专利名称：丙烷－1,3－二酮衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药剂，特别是用于性腺激素依赖疾病的治疗剂的新颖丙烷-1，3-二酮衍生物。
背景技术：
已知丘脑下部激素或垂体激素与控制周边激素分泌机制有关。通常，垂体前叶激素的分泌可由从其上部中心下丘脑分泌的加速分泌的激素或抑制分泌的激素来控制，或由从各激素的目标器官分泌的周边激素来控制。
已知释放促性腺素的激素(下面称作GnRH，GnRH也称作释放黄体生成激素的激素；LHRH)为通过存在于垂体前叶的受体(下面称作GnRH受体)，控制性腺激素在最高级分泌，以及控制垂体前叶激素黄体生成激素(下面称作LH)和促卵泡激素(下面称作FSH)以及性腺中的性腺激素分泌的激素(Hormone To Rinsho(Hormone andClinics)，春季特刊，46，46-57(1998))。由于对这种GnRH受体具特异性和选择性的拮抗剂调节了GnRH的作用并控制了辅助LH和FSH以及性腺激素的分泌，预期这些拮抗剂能作为对性腺激素依赖疾病的预防或治疗剂(前述Hormone and Clinics，春季特刊(1998))。
迄今，肽化合物西曲瑞克(cetrorelix)(非专利参考文献1)和阿巴瑞利(abarelix)(非专利参考文献2)已经投放市场作为GnRH受体拮抗剂。
另一方面，作为具有GnRH受体拮抗性的非肽化合物，噻吩并嘧啶衍生物TAK-013(非专利参考文献3)和尿嘧啶衍生物NBI-42902(非专利参考文献4)现处于临床试验阶段。
此外，专利参考文献1揭示丙烷-1，3-二酮衍生物具有GnRH受体拮抗性。
(式中，A和B彼此可以相同或不同，各自表示可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。细节可参见上述专利公报。) 专利参考文献1中，描述了基团d。
然而，在环A或环B上具有1-羟基烷基作为取代基的化合物包含在在专利参考文献1中有基团d作为取代基的丙烷-1，3-二酮衍生物的通用概念范围内，没有对该化合物进行说明揭示。 Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85，1637-1641，1988J.Urol.，167，1670-1674，2002J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，1697-1704，2003J.Med.Chem.，2005，48，1169-1178国际公告WO02/02533
发明内容
本发明要解决的问题 本发明的目的是提供一种能在活体产生优异GnRH受体拮抗性的药剂，特别是可用作对前列腺癌、良性前列腺肥大等的治疗剂的新颖化合物。
解决问题的方法 本发明检验了丙烷-1，3-二酮衍生物，确定结果是，在具有2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)的丙烷-1，3-二酮上的被源自1-羟基烷基的基团取代的苯基环或噻吩环的化合物，除具有优异的GnRH受体拮抗性外，还显示经口服达到的优异的利用率，因而完成了本发明。
即，本发明涉及由通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其盐。还涉及用该化合物或其盐作为活性组分的药剂，尤其是GnRH受体拮抗剂。
各式中符号含义如下 环A可被取代的苯，可被取代的吡啶或噻吩环， 环B苯或噻吩环， R1H或-CO-低级烷基， R2H，-O-R5，-N(R6)R7，-N3，-S(O)m-低级烷基，-S(O)m-N(R6)R7，卤素，吡啶基或可被取代的咪唑基， R5H，低级烷基，-CO-可被取代的低级烷基或-CO-O-可被取代的低级烷基， R6和R7彼此可以相同或不同，各自是H，低级烷基或-CO-低级烷基，前提是R1和R2可一起形成可被取代的二氧戊环， m0，1或2， R3H或低级烷基， R401和R402彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH，-O-低级烷基或低级烷基， X键，可被取代的低级亚烷基，或环烷二基(cycloalkanediyl)， R101，R102，R103和R104彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH，或-O-可被(芳基或杂芳基)取代的低级烷基。下文相同。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含上述通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐为活性组分以及药学上可接受的载体，该药物组合物优选是GnRH受体拮抗剂；更优选，药物组合物中的GnRH受体拮抗剂是治疗与GnRH相关的疾病，如前列腺癌，乳癌，子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤和良性前列腺肥大的药剂。
此外，本发明提供了治疗患有GnRH相关疾病的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的上述通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐，该方法优选治疗GnRH相关疾病，其中GnRH相关疾病是前列腺癌，乳癌，子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤和良性前列腺肥大。此外，本发明提供了丙烷-1，3-二酮化合物在制备GnRH受体拮抗剂中的用途，所述GnRH受体拮抗剂包含上述通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明优点 由于本发明化合物除具有强的GnRH受体拮抗性外，还显示经口服达到的优异的利用率，因此预期本发明化合物内在活体内产生强药效，并能用于治疗性腺激素依赖的疾病，尤其是GnRH相关疾病，如前列腺癌，乳癌，子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤(C.Huggins & C.V.Hodges，Cancer Res.，1，293-297(1941)，L.Bokser et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，7100-7104(1990))，良性前列腺肥大(J.Clin.Endocrinol. Metab.，83，3826-3931，1998)等。此外，由于本发明化合物在人体内代谢稳定性好并且药物相互作用小，因此具有作为用于上述疾病的药剂的所需性质。
具有实施方式 本发明的优选实施方式如下。
(1)丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，通式(I)中，环A是被卤原子或低级烷基取代的苯环，环B是苯环，R1是H，R2是OH，R3是H，X可被取代的低级亚烷基。
(2)上述(1)的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X是可被取代的亚甲基。
(3)通式(Ia)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐
式中符号的含义如下， R801，R802和R803彼此可以相同或不同，各自是卤素或低级烷基，R403和R404彼此可以相同或不同，各自是H，卤素或低级烷基；下文相同。
(4)如权利要求4所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，它们在选自以下的至少一种化合物 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 1-{2-丁基-3-[(1 R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[5-(1，2-二羟基乙基)-2-氟苯基]丙烷-1，3-二酮； 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}-3-(2-氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(2，3，5-三氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}-3-(3-甲基苯基)丙烷-1，3-二酮； 1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)-2-氟苯基]丙烷-1，3-二酮； 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)-4-氟苯基]丙烷-1，3-二酮； 1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮； 1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3-氯苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮。
(5)通式(Ib)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐
该式中符号含义如下， R8和R9彼此可以相同或不同，各自是H，低级烷基，低级烯基或-O-低级烷基；下文相同。
(6)通式(Ib)的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R801，R802和R803彼此可以相同或不同，各自表示H或卤原子。
(7)丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，是选自以下的至少一种化合物 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮； 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮或其药学上可接受的盐。
