专利名称：作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的杂环衍生物的制作方法
专利说明作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的杂环衍生物 本发明涉及为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的杂环衍生物。本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。此外，本发明化合物可以用于治疗神经变性疾病、精神分裂症和中风以及其它疾病。
细胞核中的DNA存在为致密的染色质结构层次。染色质的基本重复单元是核粒。核粒由细胞核中的蛋白质组蛋白八聚体组成，在它周围的DNA被覆盖两次。细胞核中DNA的有序打包在基因调节功能方面起着重要作用。组蛋白的共价改性在改变染色质高级结构和功能并且最终进行基因表达中起着关键作用。组蛋白的共价改性，比如乙酰化，通过酶介导方法进行。
通过抑制细胞核酶组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)进行的基因表达调节是数种可以影响染色质活性的可能调节机制中的一种。组蛋白细胞核乙酰化作用的体内平衡可以通过对抗酶组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性进行调节。转录沉默的染色质的特征在于具有低水平乙酰化组蛋白的核粒。乙酰化作用降低了组蛋白的正电荷，从而扩展了核粒结构和促进了转录因子与DNA的相互作用。除去乙酰基将恢复正电荷、收缩核粒结构。组蛋白乙酰化可以活化DNA转录、增强基因表达。组蛋白脱乙酰基酶可以逆转上述过程和可以用于再压制基因表达。参见，例如，Grunstein，Nature389，349-352(1997)；Pazin等人，Cell 89，325-328(1997)；Wade等人，Trends Biochem.ScL 22，128-132(1997)；和Wolffe，Science272，371-372(1996)。
公开于2004年8月26日的WO 04/072047公开了作为HDAC抑制剂的吲哚、苯并咪唑和萘并咪唑，这些化合物的结构不同于本发明化合物。
WO 99/64401和WO 02/10140公开了作为生长激素释放抑制激素受体激动剂和拮抗剂的结构相关的咪唑基衍生物。
本发明化合物可以用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。本发明提供式(I)化合物
p为0、1、2、3、4或者5； q为1、2、3或者4； t为0或者1； D表示不存在、(CH2)b或者(CH＝CH)c； b为1、2或者3； c为1、2或者3； X为C或者S＝O； Het为含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元不饱和杂环，但是其中至多一个杂原子是O或者S；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；其任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基； R1为氢、羟基、卤素、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、N(Rh)2，其中Rh独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基；C3-10环烷基，C6-10芳基，含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环，含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环，或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环都任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C1-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如下所定义； R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2、-(C＝O)-N(Rc)2，其中Rc独立地选自氢和C1-6烷基；C1-6烷基S(O)wRg，其中Rg如下所定义，和w为0、1或者2；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环，或者含有1、2或者3个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；任何所述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基； R3为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基；6-13元部分饱和烃环；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有独立地选自N、O或者S的杂原子的7-15元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代； m为0、1、2或者3； n为0、1或者2； R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基； R6和R8独立地为氢、C1-6烷基、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环、或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者 R6和R8合起来表示氧代基团； Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)wRg，其中Rg如下所定义，和w为0、1或者2；SO2Rg，其中Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基；或者为C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环的环，上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基； 各个Rd为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氧代、SO2N(Re)2、N(Re)2，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羧基和C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基N(Re)2，C6-10芳基；C6-10芳基C1-6烷氧基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有0、1或者2个独立地选自N、O或者S的杂原子的5元或者6元螺环，或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基； Rk为NHSO2Rg，含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环，或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子、但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团取代； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
在一种实施方案中 D不存在； p为0、1、2或者3； q为1、2、3或者4； t为0或者1； X为C或者S＝O； Het为含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；其任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基； R1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-10元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基和N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基； R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2、-(C＝O)-N(Rc)2，其中Rc独立地选自氢和C1-6烷基；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环，或者含有1、2或者3个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基； R3为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的4元、5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有独立地选自N、O或者S的杂原子的7-13元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自Rd的基团取代； R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基； R6和R8独立地为氢、C1-6烷基、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环、或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者 R6和R8一起表示氧代基团； Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、SO2Rg，其中Rg为C1-6烷基或者卤代C1-6烷基；或者为C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或者含有1、 2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环的环，上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基； Rd为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氧代、SO2N(Re)2、N(Re)2，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羧基和C1-6烷基氧基羰基；或者C6-10芳基；含有1、2或者3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环可以任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基； 或者其药学上可接受的盐。
在先前实施方案的一种实施方案中 R1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-10元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基和N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基； R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者N(Rb)2，其中Rb独立地选自氢、C1-6烷基、羟基和任选被氨基、羟基、硝基、氰基、卤素或者C1-6烷基取代的苯基；-(C＝O)-N(Rc)2，其中Rc独立地选自氢和C1-6烷基；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环；或者含有1、2或者3个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基； R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基；C6-10芳基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的4元、5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有独立地选自N、O或者S的杂原子的7-10元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自Rd的基团取代； R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基； R6为氢、C1-6烷基、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环、或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基； R8为氢； Rd为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、SO2N(Re)2、N(Re)2，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羧基和C1-6烷氧基羰基；或者C6-10芳基；含有1、2或者3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基； 和p、q、t、X和Het如上所定义； 或者其药学上可接受的盐。
b优选为1或者2。
c优选为1。
优选D表示不存在、CH2、CH2CH2或者CH＝CH。
在一种实施方案中，D不存在。
p优选为0、1、2、3或者4。p优选为0、1或者2。
在一种实施方案中，p为0。
q优选为2、3或者4，特别是3或者4，并且最特别是3。
在一种实施方案中，t为0。
在另一实施方案中，t为1，和R5为氢或者甲基，优选甲基。
在本发明的一种实施方案中，X为C。
在另一实施方案中，X为S＝O。
优选Het为任选取代的含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、或者任选取代的含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环。
在一种实施方案中，Het为任选取代的含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环。
更特别而言，Het为任选取代的咪唑基、唑基、三唑基或者噻吩基。其它具体的Het基团包括任选取代的呋喃基、二唑基、噻唑基、吡唑基和吡啶基。
优选Het未被取代或者被一个、两个或者三个基团取代。更特别是Het未被取代或者被单取代。优选的任选取代基包括C1-4烷基和C6-10芳基，特别是甲基和苯基。
在一种实施方案中，Het未被取代。
为了避免怀疑，R1可以如同Het上的任何任选的取代基一样，连接在Het的任何可取代位置上。
由此，具体优选的Het基团包括咪唑基、甲基咪唑基、苯基咪唑基、苯基唑基、三唑基和噻吩基。进一步优选的Het基团包括呋喃基、二唑基、噻唑基、唑基、吡唑基和吡啶基。
具体的Het基团为咪唑-2-基、4-甲基咪唑-2-基、4-苯基咪唑-2-基、4-苯基唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1-甲基咪唑-2-基和2-噻吩基。其它具体的Het基团为2-呋喃基、1，3，4-二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3-噻唑-5-基、1，2，4-二唑-3-基、1，3-唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-5-基和吡啶-2-基。
优选R1为氢、羟基、卤素、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基、(C6-10芳基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基或者任选取代的选自以下的环C3-7环烷基、C6-10芳基、5元或者6元饱和或者部分饱和的杂环、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子的8、9、10、11、12或者13元不饱和或者部分饱和杂环。
优选R1是选自下述的任选取代的环C6-10芳基、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子的8、9或者10元不饱和或者部分饱和杂环。
更特别而言，R1是任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异唑基、吡啶基、苯并噻吩基或者噻唑并三唑基。其它具体的R1基团包括任选取代的二氢苯并二星基(benzodioxinyl)、苯并噻唑基、喹啉基或者异喹啉基。其它具体的R1基团包括羟基、(苄基)(甲基)氨基、二甲基氨基、甲氧羰基、氢、乙酰基、环己基、溴和任选取代喹喔啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基或者二氢喹啉基。
优选R1未被取代或者被一个、两个或者三个基团取代。更特别而言，R1未被取代、被单取代或者二取代。在一种实施方案中，R1被单取代。有利的任选取代基包括氰基、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基和C6-10芳基。其它有利的任选取代基包括吡唑基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、哌啶基羰基、吗啉基、硝基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氨基C1-6烷基、四唑基、[(C1-6烷基磺酰基)氨基]羰基、羟基、[二(C1-6烷基)氨基]C1-6烷基和氧代；任何上述环任选被一个、两个或者三个C1-6烷基取代。一般的任选取代基的实例包括氰基、溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和苯基。一般任选取代基的其它实例包括二甲基吡唑基、二甲基氨基、羧基、哌啶基羰基、吗啉基、硝基、三氟甲氧基、乙氧基、乙酰氨基、甲氧羰基、吡唑基、氨基、氨甲基、四唑基、[(甲磺酰基)氨基]羰基、羟基、二甲基氨基甲基和氧代。
由此，具体优选的R1基团包括苯基、氰基苯基、溴苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、二(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、联苯基、萘基、噻吩基、苯基异唑基、吡啶基、(氯)(甲基)苯并噻吩基、(甲基)(三氟甲基)噻唑并三唑基和苯并噻吩基。其它优选的R1基团为二氢苯并二星基、苯并噻唑基、甲氧基喹啉基、喹啉基和异喹啉基。其它优选的R1基团为羟基、喹喔啉基、甲氧基萘基、吗啉基、苄基(甲基)氨基、四氢异喹啉基、甲基喹啉基、吲哚基、(二甲基吡唑基)苯基、(二甲基氨基)苯基、(氟)(甲氧基)苯基、羧基苯基、二苯并[b，d]呋喃基、(哌啶基羰基)苯基、二甲基氨基、甲氧羰基、二甲氧基萘基、吗啉基苯基、硝基苯基、三氟甲氧基苯基、乙氧苯基、乙酰氨基苯基、(甲氧羰基)苯基、氢、溴苯基、吡唑基苯基、氨基苯基、二甲氧基苯基、(氟)(三氟甲基)苯基、(氨甲基)苯基、(氨甲基)(氟)苯基、四唑基苯基、{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯基、乙酰基、环己基、溴、羟苯基、(二甲基氨基甲基)苯基、氟代喹啉基、萘啶基和氧代二氢喹啉基。
