子的含氮环结构；前提条件是当Ar是苯基(氨基酸no.2是Phe)，m＝2，n＝0，R1＝R2＝H(氨基酸no.4是Gln)，并且当p是3或4时，R3不是H；及其溶剂合物和药用盐。
当R3＝H和p＝3时氨基酸no.8是Orn，当R3＝H和p＝4时，氨基酸no.8是Lys。
为了本发明的目的，使用以下术语。
芳族碳环系包括苯基和萘基。
五-元杂芳族环系是具有五个环原子的单环芳族环系，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。优选的该环系选自由下列各项组成的组噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基和四唑基。
六-元杂芳族环系是具有六个环原子的单环芳族环系，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。它优选选自由下列各项组成的组吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基和哒嗪基。
二环杂芳族环系是具有两个五-或六-元杂芳族环、或一个苯基和一个五-或六-元杂芳族环、或一个苯基和一个杂环、或一个五-或六-元杂芳族环和一个杂环的环系；通过环稠合连接，所述二环杂芳族环系包含8-12个环原子，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N，O和S。它优选地选自由下列各项组成的组吲哚，喹啉，四氢喹啉，异喹啉，四氢异喹啉，1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxan)，香豆素，苯并呋喃，1，2-苯并异噁唑，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并三唑，吡咯烷士定(pyrolizidine)，和喹诺里西啶。
杂环基或杂环部分是饱和或部分饱和的具有3-7个环原子的环系，其中1、2或3个环原子独立地选自N，O和S。杂环部分优选选自由下列各项组成的组氮丙啶，环氧乙烷，硫杂丙环，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷(thietane)，吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，吡唑烷，二氧戊环，四氢呋喃基，呋喃基，哌啶，哌嗪，吗啉，四氢吡喃基，1，4-二噁烷基，高哌啶基，高哌嗪基和环氧己烷。
值得注意的是例如异丙基和2-正丁基基团也被表达式C1-6直链烷基包含，因为该表达式不涉及所讨论的直链的结合位点。
C1-6表示具有1-6个碳原子，包括其中间的任何数目，该命名法在本文中类似地使用。
药用盐的实例包括酸加成盐，例如通过与氢卤酸如盐酸、和无机酸以及脂族、脂环族、芳族或杂环磺酸或羧酸反应形成的盐，所述无机酸如硫酸、磷酸和硝酸，所述磺酸或羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。
Ar优选地选自苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-，3-或4-吡啶基和2-，4-或5-噻唑基。特别优选R1是H。
在优选实施方案中，p是2或3。
优选R2选自 H，OH，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH2OH)2，CH(OH)CH3(两种对映异构体)，OCH3和OCH2CH2OH。
此外，优选R3选自H，甲基，乙基，正丙基，异丙基和异戊基。
在最优选的实施方案中，所述具有式(I)的化合物选自由下列各项(以出现顺序分别为SEQ ID NOs1-7)组成的组
括号中的数字表示在下面引用的化合物。
另外，本发明涉及用作药物的如上阐述的化合物。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的如上所述的化合物以及药用辅剂、稀释剂或载体。
所述药物组合物可以适合于口服、静脉内、局部、腹膜内、经鼻、口腔、舌下或皮下给药或者适合于经呼吸道给药，例如以气溶胶或空气悬浮细粉的形式。该组合物可以因此例如是以下形式片剂，胶囊，粉剂，微粒，颗粒剂，糖浆，混悬剂，溶液，透皮贴剂或栓剂。
应当注意本发明的组合物可以任选地包括两种或多种上述化合物。
本发明的药物组合物可以任选地含有例如至少一种另外的添加剂，所述添加剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、增香剂、防腐剂、着色剂及其混合物。这些和其它添加剂的实例见“药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)”；Ed.A.H.Kibbe，3rdEd.，美国药学联合会(American Pharmaceutical Association)，USA和Pharmaceutical Press UK，2000。