下面详细描述本发明。
作为“卤素”，可列举氟，氯，溴或碘。
“低级烷基”是直链或支链的饱和C1-6烷基，优选甲基，乙基，异丙基，己基等。
“低级亚烷基”是直链或支链的饱和C1-6亚烷基，优选亚甲基，亚乙基，亚异丙基等。
“可被取代的苯”和“可被取代的吡啶”是被1-3个取代基取代的苯环或吡啶环，所述取代基是卤素，CN，可被卤素取代的低级烷基，-O-低级烷基，-CO-O-低级烷基或氨基，优选卤素或可被卤素取代的低级烷基。
“可被取代的咪唑基”是可被1或2个取代基取代的咪唑基，希望低级烷基作为取代基。
“可被取代的二氧戊环”是可被1环2个取代基取代的二氧戊环，希望低级烷基，低级烯基，-O-低级烷基或吗啉基-低级烷基作为取代基。
“可被取代的低级烷基”是可被1或2个取代基取代的低级烷基，希望氨基或单-或二-低级烷基氨基作为取代基。
“可被取代的低级亚烷基”是可被1或2个取代基取代的低级亚烷基，列举OH，COOH，-CO-O-低级烷基，卤素，CN，苯基，-O-低级烷基，-O-CO-低级烷基，氨基，单-或二-低级烷基氨基，-CO-NH2，-CO-单-或二-低级烷基氨基和环烷基作为优选的取代基。
“环烷基”指C3-6单环饱和烃环基，优选是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
“环烷二基”指C3-6单环饱和烃环的二价基团，优选环丙烷二基，环丁烷二基，环戊烷二基，环己烷二基等，其中特别优选环丙烷二基。
“利用率”指口服给予的药剂被消化道吸收，最初肝脏通道发挥作用，然后进入血液的性质。
其中的羟基被形成前药的基团取代的化合物也包含在本发明化合物内。
形成前药的基团的例子包括在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“Iyakuhin noKaihatsu(Development of medicaments)”第7卷(Hirokawa Shoten，1990)BunshiSekkei(Molecular Design)，163-198页中所述的基团。
本发明化合物存在互变体。例如下面所示。
这些异构体的分离形式或其混合物也包含在本发明内。而且，本发明化合物可具有不对称原子或轴不对称性，取决于取代基的种类，因此存在基于不对称原子等的异构体。这些光学异构体的混合物和其分离形式也包含在本发明内。此外，用放射性同位素标记的本发明化合物也包含在本发明内。
而且，如下所示相对于丙烷的2-位双键的几何异构可以通过上面所示通过互变相互转换的化合物存在于本发明化合物中。其例子如下。
此外，本发明化合物有时形成酸加成盐，或者根据取代基的类型与碱形成盐，这些盐都包含在本发明内，前提是所述盐是药学上可接受的盐。其说明性例子包括与以下酸的酸加成盐盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸；甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，天冬氨酸，谷氨酸等有机酸；与钠，钾，镁，钙，铝等的无机碱的盐，或与甲胺，乙胺，乙醇胺，赖氨酸，鸟氨酸等有机碱的盐，铵盐等。本发明化合物的各种水合物和溶剂化物以及具有多晶型现象的物质以及其药学上可接受的盐也包含在本发明内。
制备方法 本发明化合物和其药学上可接受的盐可采用各种已知的常用合成方法，利用基于其基本核或取代基类型的特征进行制备。
某些情况，根据官能团的种类，考虑到生产技术，在从原料至中间体的阶段，以合适保护基(容易转化为所述官能团的基团)替代所述官能团。这种官能团的例子包括氨基，羟基，羧基等，在Greene and Wuts编辑的“Protective Groups in OrganicSynthesis(第三版)”(JOHN WILEY & SONS，1991)所述的保护基可列举为根据反应条件任选的保护基。采用这种方法，在引入所述保护基后进行该反应，然后视情况所需除去该保护基，可制得所需化合物。
本发明化合物的典型制备方法描述如下。就此而言，本发明的方法不限于以下说明的实例。
在以下句子中的缩写如下。
DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；THF四氢呋喃；Tol甲苯；DCE1，2-二氯乙烷；TEA三乙胺；Diglyme二甘醇二甲醚；LiTMP2，2，6，6-四甲基γ-氨基丁酸锂(lithium 2，2，6，6-tetramethylpiperidate)；LDA二异丙基酰胺锂；WSCHCl盐酸3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺；HOBt1-羟基苯并三唑；CDI1，1’-羰基二咪唑(carbonyldiimidazole) 制备方法 第一制备方法
该反应方案中的符号如下。
R低级烷基，R401，R402，R101，R102，R103和R104可任选被保护基保护。下文相同。
这种制备方法是用来获得本发明化合物(I)的方法。通过基于专利参考文献1中所述的制备方法4的方法，由1，2-二氨基苯化合物(II)获得2-甲基咪唑化合物(III)，使所述化合物(III)与酰基化合物(IV)反应，所获的反应混合物在室温至加热条件下，在吗啉或类似的有机碱存在下在反应惰性的溶剂中进行处理，从而获得咪唑化合物(VI)。这种酰基化合物(IV)可以例如通过以下方法获得，即在二氯甲烷等对反应惰性的溶剂中，于室温或加热条件下，在存在或不存在DMF或类似催化剂时，用亚硫酰氯、草酰氯(oxalic acid chloride)或类似的氯化剂对相应的羧酸化合物进行氯化。亚硫酰氯等可以直接用作溶剂。所得的反应混合物可以通过与Tol等的共沸处理进行纯化，并进行进一步的纯化或不再进行纯化。此外，中间体(V)等可以进行分离或不进行分离。
接下来，中间体(VIIIa)及类似物可通过以下方法获得，在Diglyme或类似的反应惰性溶剂中，在存在或不存在TEA或类似碱时，在室温或加热条件下，使咪唑化合物(VI)与酰基化合物(VII)发生酰基化反应，然后，通过以下方法获得本发明的化合物(I)，即加入为所述化合物(VIIIa)的相应反应量的羧酸(VIIa)或相应反应量的水，并加热该混合物。采用与制备化合物(IV)相同的方法，获得酰基化合物(VII)。此外，中间体(VIIIa)等可以进行分离或不进行分离。
第二制备方法
这种制备方法特别适用于获得本发明的化合物(Ia)和(Ia-i)。采用这种制备方法，通过使用光学活性化合物(VIId)和(VIIe)作为原料化合物，可选择性制备本发明的光学活性化合物。
步骤1该步骤是通常公知的保护1，2-或1，3-二羟基化合物的方法。依据反应条件，任选使用由Greene和Wuts编辑的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)”(JOHN WILEY & SONS，1991)中所述的保护基等。
就此而言，光学活性1，2-二羟基化合物(VIId)和(VIIe)被用作起始原料替代化合物(VIIb)时，所述化合物(VIId)和(VIIe)可采用在下面[]所示的方法制备。
(1)此步骤为通常公知的Stille偶合反应(如，J.K.Stille等，J.Org.Chem.，52，422-424，1987)的方法。更明确地，该步骤可以通过在Tol或类似的反应惰性的溶剂中，在室温或加热条件下，在三(二亚苄基丙酮)二钯或类似的钯催化剂以及三叔丁基膦或类似的膦化合物存在下，还优选在氩气氛中，使卤代芳基化合物或三氟甲磺酸芳基酯化合物，优选溴代芳基化合物(XI)或碘代芳基化合物与相应反应量的三丁基(乙烯基)锡或类似的有机锡试剂反应进行。
(2)此步骤为通常公知的烯烃化合物(XII)不对称二羟基化的方法。例如，该步骤可以采用参考文献“Sharpless，K.B.等，Chem.Rev.，94，1994，2483-2547”所述的方法进行，例如用AD-混合(Aldrich，USA)在叔丁醇-水的混合溶剂或类似的反应惰性的溶剂中氧化烯烃化合物。该反应可以在冰冷却至加热条件，优选0℃至室温的温度下进行。具有所需绝对构形的光学活性1，2-二羟基化合物(VIId)和(VIIe)可以分别适当使用AD-混合-α和AD-混合-β制备。参见以下化学反应。
步骤2此步骤是通常公知的水解反应，在THF，甲醇或类似的反应惰性的溶剂中，在氢氧化钠或类似无机碱存在下，优选在室温进行该反应。
步骤3此步骤通过通常公知的方法(K.G.Akamanchi等，Synlett，1999，11，1763-1785)进行。例如，一种形成酰基氯的反应物(acid chloride forming reagent)由亚硫酰氯和1H-苯并三唑在二氯甲烷或类似的反应惰性的溶剂中制备，而酰基化合物(X)通过使所述反应物与溶解在二氯甲烷或类似的反应惰性的溶剂中的相应羧酸化合物(IX)在冰冷却、室温或加热条件下反应获得。所得化合物(X)可通过用Tol或类似物的共沸处理进行纯化，可以进行进一步的纯化或不再进行纯化。
步骤4此步骤按照第一制备方法进行。
步骤5此步骤是用来制备二羟基化合物(Ia-i)的方法，即通过对1，2-或1，3-二羟基化合物的丙酮化物-保护的化合物(Ib-i)的通常公知的脱保护反应进行。这种方法可以在Greene和Wuts编辑的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)”(JOHNWILEY & SONS，1991)中所述的反应条件下进行。
此外，烯烃化合物(XII)的乙烯基位于氟原子的邻位(如在3-乙烯基-2-氟苯甲酸乙酯的情况中)，或者位于具有螯合能力的取代基的邻位时，所述化合物的乙烯基还可以通过芳基金属化合物引入。在一个例子中，还可以通过在THF或类似的反应惰性的溶剂中，在低温，优选-78℃，用LiTMP、LDA或类似的有机金属碱处理2-氟苯甲酸乙酯，制备芳基金属化合物，随后在低温，优选-78℃，使所述化合物与用作DMF或类似甲酰基源的化合物反应，然后通过通常公知的Wittig反应，使甲酰基转化为乙烯基而合成。更详细说明，Wittig反应可通过以下进行使醛类化合物与其相应反应量的盐反应物在THF或类似的反应惰性的溶剂中，在氢化钠，烷基锂，叔丁醇钾或类似碱存在下，优选在冰冷却至室温的温度，还优选在氩气氛中进行反应。