具体的R1基团为苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、联苯-4-基、2-萘基、3-噻吩基、3-苯基异唑-5-基、2-吡啶基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、6-甲基-2-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基和1-苯并噻吩-3-基。其它具体的R1基团为3，5-二氯苯基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-5-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、4-甲氧基喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-2-基和异喹啉-3-基。其它具体的R1基团为喹啉-8-基、羟基、喹喔啉-2-基、3-甲氧基-2-萘基、吗啉-4-基、苄基(甲基)氨基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、8-甲基喹啉-5-基、8-甲氧基喹啉-5-基、1-苯并噻吩-7-基、1H-吲哚-5-基、3-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-羧基苯基、联苯-2-基、二苯并[b，d]呋喃-4-基、3-(哌啶-1-基羰基)苯基、喹喔啉-6-基、二甲基氨基、甲氧羰基、1，4-二甲氧基-2-萘基、3，5-二甲氧基-2-萘基、2-噻吩基、1-萘基、2-(吗啉-4-基)苯基、3-硝基苯基、吡啶-3-基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-氟苯基、3-乙氧苯基、4-乙氧苯基、4-(乙酰氨基)苯基、2-(甲氧羰基)苯基、氢、3-溴苯基、吡啶-4-基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、2-硝基苯基、3-氨基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-(氨甲基)苯基、2-(氨甲基)-4-氟苯基、联苯-3-基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、3-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯基、乙酰基、环己基、溴、4-羧基苯基、3-羟苯基、4-[(二甲基氨基)甲基]苯基、2-羧基苯基、2-氟喹啉-3-基、喹喔啉-6-基、8-甲氧基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-3-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-8-基和2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基。
在一种实施方案中，R1为羟基、卤素、C1-6烷基羰基、N(Rh)2，其中Rh独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基；C3-10环烷基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环、含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；上述任何环任选被一个或者多个选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如上所定义。
在另一实施方案中，R1为含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环、含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环都任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如上所定义。
在一种实施方案中，R1为任选取代的噻吩基、异唑基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑并三唑基、二氢苯并二星基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基或者二氢喹啉基。
在一种实施方案中，R1为噻吩基、苯基异唑基、吡啶基、(氯)(甲基)苯并噻吩基、(甲基)(三氟甲基)噻唑并三唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二星基、苯并噻唑基、甲氧基喹啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、甲基喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、氟代喹啉基、萘啶基或者氧代二氢喹啉基。
在一种实施方案中，R1为3-噻吩基、3-苯基异唑-5-基、2-吡啶基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、6-甲基-2-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基、1-苯并噻吩-3-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-5-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、4-甲氧基喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、喹啉-8-基、喹喔啉-2-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、8-甲基喹啉-5-基、8-甲氧基喹啉-5-基、1-苯并噻吩-7-基、1H-吲哚-5-基、二苯并[b，d]呋喃-4-基、喹喔啉-6-基、2-噻吩基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟喹啉-3-基、喹喔啉-6-基、8-甲氧基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-3-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-8-基或者2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基。
在一种实施方案中，R1为含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如上所定义。
在一种实施方案中，R1为任选取代的含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环。
在一种实施方案中，R1为任选取代苯并噻吩基、噻唑并三唑基、二氢苯并二星基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基或者二氢喹啉基。
在一种实施方案中，R1为任选取代的喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、萘啶基或者二氢喹啉基。
在一种实施方案中，R1为(氯)(甲基)苯并噻吩基、(甲基)(三氟甲基)噻唑并三唑基、苯并噻吩基、二氢苯并二星基、苯并噻唑基、甲氧基喹啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、甲基喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、氟代喹啉基、萘啶基或者氧代二氢喹啉基。
在一种实施方案中，R1为5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、6-甲基-2-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基、1-苯并噻吩-3-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-5-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、4-甲氧基喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、喹啉-8-基、喹喔啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、8-甲基喹啉-5-基、8-甲氧基喹啉-5-基、1-苯并噻吩-7-基、1H-吲哚-5-基、二苯并[b，d]呋喃-4-基、喹喔啉-6-基、2-氟喹啉-3-基、喹喔啉-6-基、8-甲氧基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-3-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-8-基或者2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基。
在一种实施方案中，R1为4-甲氧基喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、喹啉-8-基、喹喔啉-2-基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、8-甲基喹啉-5-基、8-甲氧基喹啉-5-基、喹喔啉-6-基、2-氟喹啉-3-基、喹喔啉-6-基、8-甲氧基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-3-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-2-基、1，6-二氮杂萘-8-基或者2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基。
在实施方案中，R1为喹啉基，其任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如上所定义。
在一种实施方案中，R1为任选被C1-6烷氧基，优选甲氧基，取代的喹啉基。
在一种实施方案中，R1为2-甲氧基喹啉-3-基。
优选R2为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2、-(C＝O)N(Rc)2、C1-6烷基S(O)wRg或者任选取代的选自噻吩基、呋喃基和吡啶基的环。
当R2为环时，优选它未被取代或者被一个、两个或者三个基团取代。在一种实施方案中，R2环未被取代。
优选R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2或者-(C＝O)-N(Rc)2。
优选R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2，其中Rb独立地选自氢、C1-6烷基、羟基和任选被氨基、羟基、硝基、氰基、卤素或者C1-6烷基取代的苯基，-(C＝O)-N(Rc)2，其中Rc独立地选自氢和C1-6烷基或者唑。
更特别而言，R2为氢、羟基、C1-6烷基或者N(Rb)2。其它具体的R2基团为卤代C1-6烷基。其它具体的R2基团为羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-5环烷基、C1-6烷基S(O)mRg和任选取代的选自噻吩基、呋喃基和吡啶基的环。
有利地，R2为C1-4烷基、羟基或者N(Rb)2。其它有利的R2基团为卤代C1-4烷基。
当Rb为环时，优选它未被取代或者被一个、两个或者三个独立选择的基团取代。更特别而言，Rb环未被取代或者被单取代。
优选Rb为氢、C1-4烷基、羟基或者任选被氨基取代的苯基。其它优选的Rb基团包括C1-4烷氧基、SO2Rg或者苄基、噻唑基或者噻二唑基，所述环任选被氨基取代。其它优选的Rb基团为C1-6烷基S(O)wRg。
优选Rg为甲基、乙基或者三氟甲基。其它Rg基团为氨基。
具体的Rb基团包括氢、甲基、羟基和氨基苯基。其它具体的Rb基团包括乙基、异丙基、甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基、苯基、苄基、噻唑基和噻二唑基。其它具体的Rb基团包括乙氧基和甲硫基乙基。
具体的Rb基团包括氢、甲基、羟基和2-氨基苯基。其它具体的Rb基团包括乙基、异丙基、甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基、苯基、苄基、1，3-噻唑-2-基和1，3，4-噻二唑-2-基。其它具体的Rb基团包括乙氧基和2-(甲硫基)乙基。
由此，具体的R2基团为甲基、乙基、羟基、甲基氨基、羟氨基、氨基苯基氨基、三氟甲基、氨基、二甲基氨基、异丙氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲磺酰基氨基、甲氧基甲基氨基、三氟甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、乙基氨基、噻唑基氨基和噻二唑基氨基。其它具体的R2基团包括丁基、丙基、(甲硫基)乙氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、(甲基)丙基、羟甲基、甲氧基、环丙基、甲基亚硫酰基甲基、噻吩基、甲磺酰基甲基、吡啶基、呋喃基和氨基磺酰基甲基。
更具体的R2基团包括甲基、乙基、羟基、甲基氨基、羟氨基和2-氨基苯基氨基。其它具体的R2基团为三氟甲基、氨基、二甲基氨基、异丙氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲磺酰基氨基、甲基甲氧基氨基、三氟甲磺酰基氨基、乙基氨基、1，3-噻唑-2-基氨基和1，3，4-噻二唑-2-基氨基。其它具体的R2基团包括丁基、丙基、2-(甲硫基)乙氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、异丙基、2-甲基丙基、羟甲基、甲氧基、环丙基、甲基亚硫酰基甲基、2-噻吩基、甲磺酰基甲基、吡啶-2-基、2-呋喃基和氨基磺酰基甲基。
在一种实施方案中，R2为C1-6烷基，特别是甲基或者乙基。在另一实施方案中，R2为乙基。
在一种实施方案中，R3为羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基、9-10元部分饱和烃环；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5或者6元饱和或者部分饱和杂环，任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子的8、9、10、11、12、13或者14元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代。
优选R3为羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或者6元饱和或者部分饱和杂环，任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自Rd的基团取代。
在一种实施方案中，R3为氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O或者S的杂原子的8-10元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自Rd的基团取代。
具体的R3基团包括二甲基氨基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、azonia二环[2.2.1]庚基、azonia二环[2.2.2]辛基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、异喹啉基、二氢苯并二星基和二氢苯并嗪基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自Rd的基团取代。其它具体的R3基团为叔丁氧基、环戊基、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、氨基、二乙基氨基、羟基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基(-phthalazinyl)、吲唑基、喹啉基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、四唑基、苄氧基、硫代吗啉基和氮杂环丁烷基；任何上述环任选被一个或者多个选自Rd的基团取代。其它具体的R3基团为二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢茚基、四氢喹啉基、茚基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、四氢萘基、咪唑并噻唑基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基和吡咯并吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代。
在一种实施方案中，R3未被取代或者被一个、两个、三个或者四个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代。
优选m为0、1或者2。在一种实施方案中，m为0。
优选n为0或者1。在一种实施方案中，n为0。
优选R3未被取代或者被一个、两个或者三个选自Rd的基团取代。
有利的Rd基团包括卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氨基磺酰基、(C1-6烷基羰基)氨基、吗啉基、哌嗪基、噻唑基、吡唑基、异唑基和吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代。其它有利的Rd基团为氧代、卤代C1-6烷基、苯基或者吡咯烷基，任何上述环任选被一个或者多个独立地选自C1-6烷基或者卤代C1-6烷基的基团取代。其它有利的Rd基团为羟基、哌啶螺环、C6-10芳基C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基和二(C1-6烷基氨基C1-6烷基。
具体的Rd基团包括氯、氟、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、羧基、硝基、氨基磺酰基、乙酰氨基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基噻唑基、(甲基)(三氟甲基)吡唑基、异唑基、甲氧羰基和吗啉基。其它具体的Rd基团为溴、苯基、氧代、乙基、三氟甲基和吡咯烷基。其它具体的Rd基团为羟基、哌啶螺环、叔丁基、乙氧基、苄氧基、二甲基氨基、乙酰基、叔丁氧羰基和二甲基氨基甲基。
具体的Rd基团包括氯、氟、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、羧基、硝基、氨基磺酰基、乙酰氨基、1-甲基哌嗪-4-基、吡啶-2-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基、异唑-3-基、甲氧羰基和吗啉-4-基。其它具体的Rd基团包括溴、苯基、氧代、乙基、三氟甲基和吡咯烷-1-基。其它具体的Rd基团为羟基、4’-哌啶螺环、叔丁基、乙氧基、苄氧基、二甲基氨基、乙酰基、叔丁氧羰基、吡啶-3-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基和二甲基氨基甲基。
由此，具体优选的R3基团包括二甲基氨基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氰基苯基、(氯)(氰基)苯基、(氰基)(氟)苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、羧基苯基、硝基苯基、(氟)(硝基)苯基、乙酰氨基苯基、(甲基哌嗪)苯基、萘基、甲基吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、azonia二环[2.2.1]庚基、吡啶基哌啶基、噻吩基、(甲基噻唑基)噻吩基、[(甲基)(三氟甲基)吡唑基]噻吩基、异唑基噻吩基、氯噻吩基、甲氧基羰基噻吩基、噻唑基、二甲基噻唑基、(乙酰氨基)(甲基)噻唑基、二甲基咪唑基、三甲基吡唑基、二甲基异唑基、甲基噻二唑基、吡啶基、吗啉基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、异喹啉基、二氢苯并二星基、(甲基)二氢苯并嗪基、氨基磺酰基苯基、氰基吡啶基、异丙基哌啶基、甲基吗啉基、azonia二环[2.2.2]辛基和吗啉基。进一步特别优选的R3基团包括吲哚基、甲基吲哚基、甲氧基吲哚基、溴吲哚基、氟吲哚基、苯并咪唑基、甲氧基苯并呋喃基、三唑并嘧啶基、苯基噻唑基、氯苯并噻吩基、氯吲哚基、氧代二氢苯并唑基、甲氧基氧代二氢吲哚基、乙基苯并咪唑基、氧代二氢喹唑啉基、甲基氧代二氢二氮杂萘基、二氯苯基、氟(三氟甲基)苯基、甲基苯并咪唑基、(三氟甲基)苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、苯并异唑基、苯并三唑基、氰基吲哚基、四氢β-咔啉基、叔丁氧基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、吡咯烷基四唑基、环戊基、苄氧基、甲基、二甲基吡咯烷基、二氧代硫代吗啉基、三氟甲基、甲基氮杂环丁烷基、乙基哌啶基、甲氧基、甲基氨基、氨基、二乙基氨基和羟基。进一步具体优选的R3基团包括羟基吲哚基、(哌啶螺环)二氢异苯并吡喃基、(哌啶螺环)二氢苯并吡喃基、氯苯并咪唑基、(氧代)二氢苯并唑基、(哌啶螺环)二氢茚基、(氧代)四氢喹啉基、氯吲唑基、(乙基)(甲基)吲哚基、甲基(硝基)吲哚基、(甲氧基)(甲基)茚基、(羟基)(甲基)吲哚基、甲氧基苯并咪唑基、二甲基吲哚基、甲基苯并噻唑基、(甲氧基)(氧代)二氢苯并唑基、苯并噻唑基、(氟)(甲基)吲哚基、(叔丁基)(甲基)吲哚基、(乙氧基)(甲基)吲哚基、(苄氧基)(甲基)吲哚基、(氧代)二氢苯并噻唑基、氟苯并咪唑基、四氢萘基、(甲基)四氢萘啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、(氧代)二氢异吲哚基、[(二甲基氨基)乙基](氧代)二氢异吲哚基、(苄基)(氧代)六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、(乙酰基)四氢异喹啉基、(甲基)四氢异喹啉基、四氢异喹啉基、[(叔丁氧基)(氧代)乙基](甲氧基)(甲基)吲哚基、(甲氧基)(甲基)(吡啶基甲基)吲哚基、(甲氧基)二甲基吲哚基、(甲氧基)(甲基)(吡咯烷基乙基)吲哚基、(甲氧基)(甲基)(吗啉基乙基)吲哚基、甲基苯并异唑基、(二甲基氨基)(甲基)吲哚基、异喹啉基、(甲基)四氢咪唑并吡啶基、甲基苯并噻吩基、(羧甲基)(甲氧基)(甲基)吲哚基、(甲氧基)(甲基)[(甲基哌嗪基)(氧代)乙基]吲哚基、(甲基)四氢咪唑并吡嗪基、[(二甲基氨基)甲基](甲基)吲哚基、四氟吲哚基、(氟)(甲基)吲哚基、吡咯并吡啶基、(甲氧基)吡咯并吡啶基、咪唑基、乙酰基哌嗪基、(二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷基、(甲氧基乙基)氮杂环丁烷基和甲氧基氮杂环丁烷基。