本发明的药物组合物最优选适合于肠胃外给药。它可以包含本发明化合物的无菌水性制剂，优选与接受者的血液等渗。该水性制剂可以按照已知方法使用适当的分散剂或润湿剂来配制。可注射的水性制剂Remestyp_(特利加压素)是适当的药物制剂的典型实例。制剂也可以是在稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液是典型的可接受的稀释剂。无菌的固定油类可以被用作溶剂或悬浮介质。也可以使用温和的固定油类，包括合成的一或二-甘油酯，和脂肪酸，如油酸。
此外，本发明涉及如上所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗低血容量性休克或血管扩张性休克、BEV、HRS、心肺复苏、麻醉诱导的低血压、直立性低血压、穿刺术诱导的循环功能障碍、手术中的失血或与烧伤清创术相关的失血和鼻出血，和通过增加流泪/眼泪形成用于治疗各种眼病。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗以下疾病和通过增加流泪/眼泪形成来治疗各种眼病的方法低血容量性休克或血管扩张性休克、BEV、HRS、心肺复苏、麻醉诱导的低血压、直立性低血压、穿刺术诱导的循环功能障碍、手术中的失血或与烧伤清创术相关的失血和鼻出血，其中所述方法包含向包括人在内的动物患者施用治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的化合物的典型剂量在宽范围内变化并且依赖于各种因素，如每个患者的个体需要和给药途径。通过输注给药的剂量通常在0.01-200μg/kg体重/小时的范围内。具有本领域普通技能的医师能够针对手边情况来优化所述剂量。
所用缩略语有Abu 2-氨基丁酸Boc 叔-丁氧羰基BOP 苯并三唑-1-基氧基三-二甲基氨基-鏻六氟磷酸盐Dbu 2，4-二氨基丁酸DCC N，N’-二环己基碳二亚胺DCHA 二环己胺DCM 二氯甲烷DIAD 重氮二羧酸二异丙酯DIC N，N’-二异丙基碳二亚胺DIEA N，N-二异丙基-N-乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺Fm 9-芴基甲基Fmoc 9-芴基甲氧羰基Hgn 高谷氨酰胺Hmp 2-羟基-3-巯基丙酸HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱法i 异Mmt 4-甲氧基三苯甲基Mob p-甲氧基苄基
MS质谱法Om鸟氨酸Ph苯基Pr丙基PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐o-NBS-Cl 2-硝基苯磺酰氯OT催产素Rt保留时间TFA 三氟乙酸TIS 三异丙基硅烷TMOF 原甲酸三甲酯TPP 三苯基膦Trt 三苯甲基VT加压催产素，[Ile3]血管升压素除非另外指出，使用L-氨基酸，遵守常规氨基酸术语。
实验(合成)氨基酸衍生物和树脂购自商业供应者(Novabiochem，Bachem PeptideInternational and PepTech Corporation)。根据文献(Wisniewski，K.，Kolodziejczyk，A.S.Org.Prep.Proced.Int.1997，29，338-341)合成Fmoc-Hgn-OH。其它化学品和溶剂由Sigma-Aldrich，Fisher Scientific andVWR提供。
通过固相肽化学中的标准方法使用Fmoc和Boc方法来合成本文中的化合物。除非另外提供，所有的反应在室温下进行。除了上文引用的的参考文献以外，下列标准参考文献提供关于一般实验设置以及所需原材料和试剂的可获性的另外的指导Kates，S.A.，Albericio，F.，Eds.，Solid Phase Synthesis.A Practical Guide，Marcel Dekker，纽约，巴塞尔，2000；Stewart，J.M.，Young，J.D.Solid Phase Synthesis，Pierce ChemicalCompany，1984；Bisello，等，J.Biol.Chem.1998，273，22498-22505；和Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1963，85，2149-2154.
合成肽的纯度可以通过分析反相HPLC测定。肽的结构完整性可以使用氨基酸分析和电雾化质谱法来证实。
通过Fmoc方法合成的肽用TFA/TIS/H2O 96/2/2(v/v/v)溶液裂解，并且用90％HF/10％茴香醚(v/v)溶液完成Boc方法中的裂解。通过用碘氧化溶解在10％TFA(aq)中的线性肽来实现二硫键(环)的形成。通过在三乙铵磷酸盐缓冲液(aq)中的制备HPLC来纯化肽。使用常规HPLC方法，将化合物最终转化为乙酸盐。合并纯度超过97％的级分并冻干。