第三制备方法
该反应方案中，Ra和Rb彼此可以相同或不同，各自表示H或低级烷基，CH2NMe2，CH2OMe，CN，Ph，CO2Et，CF3或环烷基，或者Ra和Rb可一起形成环烷基，Rc表示H或低级烷基。下文相同。
按照第一制备方法，由第一制备方法制得的化合物(VI)和酰基化合物(XIII)获得咪唑合物(XIV)，采用对烯烃化合物进行二羟基化的已知常规方法，可以将该咪唑合物(XIV)转化为化合物(Ia-ii)(由J.March编辑，“ADVANCED ORGANICCHEMISTRY”(JOHN WILEY & SONS，1992))。更优选，该反应通过在THF-水或类似的反应惰性的溶剂中，在N-甲基吗啉-N-氧化物或类似的助氧化剂存在下，用四氧化锇氧化烯烃化合物来进行。该反应在冰冷却至加热条件，优选室温下进行。
作为1，2-二羟基化合物的化合物(Ia-ii)可通过已知的常规方法，使用酮的等价化合物或原酸酯化合物转变为缩酮化合物(Ib-ii)或原酸酯化合物。这些可被认为是1，2-二羟基化合物的保护反应，且可采用在前述“Protective Groups in OrganicSynthesis(第3版)”中所述的反应条件和类似条件进行。
第四制备方法
该反应方案中的符号如下。
Ll卤素或类似的离去基团， Nu亲核试剂 Y酮或-C(R3)(OR1)-， Rd对应于通式(I)中X的低级亚烷基上的取代基，和 R201-S(O)m-低级烷基，-N3，N(R6)R7，-OCO-低级烷基或卤素。下文相同。
这种制备方法是用于制备具有上述R201表示的基团作为本发明化合物(I)中R2的化合物的方法。
该制备方法通过以下方式进行按照第一制备方法由化合物(VI)转化得到的具有离去基团L1的化合物(XV)与其相应反应量的亲核试剂，在THF，丙酮，DMF，乙腈，二氯甲烷，甲醇，DMSO或类似的反应惰性的溶剂中，按照情况所需，在碳酸钾或类似的无机碱或者TEA或类似的有机碱存在下，在冷却，从室温至加热，或在回流下，发生SN2型取代反应。作为亲核试剂的例子有，乙酸钾，叠氮化钠，硫代甲醇钠(sodium thiomethoxide)和类似的阴离子化合物，或胺化合物和类似的碱性化合物，氯离子等。
当化合物(XV)中的Y是酮时，使按照第一制备方法由化合物(VI)转化得到的酮化合物(XVII)与溴或溴化氢在乙酸或类似的反应惰性的溶剂中反应，转化为α-溴酮化合物(XVIII)，并对该化合物(XVIII)进行SN2型取代反应。通过以下所示的还原反应，使酮还原，将所得的取代化合物转化为(I-i)。
当亲核剂是S-低级烷基时，按照专利参考文献1的第10制备方法，用氧化剂，将所得化合物的硫代烷基氧化为亚砜化合物或砜化合物。更优选使用间-氯过苯甲酸或过氧化氢作为氧化剂。
第五制备方法
该反应方案中，X2表示卤素，环D表示可被取代的咪唑或吡啶。
此制备方法是通过使相应反应量的醛类化合物(XIX)与有机锂化合物(XXI)反应来制备羟基化合物(I-ii)的方法，所述有机锂化合物(XXI)可以在THF或类似的反应惰性的溶剂中，在-78℃至室温的温度，使用正丁基锂或类似的有机碱，由含氮的卤代芳基化合物(XX)制备。
第六制备方法 此制备方法为在EtOH或类似的反应惰性的溶剂中，在室温至加热条件，优选回流下加热，使二硫代缩醛化合物(XXII)与二胺化合物(XXIII)进行缩合反应。
该反应方案中，R111和R112表示低级烷基，或者R111和R112可一起形成环，且环B上的取代基可用适当保护基保护。
此外，本发明的化合物和其药学上可接受的盐可采用以下已知的常规取代基转化方法，利用取代基的特性制得。
1.还原反应 酮还原为羟基，叠氮基还原为氨基，不饱和烷基还原为饱和烷基等类似反应可以按照专利参考文献1中的第四制备方法进行。更期望的方法的例子包括使用硼氢化钠，硼氢化锂，氢化二异丁基铝，氢化锂铝或类似的还原剂的方法，以及使用钯(Pd)，铂(Pt)，镍(Ni)等，于氢或甲酸铵或类似的氢供体的气氛进行催化还原的方法。
2.羟基或氨基的酰化反应 羟基或氨基的酰化反应可以通过使羟基化合物或胺化合物与相应反应量的酰基氯化合物或酸酐在二氯甲烷，DCE，吡啶，THF，Tol或类似的反应惰性的溶剂中，在存在或不存在二甲基氨基吡啶或类似物时，在室温或加热下反应来进行。或者，还可以通过使羟基化合物与其相应反应量的羧酸化合物，在DMF或类似的反应惰性的溶剂中，在存在或不存在WSCHCl，HOBt，CDI或类似的缩合剂，二甲基氨基吡啶或类似的反应加速剂和TEA或类似的有机碱时，于室温或加热下反应来进行。当存在两个或更多个羟基时，可以任选使用保护基，在所需位置有选择地进行反应。通过使用CDI或类似物也可将二羟基化合物转化为环状碳酸化合物(环状碳酸酯化合物)。在有两个或更多个羟基和氨基的化合物的情况，所有羟基和氨基可以都被酰化或者其中一部分被酰化。
3.水解反应 将酯化合物水解为羟基化合物和羧酸化合物的反应可以按照专利参考文献1的第八制备方法进行。更优选的方法是，在THF中，用氢氧化钠，氢氧化钾或类似的碱进行。
4.1，2-二羟基化合物转化为醛类化合物 将1，2-二羟基化合物转化为醛类化合物的反应可以通过在THF，水，甲醇或类似的反应惰性的溶剂中，使用高碘酸其盐，四乙酸铅或类似的氧化剂，对1，2-二羟基乙基实施氧化裂解来进行。按照专利参考文献1的第五制备方法，将所得的醛类化合物在二氯甲烷或类似的反应惰性的溶剂中转变为胺化合物。
本发明的化合物可分离和纯化为游离化合物，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或多晶型物。本发明化合物(I)的药学上可接受的盐也可以采用常用的成盐反应来制备。
可以采用常规化学操作如萃取、分步结晶、各种分级层析(fractionationchromatography)等进行分离和纯化。
通过选择适当的原料化合物或利用各异构体间的物理化学性质的差异来分离各种异构体。例如，可以通过选择适当的原料或者通过分离外消旋化合物的方法(如，用通常的光学活性碱或酸将外消旋化合物转变为非对映体盐，然后进行光学拆分的方法，或者使用手性柱等进行分离的方法)，将光学异构体转化为立体化学纯的异构体。
除了在下面的实施例中描述的化合物外，按照与本发明制备方法相同的方式，可以制得下表中的化合物。
就此而言，本说明中的缩写如下。
FAFAB-MS(M+H)+；FNFAB-MS(M-H)-；FAB-MS是采用快速原子轰击离子化质谱的测定值；ES+是ESI+；ES-是ESI-；EIEI-MS；EI-MS是采用原子轰击离子化质谱的测定值；N1NMR的特征峰δppm(DMSO-d6，TMS内标)；N2NMR的特征峰δppm(CDCl3，TMS内标)；brs宽单峰；mp熔点；(圆括号)表示重结晶的溶剂，EA-H是乙酸乙酯，EA-ET-H是乙酸乙酯-醚-己烷，EtOH是用于重结晶的乙醇；[α]D25℃的旋转角(c浓度(g溶质/100cm3)MeOH测定的溶剂)；CN或NC氰基；vin乙烯基；Ph苯基；Me甲基；diMe二甲基；Et乙基；iPr异丙基；cPr环丙基；cBu环丁基；nBu丁基；cHex环己基；Ac乙酰基；diCl二氯；diF二氟；triF三氟；diOH二羟基；Py吡啶基；Py3吡啶-3-基；Py4吡啶-4-基；Py5吡啶-5-基；dixr4二氧戊环-4-基；Thiop噻吩；Thiop2噻吩-2-基；Thiop3噻吩-3-基；pheny亚苯基；yl基；diyl二基；oxal草酸盐；Rex参考例；Rex No.参考例编号；Ex实施例；Ex No.实施例编号.；DATA物化性质 表1
表2
表3
表4
本发明的活性组分以及本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独作为药剂使用，但通常是由一种或两种或更多种活性组分，使用所述领域常用的药学载体、填料和类似原料以常规方法制备。给药可采用即片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的口服给药形式，或采用关节内、静脉内、肌内等的注射剂、栓剂、眼滴剂、眼用软膏、经皮溶液、软膏、经皮敷剂、经粘膜溶液、经粘膜敷剂、吸入剂等的非经肠给药形式。
本发明的用于口服的固体组合物以片剂、散剂、颗粒剂等形式使用。这类固体组合物中将一种或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或硅酸镁铝等混合。根据常法，组合物中可含有惰性稀释剂以外的其它添加剂，如硬脂酸镁等类似的润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，稳定剂及助溶剂。片剂或丸剂必要时可包以诸如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或肠溶性薄膜。
口服的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有常用的惰性稀释剂，例如纯水或乙醇。除惰性稀释剂外，组合物还可含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非肠道给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂和乳剂。水性溶液剂、悬浮剂中使用的稀释剂例子包括注射用蒸馏水及生理盐水。用于非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂例子包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酯80(商品名)等。这类组合物还可含张度剂(tonicityagent)、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂，稳定剂或助溶剂。它们可经滤菌器过滤、配合杀菌剂或照射等方法而无菌化。或者，它们也可制成无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
经粘膜制剂如经鼻制剂可以固体、液体或半-固体状形式使用，并可以按照已知常规方法制备。例如，可任选加入常规已知的pH调节剂、防腐剂、增稠剂、填料，并形成固体、液体或半固体状。经鼻制剂可使用通常的喷雾器、鼻滴剂容器、管子、鼻腔插入工具等给药。