具体的R3基团为二甲基氨基、苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-羧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氟-4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基、2-萘基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、azonia二环[2.2.1]庚-2-基、1-吡啶-2-基哌啶-3-基、2-噻吩基、5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基、5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基、5-异唑-3-基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2-(甲氧羰基)-3-噻吩基、1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、吡啶-3-基、2-吗啉-4-基吡啶-5-基、5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并噻吩-3-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、6，7-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-3-基、异喹啉-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基、吡啶-4-基、4-氨基磺酰基苯基、2-氰基吡啶-5-基、1-异丙基哌啶-3-基、4-甲基吗啉-2-基、azonia二环[2.2.2]辛-4-基和吗啉-4-基。进一步具体的R3基团为1H-吲哚-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、5-溴-1H-吲哚-3-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、5-氟-1H-吲哚-2-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、4-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-氯-1-苯并噻吩-3-基、4-氯-1H-吲哚-3-基、2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基、6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基、2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基、1-萘基、2-氧代喹唑啉-1-(2H)-基、4-甲基-1-氧代二氮杂萘-2(1H)-基、2，4-二氯苯基、2-氟-6-(三氟甲基)苯基、2，6-二氯苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基、2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基、1H-吲唑-1-基、喹啉-3-基、1，2-苯并异唑-3-基、2-甲基-1H-吲哚-1-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、5-氰基-1H-吲哚-1-基、2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-4-基、叔丁氧基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-5-基、5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基、环戊基、苄氧基、甲基、1，3-二甲基吡咯烷-3-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、三氟甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基哌啶-3-基、甲氧基、甲基氨基、氨基、二乙基氨基、5-氰基-1H-吲哚-3-基和羟基。进一步具体的R3基团为1-甲基-1H-吲哚-3-基、6-氟-1H-吲哚-3-基、5-氯-1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、5-羟基-1H-吲哚-3-基、1，4’-哌啶螺环-3，4-二氢异苯并吡喃-3-基、2，4-哌啶螺环-3，4-二氢苯并吡喃-4-基、5-氯-1H-苯并咪唑-2-基、2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、2H-吲唑-2-基、1，4’-哌啶螺环-2，3-二氢茚-3-基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-基、2-乙基-6-甲基-1H-吲哚-3-基、2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基、5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基、2，5-二甲基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-6-基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、5-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、7-甲氧基-1H-吲哚-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-(苄氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-1-基、2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、喹啉-5-基、6-氟-1H-苯并咪唑-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并噻吩-2-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基、4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基、1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基、6-苄基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-1，6-二氮杂萘-3-基、6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b]-1，6-二氮杂萘-7-基、2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-3-基、5-甲基-1，2-苯并异唑-3-基、5-(二甲基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基、喹啉-6-基、异喹啉-6-基、5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、5-甲基-1-苯并噻吩-3-基、1-(羧甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1-[2-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基、7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基、4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-基、5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基、5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、1H-咪唑-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基和1-azonia二环[2.2.2]辛-3-基。
在一种实施方案中，R3为azonia二环[2.2.1]庚基、azonia二环[2.2.2]辛基、噻唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二星基、二氢苯并嗪基、苯并咪唑基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、四唑基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、茚基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基或者吡咯并吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代。
具体优选的R3基团为azonia二环[2.2.1]庚基、噻唑基、二甲基噻唑基、(乙酰氨基)(甲基)噻唑基、三甲基吡唑基、二甲基异唑基、甲基噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二星基、(甲基)二氢苯并嗪基、azonia二环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、三唑并嘧啶基、苯基噻唑基、氯苯并噻吩基、氧代二氢苯并唑基、甲氧基氧代二氢吲哚基、乙基苯并咪唑基、氧代二氢喹唑啉基、甲基氧代二氢二氮杂萘基、甲基苯并咪唑基、(三氟甲基)苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、吡咯烷基四唑基、二氧代硫代吗啉基、甲基氮杂环丁烷基、(哌啶螺环)二氢异苯并吡喃基、(哌啶螺环)二氢苯并吡喃基、氯苯并咪唑基、(氧代)二氢苯并唑基、(氧代)四氢喹啉基、氯吲唑基、(甲氧基)(甲基)茚基、甲氧基苯并咪唑基、(甲氧基)(氧代)二氢苯并唑基、(氧代)二氢苯并噻唑基、氟苯并咪唑基、(甲基)四氢萘啶基、咪唑并噻唑基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、(氧代)二氢异吲哚基、[(二甲基氨基)乙基]二氢异吲哚基、(苄基)(氧代)六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、(乙酰基)四氢异喹啉基、(甲基)四氢异喹啉基、四氢异喹啉基、甲基苯并异唑基、(甲基)四氢咪唑并吡啶基、甲基苯并噻吩基、(甲基)四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、(甲氧基)吡咯并吡啶基、(二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷基、(甲氧基乙基)氮杂环丁烷基和甲氧基氮杂环丁烷基。
在一种实施方案中，R3为azonia二环[2.2.1]庚-2-基、1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、苯并噻吩-3-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、6，7-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基、azonia二环[2.2.2]辛-4-基、1H-苯并咪唑-1-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、4-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-氯-1-苯并噻吩-3-基、2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基、6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基、2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基、2-氧代喹唑啉-1-(2H)-基、4-甲基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基、2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基、1H-吲唑-1-基、1，2-苯并异唑-3-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-4-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-5-基、5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1，4’-哌啶螺环-3，4-二氢异苯并吡喃-3-基、2，4-哌啶螺环-3，4-二氢苯并吡喃-4-基、5-氯-1H-苯并咪唑-3-基、2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、2H-吲唑-2-基、1，4’-哌啶螺环-2，3-二氢茚-3-基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、5-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基、2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、6-氟-1H-苯并咪唑-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基、1-苯并噻吩-2-基、1，8-二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基、4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基、1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基、6-苄基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-1，6-二氮杂萘-3-基、6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b]-1，6-二氮杂萘-7-基、2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5-甲基-1，2-苯并异唑-3-基、5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、5-甲基-1-苯并噻吩-3-基、7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基、5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基或者1-azonia二环[2.2.2]辛-3-基。
在一种实施方案中，R3为氮杂环丁烷基，其任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代。优选，所述任选的取代基是C1-6烷基，特别是甲基。
在一种实施方案中，R3为1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基或者3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基。
在一种实施方案中，R3为1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
优选R4为氢。
优选R5是C1-6烷基，特别是甲基。其它优选的R5基团为氢。
优选R6和R8独立地为氢、C1-6烷基或者任选取代的含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环；或者R6和R8一起形成氧代基团。
更特别而言，R6为氢，C1-4烷基或吗啉基，且R8是氢或C1-4烷基；或者R6和R8一起形成氧代基团。
具体而言，R6为氢、甲基或者吗啉-4-基，和R8为氢或者甲基；或者R6和R8一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，R6为氢、C1-6烷基或者含有1、2或者3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，所述杂环任选被C1-6烷基取代。
具体的R6基团包括氢、甲基和吗啉基。最优选R6为氢、甲基或者吗啉-4-基。
在一种实施方案中，R6为氢。
优选R8为氢或者C1-6烷基。更特别而言，R8为氢或者甲基。
在一种实施方案中，R8为氢。
在一种实施方案中，R6和R8一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，Ra为氢、C1-6烷基或者C1-6烷基羰基。优选Ra为氢、甲基或者乙酰基。
在一种实施方案中，Rc为氢或者甲基。
在一种实施方案中，Re为氢、C1-6烷基或者C1-6烷基羰基。优选Re为氢、甲基或者乙酰基。
在一种实施方案中，Rh为氢、C1-6烷基或者C6-10芳基C1-6烷基。优选Rh为甲基或者苄基。
在一种实施方案中，Rk为NHSO2Rg、吡唑基、哌啶基、吗啉基或者四唑基，任何上述环任选被C1-6烷基取代，特别是甲基。优选Rk为二甲基吡唑基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、四唑基或者(甲磺酰基)氨基。
优选本发明化合物的α1碳不对称中心具有S立体化学构型。在一种实施方案中，所述α1碳不对称中心具有R立体化学构型。
本发明还提供式II化合物
其中 R1、R3、R5、R6、R8、X、p和t如式I所定义； D表示不存在、CH2、CH2CH2或者CH＝CH； A表示CH或者N； Y表示NRe、O或者S； Z表示N或者CRf； R7表示C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、N(Rb)2、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C1-6烷基S(O)mRg、噻吩基、呋喃基或者吡啶基； Rb表示氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基S(O)wRg、SO2Rg、苯基、苄基、噻唑基或者噻二唑基，任何上述环任选被氨基取代； Re表示氢或者C1-6烷基； Rf表示氢、C1-6烷基或者任选被最高达两个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或者卤代C1-6烷氧基的基团取代的C6-10芳基； Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基； w为0、1或者2； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