在no.8位置具有烷基化侧链的肽的合成用Fmoc方法学组装肽。将酸不稳定的(即，用含有1-2％TFA的溶液可去除)保护基引入位置no.8中的二氨基酸残基，所述保护基如甲氧基三苯甲基(Mmt；参见Barlos，K.等Peptides 1992，Schneider，C.H.，Eberle，A.N.，Eds.，ESCOM Science Publishers B.V.，1993，第283-284页)。用DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v)溶液处理树脂结合肽以去除Mmt基团。用丙酮/NaBH(OAc)3还原烷基化提供N-异丙基肽。
为了避免上述步骤还原烷基化中的不希望有的N，N-二烷基化，开发了备选方案，所述N，N-二烷基化可能在使用直链烷基醛时发生，在所述备选方案中，在Mmt去除后，首先用2-硝基苯磺酰氯(o-NBS-Cl；见Fukuyama，T.；Jow，C.-K.；Cheung，M.Tetrahedron Lett.1995，36，6373-6374)将氨基基团衍生化。然后将获得的磺胺用适当的醇在常规Mitsunobu反应条件下烷基化，典型地使用1，2-二甲氧基乙烷中的TPP/DIAD(Mitsunobu，O.Synthesis 1981，1-28)。随后使用DMF中的5％噻吩甲醇酸钾(potassiumthiophenolate)去除o-NBS-Cl基团，之后从树脂上裂解肽。
在no.4位置具有N-烷基化侧链的肽的合成用Boc方法学组装肽。以Boc-Asp(OFm)-OH序列引入位置no.4处的残基。在完成肽组装后，用DMF中的30％哌啶去除侧链保护。通过与适当的胺偶联将获得的游离羧基转化为所需酰胺，该偶联由PyBOP或BOP/DIEA介导。然后去除N-末端Boc基团，接着HF裂解，环化和通过HPLC纯化。
表1列出了通过上述方法制备的化合物。对于除了no.7以外的所有化合物，R1是H，在no.7中R1是CH3。星号“*”标记最优选的实施方案。
表1.制备的式(I)化合物
提供下列详细实施例来进一步举例说明合成化合物1；[Phe2，Hgn4，Orn(i-Pr)8]VT所用的氨基酸衍生物是Boc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Hgn-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Om(Mmt)-OH和Fmoc-Gly-OH。如上所述合成Fmoc-Hgn-OH。在Waters 600液相色谱仪上进行分析HPLC，使用Vydac C18，5μ4.6×250mm柱，流速为2ml/min。在Waters 2000液相色谱仪上进行制备HPLC，使用Prepak 47×300mm柱体，流速为100ml/min。在1100 Agilent液相色谱仪上进行最终化合物分析，使用Vydac C18，5μ2.1×250mm柱，流速为0.3ml/min。质谱记录在Finnigan MAT分光计上。
在Applied Biosystems 9050肽合成仪上合成完全保护的肽树脂，从2g(0.5mmol)Tentagel-S-RAM树脂(Peptides International)开始。进行DIC/HOBt介导的与4-倍过量氨基酸衍生物的单一偶联。用DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团。在自动合成完成后，将树脂转移到手工合成容器中，用DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v)溶液(30ml)处理2×1.5小时以去除Mmt基团。用DCM充分洗涤树脂，随后悬浮在15ml的1，2-二氯乙烷/TMOF 1∶1(v/v)中。然后加入0.2ml丙酮，接着加入0.6g NaBH(OAc)3。振荡悬浮液过夜，用甲醇、DMF和DCM洗涤树脂并真空干燥。然后用30ml的TFA/TIS/H2O 96/2/2(v/v/v)溶液处理树脂1.5小时并滤去树脂。蒸发滤液并且用二乙醚沉淀粗制线性肽。将沉淀立即溶解在500ml的10％TFA(aq)中，通过加入甲醇中的0.1 M I2至磁力搅拌的溶液中直至黄色颜色持续，将肽氧化。用抗坏血酸还原过量的碘。然后用碎冰冷却反应混合物，通过加入浓氨水(aq)将pH调节到大约5。将混合物加样到HPLC柱上，使用pH5.2的三乙铵磷酸盐缓冲液纯化。用乙腈梯度洗脱化合物。合并纯度超过97％的级分，用2倍体积的水稀释获得的溶液。将溶液再加载到柱上，然后用21的0.1M乙酸铵(aq)洗涤和用2％乙酸(aq)平衡。用快速(3％/min)乙腈梯度洗脱化合物。合并含有目标产物的级分并冻干。获得168mg(～30％产率)的白色无定形粉末。HPLCRt＝8.5min，梯度20→40％B，20min，t＝40℃，溶剂A 0.01％TFA(aq)，溶剂B 70％CH3CN，0.01％TFA(aq)；纯度98.8％；MS(M+H+)预期值1048.5，实验值1048.5。