在口服给药的情况，合适的日剂量，按体重一般为约0.001～100mg/kg，较好约为0.01～30mg/kg，更好为0.1～10mg/kg，它们可每天一次或分2～4次给药。静脉给药时，合适的日剂量按体重为约0.0001～10mg/kg，每日一次或分两次或数次给药。此外，经粘膜制剂给药剂量按体重为约0.001 to 100mg/kg，每日一次或分两次或数次给药。剂量宜考虑症状、年龄、性别等不同情况决定。
实施例 以下用实施例进一步详细说明本发明。本发明的化合物不限于在以下实施例中所述的化合物。此外，在参考例中示出原料化合物的制备方法。
参考例1-1的化合物是一种已知化合物。
参考例1-2 将一份4.0g 2-甲基-1H-苯并咪唑和13.9ml TEA溶解在40ml Diglyme中，并向其中滴加17.5g 2-氯苯甲酰氯。在100℃搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，该反应混合物与水混合，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，从而获得橙色油状物。将该油状物溶解在60ml甲醇中，与7.9ml吗啉混合，然后回流下加热3.5小时。冷却该反应混合物至室温，与水混合，然后搅拌1小时。过滤收集所形成的沉淀物，用冷水洗涤，然后干燥，获得6.1g(75％)1-(2-氯苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)乙酮(ethanone)(参考例1-2)，为淡黄色粉状晶体。ES+271 表5和表6中化合物按照相同的方式制备。
表5
表6
参考例2-1 将一份3.8g草酰氯逐步滴加到30ml含1.54g3-乙烯基苯甲酸和催化有效量的DMF的二氯甲烷溶液中，在室温搅拌约2小时，然后，在该混合物中倒入适量的Tol，减压下进行蒸发，从而制备3-乙烯基苯甲酰氯。将该产物溶于少量Diglyme中，并逐步滴加到5ml含0.82g1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)乙酮(事先单独制备)和1.4ml TEA的Diglyme溶液中，在70℃加热。滴加完毕，将该溶液的温度升高至100℃，加热约25分钟，与0.1ml纯化水混合，再升高温度至175℃，并加热约25分钟。该溶液与碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶3)为洗脱液，获得0.83g(参考例2-1)(68％)1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-乙烯基苯基)丙烷-1，3-二酮，为黄色泡沫状化合物。FA403 表7至9的化合物按照同样方式制备。
表7
表8
表9
参考例3 将4.96g原乙酸乙酯溶于10ml乙醇的溶液加入到50ml含4.68g 4-氯-5-氟苯-1，2-二胺的乙醇溶液，回流加热4小时。反应液浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(10∶1)为洗脱液，获得2.10g(39％)5-氯-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑。ES+185 参考例4-1 于-78℃，将17.62ml1.59M正丁基锂-THF溶液滴加到100ml含4.73ml四甲基哌啶的THF溶液中。于-10℃搅拌该溶液10分钟，冷却至-78℃，与5.00g 2，4-二氟苯甲酸叔丁酯溶解在20ml THF中的溶液混合，然后搅拌1小时。随后，向该溶液中滴加7.23ml DMF，搅拌该混合物1小时，与5.34ml乙酸混合，然后升温至室温。该溶液与适量纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(20∶1-10∶1)为洗脱液，获得5.65g(100％)2，4-二氟-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(参考例4-1)。
N21.60(9H，s)，7.04(1H，m)，8.14(1H，m)，10.38(1H，s) 参考例4-2和4-3所示的化合物按照相同方式制备。
参考例4-2 2-氟-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯 FA225 N21.62(9H，s)，7.32(1H，t，J＝8 Hz)，8.08(2H，m)，10.42(1H，s) 参考例4-3 3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯甲醛 FA225 参考例5-1 于-78℃，将9.50ml 1.59M正丁基锂-THF溶液滴加到90ml含8.13g碘化甲基三苯基的THF溶液中。0℃搅拌该溶液10分钟，冷却至-78℃，然后与2.44g 2，4-二氟-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯溶于10ml THF的溶液混合。40分钟后，在室温下搅拌该溶液1小时，与适量饱和氯化铵水溶液和纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(50∶1)为洗脱液，获得1.20g(50％)2，4-二氟-3-乙烯基苯甲酸叔丁酯(参考例5-1)。ES-239 以下参考例5-2至5-5的化合物以及表10中所示化合物按照相同的方式制备。
参考例5-2 2-氟-3-丙-1-烯-1-基苯甲酸叔丁酯EI236， 参考例5-3 3-(亚环丙基甲基)苯甲酸甲酯FA189， 参考例5-4 2-甲氧基-3-乙烯基苯甲酸甲酯FA193， 参考例5-5 1-溴-2-氟-3-乙烯基苯FA202 表10
参考例6-1 将一份4.27ml的三氟乙酸加入到30ml含1.33g 2，4-二氟-3-乙烯基苯甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，并搅拌5小时。蒸发溶剂后，在其中加入适量纯化水和饱和碳酸氢钠水溶液，水层用二乙醚洗涤。水层用1M盐酸水溶液调节至pH为1，用二乙醚萃取，然后用无水硫酸镁干燥。浓缩后，获得964mg(95％)2，4-二氟-3-乙烯基苯甲酸(参考例6-1)。
N27.93(m，1H)，6.98(m，1H)，6.74(dd，1H，J＝12Hz，18Hz)，6.11(dd，1H，J＝1Hz，18Hz)，5.68(dd，1H，J＝1Hz，12Hz) 2-氟-3-丙-1-烯-1-基苯甲酸(参考例6-2)按照相同方式获得。FN179 参考例7-1 于-78℃，将1.0M六亚甲基二硅氮烷钠-THF溶液滴加到10ml含300mg3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯甲醛和69μl丙酮的THF溶液中，搅拌15分钟。该溶液与适量饱和氯化铵水溶液和纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶2)为洗脱液，获得184mg(53％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(1-羟基-3-氧代丁基)苯基]丙烷-1，3-二酮(参考例7-1)。ES+445 按照同样方式，获得1-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯甲酰基}-2-羟基丙基乙酸酯(参考例7-2)。ES+459 参考例8 将一份0.57ml的溴逐步滴加到80ml含4.18g 1-(3-乙酰基苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮的乙酸溶液中，然后向其中加入5ml 25％溴化氢-乙酸溶液，在室温搅拌约1小时。减压下蒸发溶剂，所形成的残余物与适量碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，所得的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后获得α-溴酮中间体。将该中间体不经纯化溶于50ml DMSO中，与2.16g乙酸钾混合，在室温搅拌约4小时。该反应液与适量饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶2)为洗脱液，获得2.62g(55％)2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-氧代乙基乙酸酯，为绿黄色发泡体形式。FA477 参考例9 在氮气氛中，于室温搅拌25ml含7.8g氟化四丁铵与24g分子筛4A的THF溶液12小时。冷却至0℃后，在其中滴加20ml含300mg 3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯甲醛和1.7g二苯基(2，2，2-三氟乙基)氧膦的THF溶液，在室温搅拌该溶液5小时。过滤反应混合物，滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶3)为洗脱液，获得201mg(57％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-{3-[(1Z)-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基]苯基}丙烷-1，3-二酮，为黄色粉末。FA463 参考例10-1 将13.55g二氧化锰加入到20ml含2.11g 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(羟基甲基)苯基]丙烷-1，3-二酮的二氯甲烷溶液，搅拌4.5小时。用硅藻土过滤并浓缩后，所形成的残余物从己烷-乙酸乙酯结晶，获得1.09g(52％)3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯甲醛(参考例10-1)。FA405 按照相同方式，获得1-[3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-(氟苯基)-3-吡啶-3-基丙烷-1，3-二酮(参考例10-2)。FA344 参考例11-1 将5.46g 3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯甲酸乙酯溶于100ml THF中，冷却至0℃，然后，在其中缓慢加入40.8ml 1N氢氧化钠水溶液。升高该溶液温度至室温，再搅拌17小时。蒸发THF后，冷却残余物至0℃，在其中缓慢加入乙酸，直到pH值为3-4。该溶液用二乙醚萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，用Tol进行共沸处理三次，从而获得4.66g(95％)3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯甲酸(参考例11-1)。FN239 按照相同方式，制备表11所示的参考例11-2至参考例11-13的化合物。就此而言，用相应的光学活性物质制备参考例11-6至11-12。