在一种实施方案中 D不存在； R7为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基或者N(Rb)2； Rb为氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、SO2Rg、苯基、苄基、噻唑基或者噻二唑基，任何上述环任选被氨基取代； Rg为C1-6烷基或者卤代C1-6烷基； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
在先前实施方案的一种实施方案中 R7为C1-6烷基、羟基或者N(Rb)2； R8为氢；和 Rb为氢、C1-4烷基、羟基或者任选被氨基取代的苯基。
一类有利的本发明化合物具有式III的立体化学构型
其中R1、R3、R5、R6、R7、R8、A、D、X、Y、Z、p和t如式II所定义。
关于式II和III的优选化合物如先前规则所限定。
在一种实施方案中 D不存在； R7为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基或者N(Rb)2； Rb为氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、SO2Rg、苯基、苄基、噻唑基或者噻二唑基，任何上述环任选被氨基取代； Rg为C1-6烷基或者卤代C1-6烷基； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
在先前实施方案的一种实施方案中 R7为C1-6烷基、羟基或者N(Rb)2； R8为氢；和 Rb为氢、C1-4烷基、羟基或者任选被氨基取代的苯基。
为了避免产生疑问，R1可以连接在环的任何可取代位置上。
在一种实施方案中，D不存在。
在一种实施方案中，A为N，Y为NRe或者O，和Z为N或者CRf。
在另一实施方案中，A为N，Y为NRe，和Z为CRf。
在另一实施方案中，A为CH，Y为S，和Z为CRf。
在另一实施方案中，A和Z都是N，和Y为NRe。
在另一实施方案中，Y为O。
优选R1为苯基、萘基、噻吩基、异唑基、吡啶基、苯并噻吩基或者噻唑并三唑基，它们任选被一个或者两个独立选自氰基、溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或者苯基的基团取代。其它优选R1基团为氢和任选取代的二氢苯并二星基、苯并噻唑基、喹啉基或者异喹啉基。其它优选的R1基团包括羟基、(苄基)(甲基)氨基、二甲基氨基、甲氧羰基、乙酰基、环己基、溴和任选取代喹喔啉基、吗啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基或者二氢喹啉基。
优选R3为二甲基氨基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、azonia二环[2.2.1]庚基、azonia二环[2.2.2]辛基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、异喹啉基、二氢苯并二星基和二氢苯并嗪基，任何上述环任选被一个、两个或者三个独立地选自以下的基团取代氯、氟、甲基、异丙基、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、羧基、硝基、氨基磺酰基、乙酰氨基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基噻唑基、(甲基)(三氟甲基)吡唑基、异唑基、甲氧羰基和吗啉基。所述环上的其它任选取代基包括溴、苯基、氧代、乙基、三氟甲基和吡咯烷基。所述环上的其它任选的取代基包括羟基、哌啶螺环、叔丁基、乙氧基、苄氧基、二甲基氨基乙基、苄基、乙酰基(叔丁氧羰基)甲基、吡啶基甲基、吡咯烷基乙基、吗啉基乙基、二甲基氨基、羧甲基、[(甲基哌嗪基)羰基]甲基、二甲基氨基甲基、(二甲基氨基甲基)羰基和甲氧基乙基。其它优选的R3基团为叔丁氧基、环戊基、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、氨基、二乙基氨基、羟基或者任选取代的选自以下的环苯并咪唑基、苯并呋喃基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、喹啉基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、四唑基、苄氧基、硫代吗啉基和氮杂环丁烷基，任选的取代基如上所定义。其它优选的R3基团为选自以下的任选取代的环二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢茚基、四氢喹啉基、茚基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、四氢萘基、咪唑并噻唑基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基和吡咯并吡啶基，任选的取代基如上所定义。
优选R5为甲基。其它优选的R5基团为氢。
优选R6为氢、甲基或者吗啉基。
优选R7为甲基、乙基、羟基或者N(Rb)2。其它优选的R7基团为三氟甲基。其它优选的R7基团为丁基、丙基、异丙基、(甲基)丙基、羟甲基、甲氧基、环丙基、甲基亚硫酰基甲基、噻吩基、甲磺酰基甲基、吡啶基、呋喃基和氨基磺酰基甲基。
在一种实施方案中，R7为C1-6烷基。
在另一实施方案中，R7为甲基或者乙基。
优选Rb为氢、甲基、羟基或者氨基苯基。其它优选的Rb基团包括乙基、异丙基、甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基、苯基、苄基、噻唑基和噻二唑基。其它优选的Rb基团为甲硫基乙基和乙氧基。
由此，具体优选的R7基团包括甲基、乙基、羟基、甲基氨基、羟氨基和(氨基苯基)氨基。其它具体的R7基团包括三氟甲基、氨基、二甲基氨基、异丙氨基、苯基氨基、苄基氨基、甲磺酰基氨基、甲氧基甲基氨基、三氟甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、乙基氨基、噻唑基氨基和噻二唑基氨基。其它具体的R7基团包括丁基、丙基、(甲硫基)乙氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙基、(甲基)丙基、羟甲基、甲氧基、环丙基、甲基亚硫酰基甲基、噻吩基、甲磺酰基甲基、吡啶基、呋喃基和氨基磺酰基甲基。
优选Re为氢或者甲基。
优选Rf为氢、C1-6烷基或者C6-10芳基。更特别而言，Rf为氢、甲基或者苯基。进一步具体的Rf基团为萘基，特别是2-萘基。
优选Rg为甲基、乙基或者三氟甲基。其它Rg基团为氨基。
优选w为1或者2。
本发明还提供了式IA所表示的式I化合物的中间体
其中Rp为R4或者适当的保护基，比如Boc； R1、R2、R4、Het和q如上所定义； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
在一种实施方案中，D不存在。
在一种实施方案中，Rp为氢或者Boc。
关于式IA的优选化合物如先前规则所限定。
本发明还提供了式IB化合物
其中D、R2和X如上关于式I所定义； R1为含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基和N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1； Rk为C1-6烷氧基、NHSO2Rg、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环、或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子为O或者S的5元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团取代； Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基； R3为azonia二环[2.2.1]庚基、azonia二环[2.2.2]辛基、噻唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二星基、二氢苯并嗪基、苯并咪唑基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、四唑基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、萘啶基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基或者吡咯并吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代； m为0、1、2或者3； n为0、1或者2；和 Rd为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氨基磺酰基、(C1-6烷基羰基)氨基、吗啉基、哌嗪基、噻唑基、吡唑基、异唑基、吡啶基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或者吡咯烷基、羟基、哌啶螺环、C6-10芳基C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代； 或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
关于式IB的优选等同体如先前关于式I、II和III所限定的实施方案，它们落入式IB的范围之内。
在一种实施方案中，R1为任选取代的含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环。
在一种实施方案中 R1为任选取代苯并噻吩基、噻唑并三唑基、二氢苯并二星基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基或者二氢喹啉基；和 R3为任选取代的氮杂环丁烷基。
在一种实施方案中 R1为任选取代喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、萘啶基或者二氢喹啉基；和 R3为任选取代氮杂环丁烷基。
在一种实施方案中 R1为2-甲氧基喹啉-3-基；和 R3为1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
优选R2为C1-6烷基，特别是甲基或者乙基。
优选D是直接键。
优选X为C。
在本发明范围内，本发明还包括以上式(I)化合物的N-氧化物。通常，所述N-氧化物可以在任何可利用的氮原子上形成。N-氧化物可以通过常规方法进行制备，比如，在湿式氧化铝存在下使式I化合物与过硫酸氢钾制剂反应。
在本发明范围内，本发明包括上述式(I)化合物的前药。通常，所述前药将是可以在体内轻易转换成所需的式I化合物的式I化合物的官能性衍生物。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
前药可以是生物活性物质(″母体药物″或者″母体分子″)的药理学惰性衍生物，它需要进行体内转化以释放活性药物并且它相对于母体药物分子具有改良的递送性能。所述体内转化可以是，例如一些代谢过程的结果，比如羧酸酯、磷酸酯或者硫酸酯的化学或者酶水解作用，或者是敏感官能团的还原或者氧化作用。
在本发明在其范围内包括式I化合物的溶剂化合物及其盐，例如，水合物。
本发明化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，pages 1119-1190中所述)，并且可以存在为外消旋物、外消旋混合物和作为单一非对映异构体与所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这些立体异构体都包括在本发明范围内。此外，在此公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且其两种互变异构形式都意图包括在本发明范围内，即便仅仅对一种互变结构进行了说明。
所述化合物可以以不同的异构形式存在，它们都包括在本发明范围内。
当任何变量(例如R1和R2等等)在任何结构中出现多于一次时，它在各次出现时的定义独立于每一次其他出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和变量的组合才是允许的。从取代基画入环系统中的线表示所示键可以连接在任何可取代环原子上。如果所述环系统为多环系统，那么该键意图仅仅连接在最接近的环的任何适宜碳原子上。
应当理解，本领域普通技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代形式进行选择，从而提供化学性质稳定并且可以由可以轻易获得的原料通过本领域已知工艺以及以下所述方法轻易合成的化合物。如果取代基自身被多于一个基团取代，那么应当理解，所述多个基团可以在相同碳原子或者不同碳原子上，只要得到稳定结构即可。短语“任选取代”应当理解为等价于短语“未被取代或者被一个或者多个取代基取代”，在这种情形下，优选实施方案将具有0～3个取代基。更特别而言，存在0～2个取代基。在饱和、部分饱和或者不饱和杂环上的取代基可以连接在任何可取代的位置上。
在此使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，“C1～C6烷基”的定义是包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的基团。例如，“C1～C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基等等。优选烷基为甲基。术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环、二环或者多环饱和脂族烃基。例如，“C7-10环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。在本发明实施方案中，术语“环烷基”包括以上刚刚描述的基团，并且另外包括单环不饱和脂族烃基。例如，在此实施方案中所定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基和7，7-二甲基二环[2.2.1]庚基等等。优选环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基的定义。适宜的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选烷氧基为甲氧基。
术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”是指其中一个或者多个(特别是，1～3个)氢原子已经被卤素原子(特别是氟或者氯原子)替换的C1-6烷基或者C1-6烷氧基。优选氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，特别是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或者OCH2CF3，并且最特别是CF3、OCF3和OCHF2。
术语“羟基C1-6烷基”是指其中一个或者多个(特别是，1～3个)氢原子已经被羟基替换的C1-6烷基。优选CH2OH、CH2CHOH和CHOHCH3。
在此使用的术语“C2-6烯基”是指含有2～6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或者支链非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和2-甲基丁烯基。烯基的直链或者支链部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。优选烯基包括乙烯基和丙烯基。
术语“C2-6炔基”是指含有2～6个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或者支链烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。炔基的直链或者支链部分可以含有三键，并且如果表明为取代炔基，那么其可以被取代。优选炔基包括乙炔基和丙炔基。
在此使用的“C6-10芳基”是指任何稳定的6～10个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、四氢苯并[7]轮烯、茚基和四氢茚基。优选芳基为苯基或者萘基，特别是苯基。
本发明的具体杂环的实例为苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、环氧基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉基、氧环丁基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环乙烷、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢咪唑酮基、二氢三唑酮基、二氢苯并二星基、二氢噻唑并嘧啶基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、噻唑烷酮基、咪唑酮基、异吲哚啉酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂二环环庚基、苯并吡喃酮基、三唑并嘧啶基、二氢苯并嗪基、噻唑并三唑基、azonia二环庚基、azonia二环辛基、二氮杂萘基、萘啶基、喹唑啉基、蝶啶基及其N-氧化物。其它具体的杂环包括二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基、四氢β-咔啉基及其N-氧化物。其它具体的杂环包括二苯并呋喃基、萘啶基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
优选4元饱和杂环为氮杂环丁烷基。
优选5元或者6元饱和或者部分饱和杂环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、azonia二环[2.2.1]庚基和azonia二环[2.2.2]辛基。进一步优选的杂环为硫代吗啉基。
优选5元不饱和杂环为噻吩基、噻唑基、吡唑基、异唑基、咪唑基、噻二唑基、唑基和三唑基。进一步优选的杂环为四唑基、呋喃基和二唑基。
优选6元不饱和杂环为吡啶基。
优选8-10元饱和、部分饱和或者不饱和杂环为苯并噻吩基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、噻唑并三唑基、二氢苯并二星基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并嗪基和二氢苯并呋喃基。进一步优选的杂环为苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基和三唑并嘧啶基。进一步优选的杂环为喹喔啉基、四氢异喹啉基、二苯并[b，d]呋喃基、萘啶基、二氢喹啉基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基和吡咯并吡啶基。
优选13元部分饱和杂环为四氢β-咔啉基。
优选14元部分饱和杂环为四氢吡啶并萘啶基(-naphthy ridinyl)。优选6-13元部分饱和烃基为四氢萘基和二氢茚基。
在此使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