化合物4；[Phe2，Asn(Et)4，Dbu8]VT所用的氨基酸衍生物是Boc-Cys(Mob)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Asp(OFm)-OH，Boc-Asn-OH，Boc-Pro-OH，Boc-Dbu(苄氧基羰基)-OHDCHA盐和Boc-Gly-OH，全部购自Novabiochem和Bachem。如化合物1的合成进行HPLC和MS操作。
手工合成完全保护的肽树脂，从0.6g(0.4mmol)的4-甲基-二苯甲基胺树脂(Novabiochem)开始。采用DCC，PyBOP或DIC/HOBt介导的与2.5-倍过量氨基酸衍生物的单一偶联。用含有1％m-甲酚的DCM中的50％TFA去除Boc基团。在合成完成后，通过用DMF中的30％哌啶处理2×30min，从天冬氨酸的β-羧基上去除9-芴基甲基酯。用DMF溶液中的1M HOBt洗涤树脂30min，然后仅用DMF洗涤两次。通过用DMF中的2mmol乙胺/PyBOP/DIEA过夜处理将游离羧基酰胺化。用甲醇、DMF和DCM洗涤完成的树脂并真空干燥。在0℃下通过使用含有3ml苯甲醚的30ml无水HF从树脂上裂解肽90分钟。蒸发掉HF，用二乙醚洗涤粗制的线性肽。将肽立即溶解在200ml的25％乙腈/10％TFA(aq)中并且如上文所述氧化。将获得的混合物直接加样到HPLC柱上并且使用pH2.3的三乙铵磷酸盐缓冲液纯化。随后的纯化步骤与关于化合物1的方法相同。获得41mg(～10％产率)的白色无定形粉末。HPLCRt＝10.0min，梯度20→40％B，20min，t＝40℃，溶剂A 0.01％TFA(aq)，溶剂B 70％CH3CN，0.01％TFA(aq)；纯度100％；MS(M+H+)预期值992.5，实验值992.2。
通过这些合成方法的类似变体来制备其它化合物。
实验(生物试验)体外受体测定在转录报道测定中，通过将hV1a受体表达DNA转染到HEK-293细胞中，与含有调节萤火虫荧光素酶表达的胞内钙应答元件的报道DNA协作，测定化合物对hV1a受体的激动剂活性。关于该测定的进一步指导，参见Boss，V.，Talpade，D.J.，Murphy，T.J.J.Biol.Chem.1996，May 3；271(18)，10429-10432。将细胞暴露于稀释10倍的连续稀释的化合物每个剂量5小时，接着裂解细胞，测定荧光素酶活性，测定化合物功效和通过非线性回归测定EC50值。将精氨酸-血管升压素(AVP)用作每次实验的内部控制，在至少三次独立实验中测试化合物。为了测定选择性，在表达人催产素(hOT)受体的基于荧光素酶的转录报道测定中测试化合物。还进行了针对其它受体(hV2，hV1b，大鼠V1a和大鼠V2)的测定。
为了进一步比较的目的，使用的其它参考化合物有[Phe2，Orn8]OT，特利加压素和F180。
OT的结构是(SEQ ID NO51) F180的结构是(SEQ ID NO52) 体外测定的结果在下文表2中描述。给出的EC50值是以纳摩尔/升(nM)表示的几何平均值。作为EC50比值给出选择性值。
体内药学试验在体内测试化合物与标准剂量的AVP相关的作用持续时间。在麻醉的Sprague-Dawley雄性大鼠(重270-300g)上用导管插入的颈静脉和颈动脉进行血压测试。将导管插入的颈动脉用于连续监视血压，将颈静脉用于给药测试化合物。在剂量给药之前大鼠接受地苯那明静脉注射，以增强它们对V1a受体激动剂的应答(参见Dekanski，J.，Br.J.Pharmacol.1952，7，567-572)。剂量给药方法由一次静脉注射生理盐水接着两次连续注射标准剂量的AVP(0.1nmol/kg，≈ED70)和三至五个递增剂量的给定化合物组成，选择所述化合物的剂量以给出至少一个与标准剂量的AVP可比较的应答。剂量给药间隔设定为血压降低至稳定基线的时间。
作用持续时间的测定是基于舒张期动脉血压瞬时增加的衰减率。具体地，对于血浆浓度的指数式衰减，可以显示，如果应答是在分布相(distribution phase)之外测量的，在EC50附近的衰减率是线性的并且与消除半衰期成反比(Rowland，M.和Tozer，T.“Clinical Pharmacokinetics，Conceptsand Applications”，3rd ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，1995)。
为了测量给定化合物的应答衰减率，选择一个剂量，该剂量给出的应答幅度尽可能类似于对于第二次注射标准剂量的AVP的应答幅度。为了将V1a-应答中的个体间差异正规化，对于每只测试的大鼠，将作用持续时间表达为该参考AVP应答的衰减率与等效剂量的化合物的衰减率的比率。对于测试化合物获得的结果在表2中列出。
表2.生物学测试的结果
-＝未测试+＝选择性hV1a受体激动剂；由于对hOT受体的极低激动剂功效(与AVP相比＜30％)未测定EC50hOT/hV1a比率所有列出的参考文献应当被认为是本文书的构成整体所必要的部分。
序 列 表<110>FERRING B.V.