参考例12-1 在2ml含100mg 1-[3-(氯甲基)苯基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮的DMSO溶液中加入35mg乙酸钾后，在室温搅拌该混合物2天。该反应液与适量饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶2)为洗脱液，获得90mg黄色油状物。该产物于0℃从少量乙酸乙酯-己烷(1∶3)中结晶，获得68mg(64％)3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苄基乙酸酯(参考例12-1)，为黄色晶体。FA449 按照相同方式，获得3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苄基乙酸酯(参考例12-2)。FA431 参考例13 在氩气流中，冷却25ml含1.2g 3-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}丙烯酸乙酯的THF溶液至-78℃，在其中逐步滴加5.5ml 1.0M氢化二异丁基铝-Tol溶液，然后，0℃搅拌该混合物约2小时。再次将溶液冷却至-78℃，在其中滴加同样量的还原剂，然后逐渐升高混合物的温度至室温，搅拌约40分钟。将该反应液冷却至-30℃或更低，加入少量甲醇和纯化水，过滤除去所形成的不溶物，用适量乙酸乙酯洗涤。对滤液进行层分离后获得的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱液，获得0.58g(53％)1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基]丙烷-1，3-二酮，为黄色发泡体。FA433 参考例14 在50ml含7.44g 3-碘苯甲酸和3.9ml丙烯酸乙酯的乙腈溶液中依次加入104mg乙酸钯和5ml TEA，将该混合物密封在一个管子中，于100℃加热约12小时。自然冷却后，过滤除去催化剂，同时用适量甲醇和乙酸乙酯洗涤，减压下蒸发滤液。所形成的粗晶体从少量乙醇重结晶，获得5.82g(88％)3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，为白色晶体。FA221 参考例15-1 1g 4-(3-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷溶于18ml THF溶液，冷却至-78℃，然后，用1小时，在其中滴加2.35ml含1.57M正丁基锂的己烷溶液。滴加完毕后，再搅拌30分钟。于-78℃，向其中加入过量二氧化碳，混合物升温至室温。反应溶液与氯化铵水溶液混合，用氯仿-甲醇(5∶1)萃取10次，有机层用硫酸钠干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得550mg(63％)3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)苯甲酸(参考例15-1)。FA237 按照相同方式，由4-(3-溴-2-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷获得2-丁基-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)苯甲酸(5％)(参考例15-2)。FN277 参考例16-1 将5.71g 3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯甲酸乙酯溶于30ml 2，2-二甲氧基丙烷中，与476mg对甲苯磺酸一水合物混合，在室温搅拌30分钟。该混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，获得5.46g(81％)3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-氟苯甲酸乙酯(参考例16-1)。FA269 按照相同方式，用相应的光学活性物质，制备表11所示的参考例16-9和参考例16-2至参考例16-8的化合物。
参考例16-9(4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环FA276 参考例17-1 在氩气氛中，将12.76g 3-溴-2-氟苯甲酸乙酯溶于50ml Tol溶液中，在其中依次加入15.8ml三丁基(乙烯基)锡，236mg三(二亚苄基丙酮)二钯和1.25ml三叔丁基膦的10重量％己烷溶液，在室温搅拌13小时。该溶液用300ml二乙醚稀释，与25g氟化钾和5ml纯化水混合，搅拌30分钟，用Kiriyama漏斗滤除不溶物，然后，浓缩母液。残余物通过硅胶柱层析纯化，(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)，获得10.3g(97％)2-氟-3-乙烯基苯甲酸乙酯(参考例17-1)。
按照相同方式，制备表11所示的参考例17-2至参考例17-5的化合物。
参考例18-1 将74.3g AD-混合β加入到265ml叔丁醇和265ml纯化水的混合溶剂中，室温下，耗时30分钟溶解。冷却至0℃后，溶液与10.3g 2-氟-3-乙烯基苯甲酸乙酯混合，搅拌3.5小时。该溶液与79.6g亚硫酸钠混合，在室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，获得5.71g(47％)3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯甲酸乙酯(参考例18-1)。FA229 按照相同方式，制备表11所示的参考例18-8和参考例18-2至参考例18-7的光学活性化合物。
此外，按照相同方式，用AD-混合α制备(1S)-1-苯基乙-1，2-二醇衍生物。
参考例18-8(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙-1，2-二醇 FA236 参考例19 室温下，向含2.70g 3-溴-2-氯苯甲酸的DMF溶液(30ml)中依次加入1.10ml碘甲烷和2.38g碳酸钾，随后搅拌1小时。该反应液与水混合，然后用乙酸乙酯稀释。进行层分离后，有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压下浓缩。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯-正己烷(100∶3)为洗脱溶剂，获得2.26g(79％)3-溴-2-氯苯甲酸甲酯。FA250 参考例20 在氩气流中，将含0.72ml N，N-二异丙基胺的无水THF溶液冷却至约-70℃，在其中滴加3.3ml 1.54M正丁基锂-己烷溶液，然后该反应液升温至约-15℃。该反应液再次冷却至约-70℃，与0.54ml 3-乙酰基吡啶混合，然后在同一温度下搅拌约30分钟，随后向其中逐渐滴加5ml含1.1g 3-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯甲醛的无水THF溶液。于-70℃搅拌约20分钟后，于约-30℃再搅拌约3小时，该溶液与适量0.2M盐酸水溶液混合，用乙酸乙酯萃取数次。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，所形成的残余物进行分离，并通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(7∶3)为洗脱液，获得0.77g(45％)3-[3-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯基]-3-羟基-1-吡啶-3-基-丙-1-酮，为无色油状物。FA346 参考例21 将4ml含0.38g 1-[3-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-丙烷-1，3-二酮和1.3g氟化钾的DMF溶液与0.1g二硫化碳混合，在封闭条件下，在室温搅拌约2.5小时，与0.16ml碘甲烷混合，在同样条件下再搅拌约1小时。该反应液与适量纯化水混合，用乙酸乙酯萃取几次，所得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，所形成的残余物通过硅胶柱层析分离和纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱液，获得0.14g(49％)2-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-[3-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-丙烷-1，3-二酮，为黄色油状物。ES+448 表11