本发明范围内的具体化合物包括 1-甲基-3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}乙基)哌嗪二三(三氟乙酸盐)； 1-甲基-2-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}丙基)哌啶二(三氟乙酸盐) 2-((1S)-1-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(1，3-噻唑-5-基羰基)氨基]辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二星(-dioxin-)-6-基磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2-萘磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1-苯并噻吩-3-基磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1，2-二甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}磺酰基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({1-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({1-[5-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-({[1-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-({[1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-氯化物； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二氯化物； 1-甲基-4-[4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)苯基]哌嗪二三(三氟乙酸盐)； 3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)-1-吡啶-2-基哌啶二(三氟乙酸盐)； 3-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}乙基)-6，7-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-4-二(三氟乙酸盐)； 2-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}丙基)-2-azonia二环[2.2.1]庚烷二(三氟乙酸盐)； 4-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}-1-吡啶-3-基乙基)吗啉-4-三(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-({[(1S)-1-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-1-(5-联苯基-4-基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-{[((1S)-1-{5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1--2-基}-7-氧代辛基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-{[((1S)-7-氧代-1-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1--2-基}辛基)氨基]羰基}哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(苯磺酰基)氨基]辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-甲基-7-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-4-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-IH-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1，3，5-三甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}磺酰基)-1H-吡唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-异唑-3-基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-{[((1S)-7-氧代-1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1--2-基}辛基)氨基]羰基}哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-{[((1S)-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-1--2-基}-7-氧代辛基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-氯-4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3-氟-4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[2-(甲氧羰基)-3-噻吩基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2，1，3-苯并噻二唑-5-基磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-吗啉-4-基-5-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}磺酰基)吡啶二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-1-[(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(3，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}磺酰基)异喹啉二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(4-羧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-[({(1S)-7-氧代-1-[5-(3-噻吩基)-1H-咪唑-3--2-基]辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-3--5-基]吡啶三(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-7-氧代-1-[5-(3-苯基异唑-5-基)-1H-咪唑-3--2-基]辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-{[((1S)-1-{5-[6-甲基-2-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基]-1H-咪唑-3--2-基}-7-氧代辛基)氨基]羰基}哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[1-甲基-4-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-噻吩基)壬基]乙酰胺； 4-[({(1S)-1-[5-(1-苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-1-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[4-(乙酰氨基)苯甲酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[4-(氨基磺酰基)苯甲酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)吡啶二(三氟乙酸盐)； 3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)吡啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(3，5-二甲基异唑-4-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基羰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(3-硝基苯甲酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-({[7-氧代-1-(4-苯基-2-噻吩基)壬基]氨基}羰基)哌啶三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]己基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-6-羧基-1-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]己基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}己基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(羟基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(3-氟-4-硝基苯甲酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-氰基-5-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)吡啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-((1S)-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[[2-(二甲基胺基-ammonio-)乙基](甲基)氨基]磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(1，3-噻唑-5-基羰基)氨基]辛基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-氯苯基)-2-((1S)-1-{4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-氯苯基)-2-((1S)-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-甲氧基苯基)-2-((1S)-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-甲氧基苯基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(1，3-噻唑-5-基羰基)氨基]辛基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-[(2-氨基苯基)氨基]-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-甲氧基苯基)-2-[(1S)-1-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； (3S)-3-[({(1S)-1-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； (3S)-1-异丙基-3-[({(1S)-1-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 5-(3-氯苯基)-2-[(1S)-1-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 4-甲基-2-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]吗啉-4-二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 4-[2-({(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]吗啉-4-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-吲唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-甲氧基苯基-2-[(1S)-1-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； (3R)-3-[({(1S)-1-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 5-(3-氯苯基)-2-[(1S)-1-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 及其药学上可接受的游离碱、盐、替代盐和立体异构体。
本发明范围内的更具体化合物为 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 5-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-2-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)壬基]乙酰胺； 2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶二(三氟乙酸盐)； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酰胺； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酸； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，2，4-二唑-3-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1，2，4-二唑-5-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-{(1S)-1-[(甲氧羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 3-硝基-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-呋喃基)辛基]苯磺酰胺； 2-((1S)-7-[(乙磺酰基)氨基]-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-((1 S)-8，8，8-三氟-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 3-硝基-N-[7-氧代-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)辛基]苯磺酰胺； 2-((1S)-7-氨基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(二甲基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(异丙基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-苯胺基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(苄基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[(甲基磺酰基)氨基]-7-氧代庚基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶三氟乙酸盐； (3S)-1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]吡咯烷三氟乙酸盐； (3S)-1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶三氟乙酸盐； N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺； 4-氰基-N-{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}苯磺酰胺； 2-((1S)-7-[甲氧基(甲基)氨基]-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-[({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-7-(羟基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-6-羧基-1-[(1，3-噻唑-5-基羰基)氨基]己基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-7-[(2-氨基苯基)氨基]-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-6-羧基-1-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)己基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-6-羧基-1-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)己基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-7-[甲氧基(甲基)氨基]-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(乙基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； (3S)-3-[({(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐； N-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)辛基]乙酰胺； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-吲哚-3-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-溴-IH-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 1-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 6-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-4-二(三氟乙酸盐)； 5-(2-萘基)-2-((1S)-7-氧代-1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰基]氨基}壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-((1S)-7-氧代-1-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-乙基-1-[3-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-3-氧代丙基]-IH-苯并咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-1-[(1-萘基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-1-[(2-萘基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-((1S)-7-氧代-1-{[(2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)乙酰基]氨基}壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(4-甲基-1-氧代二氮杂萘-2(1H)-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(苯基乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2，6-二氯苯基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2，4-二氯苯基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代-7-(1，3-噻唑-2-基氨基)庚基]-5-(2-萘基)-1 