<120>血管升压素受体肽激动剂<130>052209-0136<140>
<141>
<150>60/600,377<151>2004-08-11<150>EP 04019029.0<151>2004-08-11<160>53<170>PatentIn Ver.3.3<210>1<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<220>
<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
<221>MOD_RES<222>(4)<223>Hgn<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<223>人工序列描述合成肽<220>
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<221>MOD_RES<222>(2)<223>Ala(2-Fur)<220>
<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn<400>38Cys Ala Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>39<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(CH3)
<400>39Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>40<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(CH2CH2CH3)<400>40Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>41<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(i-Pr)<400>41Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>42<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(2)<223>Ala(2-Fur)
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<221>MOD_RES<222>(2)<223>Thi<220>
<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(i-Pr)<400>43Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>44<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(2)<223>Ala(2-Fur)<220>
<221>MOD_RES<222>(8)<223>Dbu<400>44Cys Ala Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5
<210>45<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(i-Am)<400>45Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>46<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(CH3)<400>46Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>47<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(CH2CH3)<400>47Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn<400>48Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>49<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(4)<223>Asn(CH3)<220>
<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn<400>49Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>50<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn(CH2CH2CH3)
<400>50Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>51<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(8)<223>Orn<400>51Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly1 5<210>52<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
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<221>MOD_RES<222>(1)<223>Hmp<220>
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<221>MOD_RES<222>(2)<223>可变氨基酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)<223>可变氨基酸<220>
<221>MOD_RES<222>(8)<223>可变氨基酸<220>
<223>关于替代和优选实施方案的详细描述，见提交的说明书<400>53Cys Xaa Ile Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly1 权利要求
1.具有式(I)的化合物(SEQ ID NO53) 其中Ar是选自芳族碳环系、五-或六-元杂芳族环系和二环杂芳族环系的芳基基团；m选自1，2和3；n选自0，1，2，3和4；p选自2，3和4；R1，R2和R3独立地选自H、OH、烷基、O-烷基和OC(O)-烷基；烷基选自C1-6直链和C4-8支链烷基并且任选地具有至少一个羟基取代基；并且当n＝0时，R1和R2任选地一起形成含有2-5个碳原子的含氮环结构；前提条件是当Ar是苯基，m＝2，n＝0，R1＝R2＝H，并且p是3或4时，R3不是H；及其溶剂合物和药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基和2-、4-或5-噻唑基。
3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R1是H。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中p是2或3。
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R2选自H，OH，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH2OH)2，CH(OH)CH3，OCH3和OCH2CH2OH。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R3选自H，甲基，乙基，正丙基，异丙基和异戊基。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中所述化合物选自由下列各项(以出现顺序分别为SEQ ID NOs1-7)组成的组 和
8.根据权利要求1的化合物，具有以下结构式
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其用作药物。
10.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-8中任何一项的化合物以及药用辅剂、稀释剂或载体。
11.根据权利要求1-8中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗低血容量性休克或血管扩张性休克、出血食管静脉曲张、肝肾综合征、心肺复苏、麻醉诱导的低血压、直立性低血压、穿刺术诱导的循环功能障碍、手术中的失血或与烧伤清创术相关的失血和鼻出血，和通过增加流泪/眼泪形成用于治疗各种眼病。
12.一种治疗以下疾病和通过增加流泪/眼泪形成用于治疗各种眼病的方法低血容量性休克或血管扩张性休克、出血食管静脉曲张、肝肾综合征、心肺复苏、麻醉诱导的低血压、直立性低血压、穿刺术诱导的循环功能障碍、手术中的失血或与烧伤清创术相关的失血和鼻出血，其中所述方法包含向包括人在内的动物患者施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任何一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的化合物、包含它们的药物组合物、所述化合物在制备用于治疗尤其是休克病症的药物中的应用、以及治疗所述病症的方法，在该方法中施用所述化合物。如在说明书中进一步定义，所述化合物由通式(I)表示。
文档编号A61K38/00GK1964732SQ200580018435
公开日2007年5月16日 申请日期2005年8月3日 优先权日2004年8月11日
发明者K·维希涅夫斯基, C·施泰加特, R·拉波特, R·F·加雷因, P·J-M·里维埃 申请人:辉凌公司