实施例1-1 (1)将5ml二氯甲烷加入到0.80ml亚硫酰氯和1.31g 1H-苯并三唑的搅拌溶液中，制备形成酰基氯的试剂。随后，将制备的该试剂加入到90ml含1.96g(4R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯甲酸的二氯甲烷溶液中，在室温搅拌10分钟。过滤出形成的氯化物后，在滤液中加入无水硫酸镁。过滤和浓缩后，获得酰基氯。
(2)于70℃，将(1)中制得的酰基氯溶解在10ml Diglyme中，并滴加到10ml含933mg 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)乙酮和1.28ml TEA的Diglyme溶液。接下来，该溶液升温至100℃，与66μl纯化水混合，然后回流下加热40分钟。冷却至室温后，与适量纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，有机层浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(6∶1)为洗脱液，获得1.68g(100％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮(实施例1-1)。
按照相同方式，用相应的光学活性物质制备表12和13所示的化合物。
表12
表13
实施例2-1 将含72mg N-甲基吗啉-N-氧化物的THF(12ml)-纯化水(3ml)溶液依次与0.5ml 0.08M四氧化锇-叔丁醇溶液和0.82g 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-乙烯基苯基)丙烷-1，3-二酮混合，然后在室温搅拌约2小时。将该反应液浓缩至约1/4体积，与适量亚硫酸钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次。所得的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(80∶1)为洗脱液，获得0.83g(69％)1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]丙烷-1，3-二酮(实施例2-1)，为淡黄色晶体。
按照相同方式，制备表14至17所示的化合物。
表14
表15
表16
表17 实施例3-1 将6ml含0.21g 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮和0.3g原乙酸甲酯的THF溶液与63mg对甲苯磺酸吡啶混合，然后在室温搅拌约30分钟。蒸发溶剂后，残余物与适量碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶2)为洗脱液，获得162mg(68％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮(实施例3-1)，为淡黄色发泡体。
按照相同方式，制备表18所示的化合物。
表18
实施例4-1 将20ml含1.68g 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮的甲醇溶液与560mg对甲苯磺酸一水合物混合，并在室温搅拌18小时。该溶液与适量纯化水和饱和碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶3)为洗脱液，获得640mg(42％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮(实施例4-1)。
就此而言，采用以下方法制备实施例4-11的化合物。
将140mg 3-(2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-氟苯基}-3-氧代丙酰基)苄腈溶于5ml乙酸-水(4∶1)中，于50℃搅拌3小时。蒸发溶剂，以用Tol进行共沸处理。所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(10∶0-9∶1)为洗脱液，获得的泡沫状物质从乙酸乙酯己烷重结晶，获得105mg(82％)3-(2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯基}-3-氧代丙酰基)苄腈(实施例4-11)。
按照相同方式，采用AD-混合β合成的二羟基化合物衍生的相应光学活性物质，制备表19-21所示的化合物。
表19
表20
表21
实施例5 含0.11g 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[1-羟基-2-(甲基硫烷基)乙基]苯基}丙烷-1，3-二酮的氯仿溶液与0.13g 77％3-氯过苯甲酸混合，在室温搅拌约30分钟。该反应液与适量碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(100∶1)为洗脱液，获得85mg(71％)1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[1-羟基-2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}丙烷-1，3-二酮，为黄色发泡体。ES+499 实施例6-1 于-10℃，使10ml含184mg 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(1-羟基-3-氧代丁基)苯基]丙烷-1，3-二酮的乙醇溶液与硼氢化钠混合，搅拌30分钟。该溶液与适量饱和氯化铵水溶液和纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶3)为洗脱液，获得110mg(60％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，3-二羟基丁基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮(实施例6-1)。
按照相同方式，制备表22所示的化合物。
表22
实施例7-1 在5ml含200mg 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮和53μl 2-甲基丙酸的DMF溶液中按照以下次序加入88mg 1-羟基苯并三唑一水合物、110mg WSCHCl和70mg二甲基氨基吡啶，在室温搅拌该混合物18小时。将该混合物与适量纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(2∶1-0∶1)为洗脱液，获得90mg(39％)2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-羟基乙基-2-甲基丙酸酯(实施例7-5)。
按照相同方式，制备表23所示的化合物。
表23
实施例8 将0.35g 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮加入10ml含0.14g N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐、0.14g HOBt、0.19g WSCHCl和0.28ml TEA的DMF溶液，然后在室温搅拌该混合物约12小时。该反应液与适量氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(50∶1)为洗脱液，获得0.3g黄色发泡体。将该发泡体溶于15ml乙酸乙酯，在其中滴加0.5ml 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温搅拌该混合物约15分钟，然后过滤收集所形成的结晶，干燥后获得0.2g(44％)盐酸2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-羟基乙基(二甲基氨基)乙酸酯。FA504 实施例9-1 将10ml含104mg 1-[{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}(羟基)甲基]-2-羟基丙基乙酸酯的THF溶液和2ml甲醇溶液与0.62ml1.0M氢氧化钠混合，搅拌30分钟。将该溶液与适量饱和氯化铵水溶液和纯化水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶3)为洗脱液，获得35mg(37％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(1，2，3-三羟基丁基)苯基]丙烷-1，3-二酮(实施例9-1)。
按照相同方式，制备表24和实施例9-5和9-6的化合物。
实施例9-5 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(羟基甲基)苯基]丙烷-1，3-二酮 FA389 实施例9-6 1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(羟基甲基)苯基]丙烷-1，3-二酮 FA407 表24