H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代-7-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-甲基-1-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基]-IH-苯并咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 1-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基]-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-1-[(1H-吲唑基-1-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 3-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1，2-苯并异唑-3-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(二甲基胺基(-ammonio))乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酰胺； 4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐； 2-乙基-1-[3-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-3-三氟乙酸盐； 6-[2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-3-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶三氟乙酸盐； (3R)-1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]吡咯烷三氟乙酸盐； (4R)-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-二(三氟乙酸盐)； (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酰胺； 4-[({(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]己基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶三氟乙酸盐； (7S)-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-[(1，3-噻唑-4-基羰基)氨基]庚酸； 4-[({(1S)-1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[4-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)羰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[2-({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)-2-氧代乙基]-2，3-二氢-1H-异吲哚二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-[(哌啶-1-基乙酰基)氨基]庚基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 5-[({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)乙酰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-[(1，3-噻唑-5-基羰基)氨基]庚基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-1-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]庚基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-[(苯基乙酰基)氨基]庚基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； (7S)-7-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸； (3S)-3-[({(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]己基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷三氟乙酸盐； (3S)-3-[({(1S)-7-氨基-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二星-5-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-[({(1S)-1-[5-(1-苯并噻吩-2-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-IH-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-1-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-7-(甲基氨基)-1-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-7-(甲基氨基)-1-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-[({(1R)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； (3R)-3-[({(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]己基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷三氟乙酸盐； 5-甲氧基-N-{(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代庚基}-1H-吲哚-2-羧酰胺； (7S)-7-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酰胺； 2-((1R)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 3-[2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 6-[2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-喹啉-2-基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-1-(5-异喹啉-3-基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代壬基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-N-{1-[2-(2-萘基)-1H-咪唑-5-基]-7-氧代壬基}哌啶-4-羧酰胺； 1-甲基-N-[7-氧代-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)壬基]哌啶-4-羧酰胺； 2-[(1S)-1-(乙酰氨基)-7-氧代壬基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 4-[3-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)-3-氧代丙基]硫代吗啉-4-1，1-二氧化物二(三氟乙酸盐)； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(三氟乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[2-(二甲基胺基(-ammonio))-2-甲基丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-{[3-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 6-[2-({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)-2-氧代乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-3-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)乙酰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-IH-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-乙基-3-[({(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代庚基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[2-甲基-2-(甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)壬基]乙酰胺； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-喹啉-2-基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)哌啶二氯化物； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代壬基}氨基)(氧代)乙酰基]哌嗪-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-IH-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[氨基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(二乙基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[3-(二甲基胺基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(羧基羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(甲基磺酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基吡啶-2-基)壬基]氨基}乙基)-IH-吲哚二(三氟乙酸盐)； 2-乙基-1-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基吡啶-2-基)壬基]氨基}丙基)-1H-3，1-苯并咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}哌啶-4-羧酰胺； 6-[2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物； N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}奎宁-4-羧酰胺； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉三氯化物； 及其药学上可接受的游离碱、盐、替代盐和立体异构体。
本发明范围内的具体中间体包括 2-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-6-羧基己基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； (1S)-1-[3-(2-萘基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬烷-1-铵三氟乙酸盐； {(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基甲酸叔丁酯； (1S)-7-氧代-1-(4-苯基吡啶-2-基)壬-1-铵三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 及其药学上可接受的碱、盐、替代盐和立体异构体。
本发明范围内的进一步具体化合物为 2-{(1S)-1-[(羧基羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(三氟乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[3-(二甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物； N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-5-氧代庚基}奎宁-4-羧酰胺； N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺； 5-(羟基甲基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-{[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]甲基}吗啉-4-二(三氟乙酸盐)； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(2-羧基乙基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-乙酰基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-环己基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代十一烷基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-环丙基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-9-甲基-7-氧代癸基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-8-羟基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(2-呋喃基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲基亚硫酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲基磺酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-8-(氨基磺酰基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基-1H-咪唑-3--2-基)-7-吡啶-2-基庚基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-氨基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)羰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--L-酒石酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-吲哚-3-基乙酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-吲哚-3-基羰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(7-甲氧基-6，7-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1-萘基乙酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 6-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-3--2-基)辛基]氨基}乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-3-二(三氟乙酸盐)； 3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-3--2-基)辛基]氨基}羰基)-3，4-二氢螺[异苯并吡喃-1，4′-哌啶]二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-3--2-基)辛基]氨基}羰基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，4′-哌啶]二(三氟乙酸盐)； 5-氯-2-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-3--2-基)辛基]氨基}乙基)-1H-3，1-苯并咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-氧代-1-{[(2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)乙酰基]氨基}辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-氧代-1-{[(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙酰基]氨基}辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2H-吲唑基-2-基乙酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-3--2-基)辛基]氨基}羰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-氧代-1-{[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)羰基]氨基}辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(2-萘基乙酰基)氨基]-7-氧代辛基}-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氯-1H-吲唑-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-(2-{(1S)-1-[(1-azonia二环[2.2.2]辛-4-基羰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-1--5-基)-4-甲氧基喹啉三(三氟乙酸盐)； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-甲氧基-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}-1H-吲哚-2-羧酰胺； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]哌啶三氟乙酸盐； 4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐； N，N，2-三甲基-1-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-1-氧代丙-2-铵(aminium)三氟乙酸盐； 1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]氮杂环丁烷三氟乙酸盐； N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺； N，N-二甲基-N′-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙二酰胺； 