实施例10 在冰冷却下，将0.54g高碘酸钠加入3ml含0.25g 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[2-(1，2-二羟基乙基)-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮的THF-甲醇水溶液(1∶1∶1)，在室温搅拌约30分钟。该反应液与适量饱和盐水混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，获得为黄色发泡体的甲酰基中间体。将该中间体溶于5ml二氯甲烷中，在该溶液中按以下次序加入60μl吗啉和0.3ml乙酸，然后，在冰冷却下在其中加入0.22g三乙酰氧基硼氢化钠，在室温搅拌该混合物约30分钟。蒸发溶剂后，残余物与适量碳酸氢钠混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯为洗脱液，获得0.16g(60％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-{3-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]苯基}丙烷-1，3-二酮，为黄色发泡体。FA530 实施例11-1 将0.33ml 2-溴吡啶溶于3ml THF中，将该溶液冷却至-78℃，与2.2ml正丁基锂混合，然后在同一温度搅拌30分钟。于-78℃，将该溶液倒入3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯甲醛溶于10ml THF的溶液中。缓慢升高溶液温度至室温，与50ml饱和氯化铵水溶液混合。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，然后浓缩，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)。使所得的红棕色固体与4N HCl/EtOAC(0.2ml)形成盐，获得151mg(42％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-{3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}丙烷-1，3-二酮盐酸盐(实施例11-1)。FA466 按照相同方式，获得2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-{3-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]苯基}丙烷-1，3-二酮盐酸盐(实施例11-2)。FA469 实施例12 将2ml含100mg 1-[3-(氯甲基)苯基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮的DMSO溶液与35mg乙酸钾混合，在室温搅拌约2天。该反应液与适量饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶2)为洗脱液，获得90mg黄色油状物。该黄色油状物于低温从少量乙酸乙酯-己烷(1∶3)结晶，获得68mg(64％)3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苄基乙酸酯，为黄色晶体。FA449 实施例13-1 按照常规方式，使用手性柱CHIRALCEL OD-H(商品名，Daicel ChemicalIndustries)，洗脱液为己烷/乙醇3∶1，对1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]丙烷-1，3-二酮进行拆分。获得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1S)-1，2-二羟基乙基]苯基}丙烷-1，3-二酮(实施例13-1)，为保留时间较短的异构体。
实施例13-1 FA437，[α]D+21.3°(c 0.356MeOH) 还获得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}丙烷-1，3-二酮(实施例13-2)，为保留时间较长的异构体。FA437，N13.27(2H，m)，4.42(1H，m)，4.71(1H，t，J＝6Hz)，5.17(1H，d，J＝4Hz)，6.91(3H，m)，7.14(3H，m)，7.30(3H，m)，7.74(2H，m)，13.11(2H，s)，mp189-190℃，[α]D-21.2°(c0.367MeOH) 实施例14-1 将568mg 1-[3-(2-叠氮-1-羟基乙基)苯基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮和120mg 10％钯-碳加入到50ml乙酸乙酯中，在常压和氢气氛中于室温搅拌8.5小时。通过硅藻土过滤，浓缩，与二乙醚混合，然后用水萃取。浓缩水层，获得250mg(47％)1-[3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮(实施例14-1)，为黄色固体。FA436 按照相同方式，获得以下化合物。
实施例14-2 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(2-乙基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮 FA459 实施例14-3 1-(3，5-二氟苯基)-3-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯基}-2-(5-羟基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-dine FA471 实施例15-1 将137mg 1-[3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮溶于10ml吡啶中，冰冷却下，在其中加入35mg乙酸酐。室温下搅拌2.5小时后，将该反应液与适量碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并浓缩，然后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(30∶1)为洗脱液，获得120mg(80％)N-(2-{3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-羟基乙基)乙酰胺(实施例15-1)，为黄色发泡体。FA478 按照相同方式获得以下化合物。
实施例15-2 2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-羟基乙基碳酸乙酯 FA491 实施例15-3 1-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}-2-羟基乙基乙酸酯 FA461 实施例15-4 2-(乙酰氧基)-2-{3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}乙基(二甲基氨基)乙酸酯 FA546 实施例16 将300mg 2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮和200mg CDI溶解在7ml Tol中，于80℃搅拌12小时。反应液浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，氯仿-甲醇(10∶1)为洗脱液，获得30mg(9％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮，为黄色固体。ES+445 实施例17 按照上述实施例1的方法，获得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮。ES+491 实施例18 将0.12g 2-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-[3-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-丙烷-1，3-二酮和36mg 1，2-亚苯基二胺溶于8ml乙醇，回流加热3小时。反应液浓缩后，所形成的残余物通过硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯-己烷(3∶1)为洗脱液，获得0.12g(97％)2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶-3-基-丙烷-1，3-二酮，为黄色固体。FA460 试验例1.GnRH受体拮抗性试验 按照专利参考文献1中第56页所述的1.GnRH受体拮抗性测试方法，通过计算其抑制50％125I-D-Trp6-LHRH与人体GnRH受体相结合时的浓度(IC50值)，评价本发明化合物的GnRH受体拮抗性。
结果列于表25。
试验例2.通过体外结合试验测量化合物的血液浓度 将待测的各化合物溶解或悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中，以10mg/kg的剂量口服给予9周龄的Wistar雄性大鼠(SLC Japan)。在给药2小时后收集血液试样，获得血清。
将各血清试样与同样体积的甲醇混合，以除去蛋白质，并任选用检测缓冲液稀释，然后，按照与试验例1相同的方式，测定125I-D-Trp6-LHRH结合抑制比。采用针对待测化合物的浓度-结合抑制另外绘制的校正曲线，由该结合抑制比计算各化合物的血液浓度(μM)。
结果列于表25。
表25 对照化合物1专利参考文献1中所述的实施例40 对照化合物2专利参考文献1中所述的实施例251 对照化合物3专利参考文献1中所述的实施例239 *显示血液中化合物浓度(B)与GnRH受体拮抗性(A)的比值 认为GnRH受体拮抗剂在活体内的作用强度同时取决于受体抑制活性和血液中药物浓度，且具有较大血液药物浓度与体外受体抑制活性比的化合物对活体具有较强的药效。
因为本发明化合物具有的GnRH受体拮抗性类似或大于专利参考文献1揭示的化合物的GnRH受体拮抗性，所以血液浓度与受体抑制活性比值的(B)/(A)进一步提高，确定可预期它们在活体内的药效。例如，表25中，当血液浓度较高时，对拮抗活性的IC50较小，而药效值较大，药效强。
试验例3.对GnRH-诱发的血液睾丸酮增加反应的拮抗性试验 本发明化合物的体内GnRH受体拮抗性按照专利参考文献1第57页上“2.对由GnRH-诱发的血液睾丸酮增加反应的拮抗性试验”中所述的方法进行评价。将待测试的各化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)水溶液中，在给予GnRH之前的2小时或4小时，以10mg/kg剂量口服给药。本发明的化合物具有优良的拮抗性。