8-[2-(1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-6-苯基吡啶二(三氟乙酸盐)； N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}-2-(2-氧代喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺； 3-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}丙酰胺； N，N-二甲基-2-({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙铵三氟乙酸盐； 2-乙基-1-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(6-苯基吡啶-2-基)壬基]氨基}丙基)-1H-3，1-苯并咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-7-氧代-1-(6-苯基吡啶-2-基)壬基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-6-苯基吡啶三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-[甲氧基(甲基)氨基]-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹喔啉-2-基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(3-甲氧基-2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-{[苄基(甲基)胺基(-ammonio)]甲基}-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-{[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代癸基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 6-[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]-2-甲基喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]-8-甲基喹啉二(三氟乙酸盐)； 8-甲氧基-5-[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-(1-苯并噻吩-7-基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(1H-吲哚-5-基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(3-甲氧基-2-萘基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹喔啉-2-基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(2-乙基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-[4-(二甲基胺基(-ammonio))苯基]-2-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-羧基苯基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-联苯基-2-基-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-二苯并[b，d]呋喃-4-基-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-[(二甲基胺基(-ammonio))甲基]-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 5-(1，4-二甲氧基-2-萘基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(甲氧基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-(乙氧基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1-苯并噻吩-3-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1H-吲哚-6-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(5-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶三氟乙酸盐； 4-({[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基吡啶-2-基)壬基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[2-(二甲基胺基(-ammonio))-2-甲基丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶二(三氟乙酸盐)； 5-(3，5-二甲氧基-2-萘基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)壬基]乙酰胺； 2-((1S)-1-{[(5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[5-(苄氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)壬基]乙酰胺； 3-(1H-吲哚-1-基)-N-[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)壬基]丙酰胺； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-氧代-1-{[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙酰基]氨基}壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-3-基乙酰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(喹啉-5-基乙酰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； N-[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)壬基]-2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙酰胺； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-甲基-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-噻吩基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(1-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹啉-8-基-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 3-[2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]吡啶二(三氟乙酸盐)； 5-(3-氰基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[2-氟-苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[3-(乙氧基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(乙氧基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-[4-(乙酰氨基)苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-[2-(甲氧羰基)苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-氰基-苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[5-(3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)戊酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 6-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}乙基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-4-二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-1-[(1-苯并呋喃-5-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[(1-苯并噻吩-2-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[2-((1S)-1-{[3-(二甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]-4-甲氧基喹啉三(三氟乙酸盐)； 5-(4-氯苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3，4-二氯苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-溴苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-甲氧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 7-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}丙基)-1，8-萘啶-1-二(三氟乙酸盐)； 7-(3-氧代-3-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}丙基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-二(三氟乙酸盐)； N3，N3-二甲基-N-[{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-α-丙氨酸酰胺； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基-3-基羰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基羰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-7-氧代-1-{[3-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酰基]氨基}壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-{(1S)-1-[({2-[2-(二甲基胺基(-ammonio))乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 6-苄基-2-氧代-3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-1，2，5，6，7，8-六氢-1，6-萘啶-6-二(三氟乙酸盐)； 7-(4-氧代-4-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}丁酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b]-1，6-萘啶-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-甲基-3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二(三氟乙酸盐)； 2-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二(三氟乙酸盐)； 4-[2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]吡啶二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(3-胺基(-ammonio)苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 5-(2，3-二氢-1，4-苯并二星-6-基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-[3-(胺基(-ammonio)甲基)苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 5-[2-(胺基(-ammonio)甲基)-4-氟苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 5-联苯基-3-基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 3-[2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-(3-羧基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(3-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1R)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑丙-1-二(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[5-甲氧基-2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 4-{2-[5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]乙基}吗啉-4-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(5-甲基-1，2-苯并异唑-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[5-(二甲基胺基(-ammonio))-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-苯基-IH-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代十一烷基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代癸基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)； N-[1-(5-乙酰基-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 2-[2-((1S)-1-{[3-(二甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]-4-甲氧基喹啉三氯化物； 2-((1S)-1-{[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 6-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)喹啉二(三氟乙酸盐)； 6-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)异喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-甲基-6-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3，5-二三(三氟乙酸盐)； 2-(5-甲基-1-苯并噻吩-3-基)-N-[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)壬基]乙酰胺； 2-[(1S)-1-({[1-(羧基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-{[5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基}-1-甲基哌嗪-1-二(三氟乙酸盐)； 7-甲基-2-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-4，7-二三(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-1-[({5-[(二甲基胺基(-ammonio))甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 5-溴-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(4-羧基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(3-羟基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-[2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]异喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-{4-[(二甲基胺基(-ammonio))甲基]苯基}-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 5-(2-羧基苯基)-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-[4-(二甲基胺基(-ammonio))苯基]-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-7-氧代-1-{[(4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 1-甲基-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氮杂环丁烷-3-羧酰胺； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基乙酰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 4-({[(1S)-6-羧基-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)己基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-7-(甲氧基氨基)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)庚基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基-1H-咪唑-3--2-基)-7-(2-噻吩基)庚基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)； 2-{(1S)-7-氧代-1-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基乙酰基)氨基]壬基}-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(2-氟喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 8-甲氧基-5-[2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 