试验例4.对细胞色素P450(CYP)3A4酶抑制的试验(评价药物相互作用) (1)抑制试验I(抑制活性I的计算) 使用96孔板，在含0.1mM EDTA和1mM NADPH的100mM磷酸盐缓冲液中，于37℃培养底物(咪达唑仑(midazolam))，测试化合物和人类肝脏微粒体(0.1mg蛋白质/ml)20分钟。之后，添加含80％乙腈的水溶液来停止反应。之后，采用HPLC分析各样品，并用下式计算抑制活性。结果列于表26。
根据这些结果，认为本发明的化合物对CYP3A4显示弱的抑制作用，与专利参考文献1所述的实施例40、251和239的化合物相比，这些化合物与对影响人体肝脏代谢的CYP3A4的药物发生药物-药物相互作用的危险较小。
抑制活性I(％)＝100-Vi.I/V0.I×100 Vi.I在抑制试验I中，在已知浓度的测试化合物存在下，底物的代谢速率 V0.I在抑制试验I中，没有测试化合物存在下，底物的代谢速率 表26 (2)抑制试验II(抑制活性II的计算) 使用96孔板，在含0.1mM EDTA和1mM NADPH的总体积为145微升的100mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，于37℃培养测试化合物和人类肝脏微粒体(0.1mg蛋白质/ml)30分钟。之后，在其中添加作为底物的咪达唑仑，并于37℃培养20分钟。培养后，通过添加含80％乙腈的水溶液来停止反应。之后，采用HPLC分析各样品，并计算抑制活性II。
抑制活性II(％)＝100-Vi.II/V0.II/(100-抑制活性I)×100×100 Vi.II在抑制试验II中，在已知浓度的测试化合物存在下，底物的代谢速率 V0.II在抑制试验II中，没有测试化合物存在下，底物的代谢速率 根据这些结果，认为实施例2-4，实施例4-1，实施例4-4，实施例4-5，实施例4-21，实施例4-22，实施例4-25，实施例4-29和实施例4-30的化合物对CYP3A4显示弱的抑制作用，与专利参考文献1所述的实施例40、251和239的化合物相比，这些化合物与对影响人体肝脏代谢的CYP3A4的药物发生药物-药物相互作用的危险较小。
试验例5.在人类肝脏微粒体内的代谢稳定性试验 使用试管，在含0.1mM EDTA和1mM NADPH的100mM的磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，于37℃培养测试化合物和人类肝脏微粒体(0.2mg蛋白质/ml)15分钟。培养后，通过添加含80％乙腈的水溶液来停止反应。之后，采用HPLC分析各样品，并用积分图计算体外清除率。
此使用的结果，例如，与专利参考文献1所述的实施例40，实施例251和实施例239的化合物相比，实施例2-4，实施例4-1，实施例4-4，实施例4-5，实施例4-21，实施例4-22，实施例4-25，实施例4-29和实施例4-30的化合物显示优异的人类肝脏内的代谢稳定性，并且认为，这些化合物受首次通过效应的影响较小。
权利要求
1.以下通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，
该式中符号含义如下
环A可被取代的苯，可被取代的吡啶或噻吩环，
环B苯或噻吩环，
R1H或-CO-低级烷基，
R2H，-O-R5，-N(R6)R7，-N3，-S(O)m-低级烷基，-S(O)m-N(R6)R7，卤素，吡啶基或可被取代的咪唑基，
R5H，低级烷基，-CO-可被取代的低级烷基或-CO-O-可被取代的低级烷基，
R6和R7彼此可以相同或不同，各自是H，低级烷基或-CO-低级烷基，前提是R1和R2可一起形成可被取代的二氧戊环，
m0，1或2，
R3H或低级烷基，
R401和R402彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH，-O-低级烷基或低级烷基，
X键，可被取代的低级亚烷基，或环烷二基，
R101，R102，R103和R104彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH或-O-可被芳基或杂芳基取代的低级烷基。
2.如权利要求1所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A是可被卤原子或低级烷基取代的苯环，环B是苯环，R1是H，R2是OH，R3是H，X是可被取代的低级亚烷基。
3.如权利要求2所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X是可被取代的亚甲基。
4.以下通式(Ia)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，
该式中符号含义如下，
R801，R802和R803彼此可以相同或不同，各自是卤素或低级烷基，
R403和R404彼此可以相同或不同，各自是H，卤素或低级烷基，
R101，R102，R103和R104彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH或-O-可被芳基或杂芳基取代的低级烷基。
5.如权利要求4所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，至少一种化合物选自以下化合物
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
1-{2-丁基-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[5-(1，2-二羟基乙基)-2-氟苯基]丙烷-1，3-二酮；
1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}-3-(2-氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-[3-(1，2-二羟基乙基)苯基]-3-(2，3，5-三氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲基苯基}-3-(3-甲基苯基)丙烷-1，3-二酮；
1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)-2-氟苯基]丙烷-1，3-二酮；
1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(1，2-二羟基乙基)-4-氟苯基]丙烷-1，3-二酮；
1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-{3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氟苯基}-3-(3-氟苯基)丙烷-1，3-二酮；
1-{2-氯-3-[(1R)-1，2-二羟基乙基]苯基}-3-(3-氯苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙烷-1，3-二酮。
6.以下通式(Ib)表示的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，
该式中符号含义如下，
R8和R9彼此可以相同或不同，各自是H，低级烷基，低级烯基或-O-低级烷基，
R801，R802和R803彼此可以相同或不同，各自是卤素或低级烷基，
R403和R404彼此可以相同或不同，各自是H，卤素或低级烷基，
R101，R102，R103和R104彼此可以相同或不同，各自是H，卤素，OH或-O-可被芳基或杂芳基取代的低级烷基。
7.如权利要求6所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R801，R802和R803彼此可以相同或不同，且各自表示H或卤原子。
8.如权利要求7所述的丙烷-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，至少一种化合物选自以下化合物
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮；
2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基]丙烷-1，3-二酮或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1所述的通式(I)表示的丙烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐为活性组分，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该组合物是一种GnRH受体拮抗剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述GnRH受体拮抗剂用于治疗前列腺癌，乳癌，子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤或良性前列腺肥大。
全文摘要
提供了能用作GnRH受体拮抗剂的化合物。本发明人还检测了丙烷－1，3－二酮衍生物，确定结果是，具有2－(1，3－二氢－2H－苯并咪唑－2－亚基)的丙烷－1，3－二酮或源自1－羟基甲基的基团取代的苯基环或噻吩环的化合物，除具有优异的GnRH受体拮抗性外，还显示优异的利用率，因而完成了本发明。由于本发明化合物除了其优异的GnRH受体拮抗性外，还显示优异的利用率，因此预期本发明化合物能在活体内产生强药效，并能用于治疗性腺激素依赖的疾病，如前列腺癌，乳癌，子宫内膜异位，子宫平滑肌瘤和良性前列腺肥大等。此外，由于本发明化合物在人体内代谢稳定性高并且药物相互作用小，因此具有作为用于上述疾病的药剂的所需性质。
文档编号A61P13/08GK1964950SQ200580018280
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月2日 优先权日2004年6月4日
发明者平野祐明, 河南英次, 木野山功, 松本俊一郎, 大贯圭, 小櫃和義, 草山俊之 申请人:安斯泰来制药有限公司