5-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； 2-甲基-1-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二(三氟乙酸盐)； 5-(3-羧基苯基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(2-噻吩基羰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 4-甲氧基-2-(2-{(1S)-1-[(3-吗啉-4--4-基丙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-1--5-基)喹啉三氯化物； 2-[2-((1S)-1-{[3-(1H-咪唑-1--1-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]-4-甲氧基喹啉三氯化物； 2-[2-((1S)-1-{[(4-乙酰基哌嗪-1--1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]-4-甲氧基喹啉三氯化物； 2-[2-((1S)-1-{[(二甲基胺基(-ammonio))乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]-4-甲氧基喹啉三氯化物； 4-甲氧基-2-(2-{(1S)-7-氧代-1-[(哌啶-1-基乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1--5-基)喹啉三氯化物； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(4-甲基哌嗪-4--1-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(4-甲基吗啉-4--2-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[3-(4-甲基哌嗪-4--1-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(4-甲基哌嗪-4--1-基)(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三(三氟乙酸盐)； 2-[(1S)-1-({[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 2-[(1S)-1-({[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]羰基}氨基)-7-氧代壬基]-5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]氮杂环丁烷甲酸盐； 1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(1，6-萘啶-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]氮杂环丁烷甲酸盐； 1-甲基-3-[({(1S)-1-[5-(1，6-萘啶-8-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]氮杂环丁烷甲酸盐； 3-({(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-N，N-二甲基-3-氧代丙-1-铵甲酸盐； 4-[({(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-azonia二环[2.2.2]辛烷甲酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)； N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙酰胺； 5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐； 5-(3-羧基苯基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(3-羧基苯基)-2-{(1S)-1-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 5-(3-羧基苯基)-2-{(1S)-1-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-7-氧代壬基}-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(3-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苯基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐； 2-((1S)-1-{[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)； 3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-3--2-基)壬基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 4-({[(1S)-7-氧代-1-(5-喹喔啉-6-基-1H-咪唑-1--2-基)壬基]氨基}羰基)-1-azonia二环[2.2.2]辛烷二(三氟乙酸盐)； 5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二氯化物； 2-((1S)-1-{[(二甲基胺基(-ammonio))乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-1-二氯化物； 3-[({(1S)-1-[5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]-1-甲基氮杂环丁烷氯化物； N-{(1S)-1-[5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺； N-{(1S)-7-[甲氧基(甲基)氨基]-1-[5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代庚基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺； 及其药学上可接受的游离碱、盐、替代盐和立体异构体。
本发明包括游离碱形式的式I化合物以及其药学上可接受的盐和立体异构体。在此例证说明的一些具体化合物为胺化合物的质子化盐。具有含有2个或者更多个N原子的杂环的式I化合物可以在任何、一些或者所有N原子上进行质子化。术语“游离碱”是指为非盐形式的胺化合物。本发明所包含的药学上可接受的盐不仅包括对于在此所述具体化合物而例证说明的盐，而且包括游离形式的式I化合物的所有一般药学上可接受的盐。所述化合物具体盐的游离形式可以通过应用本领域已知的工艺进行分离。例如，上述游离形式可以通过用适宜的稀碱水溶液处理所述盐重新得到，所述稀碱水溶液比如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可以与其相应的盐形式存在某些不同，比如在极性溶剂中的溶解度，但是另一方面，基于本发明目的，其酸和碱盐是与其相应的游离形式药学上等同的。
本发明化合物药学上可接受的盐可以由含有碱性或者酸性部分的本发明化合物通过常规化学方法进行合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱法进行制备，或者通过在适当溶剂或者溶剂的多种组合中，使游离碱与化学计量或者与过量的形成期望盐的无机酸或有机酸反应进行制备。类似地，酸性化合物的盐通过与适当的无机或者有机碱反应而得到形成。
由此，本发明化合物药学上可接受的盐包括通过使本发明碱性化合物与无机或者有机酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、胺磺酰基盐、磷酸盐和硝酸盐等等，以及由有机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、pamoic、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基-安息香酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙基二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐和三氟乙酸盐等等。优选本发明药学上可接受的盐含有1当量式(I)化合物和1、2或者3当量无机或者有机酸。更特别而言，本发明药学上可接受的盐为三氟乙酸盐或者氯化物盐，特别是三氟乙酸盐。优选本发明药学上可接受的盐是酒石酸盐。
当本发明化合物为酸性化合物时，适宜的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺盐)、环胺盐和阳离子离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。
如上所述药学上可接受的盐以及其它一般药学上可接受的盐的制备由Berg等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，进行了更为全面的描述。
还应当指出，本发明化合物是潜在地内盐或者两性离子化合物，因为在生理条件下，化合物中的去质子酸性部分(比如羧基)可以成为阴离子，随后此电荷可以与质子化或者烷基化碱性部分(比如季氮原子)的阳离子电荷相对而得到内部平衡。
本发明化合物可以用于通过治疗进行的人体或者动物体治疗方法中。本发明化合物在多种人类和动物健康应用中都具有用途。本发明化合物为可以用于治疗癌症以及其它疾病的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。HDACs催化从蛋白质赖氨酸残基上除去乙酰基，包括组蛋白和HDAC抑制剂显示了不同的生物学功能，包括影响基因表达、细胞分化、细胞周期进程、生长停滞和/或细胞程序死亡。参见J.Med.Chem.2003，465097和Curr. Med.Chem.2003，102343。
本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病。可以通过在此提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括但不限于癌症(下面进行进一步描述)、神经变性疾病、精神分裂症和中风。
认为在此提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗癌症，包括实性肿瘤，比如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等等。特别是，可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于心脏(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸态瘤；肺支气管癌(鳞状上皮细胞、未异化小细胞、未异化大细胞、恶性腺瘤)、肺泡(bronchiolar)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠食道(鳞状细胞癌、恶性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺胰腺(ductal恶性腺瘤、胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)、小肠(恶性腺瘤、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi’s sarcoma、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(恶性腺瘤、管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道肾(恶性腺瘤、韦母氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、血癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、恶性腺瘤)、前列腺(恶性腺瘤、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸态瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝细胞癌)、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索癌、骨软骨性外生骨疣、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、chondromyxofibroma、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、佩吉特氏病)、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果状瘤]、恶性胶质瘤多型、少枝胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、预肿瘤子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、一般性癌症]、肉芽瘤-膜细胞肿瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、恶性腺瘤、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)；血液血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)淋巴肉芽肿病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi’s sarcoma、moles dysplastic nevi、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺成神经细胞瘤。由此，如上所给出的术语“癌细胞”包括受任何上述等同症状折磨的细胞。
由此，本发明提供了用于制造治疗细胞增殖疾病的药物的式I化合物。
本发明还提供了治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于治疗神经变性疾病，包括但不限于，多谷氨酰胺扩充相关的神经变性、亨廷顿氏病、Kennedy’s病、脊髓小脑运动失调、齿状核红核苍白球路易斯核萎缩症(DRPLA)、蛋白质聚集相关的神经变性、Machado-Joseph’s病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、海绵状脑、朊病毒相关疾病和多发性脑硬化(MS)。参见WO 02/090534和WO 03/083067。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防神经变性疾病的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者预防神经变性疾病的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防智力迟钝，特别是“X染色体-相关的智力迟钝”和“Rubinstein-Taybi综合症”。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防智力迟钝的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者预防智力迟钝的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防炎性精神分裂症，参见WO02/090534。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防精神分裂症的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者预防精神分裂症的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防炎性疾病，包括但不限于中风、风湿性关节炎、红斑狼疮、溃疡性结肠炎和外伤性脑损伤。参见Leoni等人，PNAS，99(5)2995-3000(2002)；Suuronen等人，J.Neurochem.87407-416(2003)和Drug Discovery Today，10197-204(2005)。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防炎性疾病的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者预防炎性疾病的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，并且由此可以用于预防和/或治疗再狭窄，例如血管成形术和/或扩张移植后再狭窄。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防再狭窄的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者防止再狭窄的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
在一种实施方案中，通过提供在扩张设备中或者其上(例如，涂敷在扩张设备上)具有一种或者多种本发明化合物的扩张设备，平滑肌细胞增殖和/或迁移得到了抑制和术后再狭窄得到了预防和/或治疗。所述扩张设备用于可控释放本发明化合物，从而抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移和预防和/或治疗再狭窄。
狭窄和再狭窄是与血管狭窄相关的症状。血管狭窄通常随时间流逝逐渐产生。与此相反，再狭窄与血管内操作后的血管狭窄相关，比如气囊血管成形术和/或扩张移植或者血管损伤后的血管狭窄。
一般进行气囊血管成形术以打开狭窄的血管；扩张通常在气囊血管成形术之后或者与气囊血管成形术结合进行，以使血管保持开放。
狭窄血管利用气囊血管成形术通过以下方式得到打开操纵气囊尖端导管至狭窄位置和有效地扩张气囊尖端以扩大闭合的血管。为了使闭合血管保持处于开放，可以将扩张器植入血管中以向血管开放部分提供血管内支撑，从而限制气囊导管除去之后，血管回缩到其闭合状态的程度。再狭窄一般由血管成形术期间所受到的损伤引起，受例如气囊扩张、atherectomy或者动脉激光蚀刻治疗的影响。对于上述这些操作，取决于血管位置、损伤长度和许多其它变量，再狭窄以约30％～约60％的比例存在。这就降低了相关非侵入性气囊血管成形术和扩张手术的总体成功率。
再狭窄可以归于多种因素，包括平滑肌细胞增殖(SMC)。SMC增殖由气囊血管成形术和扩张移植时受到的初始内膜机械性损伤引发。该过程的特征在于，早期血小板得到活化和血栓得到形成，随后SMC进行恢复和迁移，并且最终细胞进行增殖和胞外基质进行累积。受损伤的内皮细胞、SMCs、血小板和巨噬细胞分泌推动再狭窄的细胞因子和生长因子。SMC增殖表示引起neointimal增殖的最终一般途径。因此，目的在于抑制细胞周期内调节结果的抗增殖疗法可以构成血管成形术之后再狭窄的最合理方法。
本发明化合物还可以用作免疫抑制剂或者免疫调节剂，并且据此可以用于治疗或者预防免疫反应或者免疫介导的反应和疾病，比如系统性红斑狼疮(SLE)和器官、组织或者细胞移植受体的急性或者慢性移植排斥(参见WO 05/013958)。
可以使用本发明化合物的自身免疫疾病的实例包括自身免疫血液学病症(包括溶血性贫血症、再生障碍性贫血、纯红血球贫血症和突发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、多软骨炎、sclerodoma、韦格纳肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、牛皮癣、特异性皮炎、血管炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、突发性腹泻、自身免疫炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌腺眼病、格雷夫氏症、结节病、多发性脑硬化、源发性粟疹肝硬化、少年糖尿病(I型糖尿病)、II型糖尿病和与其相关的疾病、葡萄膜炎(前和后)、干燥性角膜结膜炎和春发性角膜结膜炎、节间肺部纤维化、牛皮癣关节炎、肾小球肾炎(有或者没有肾病综合征，包括突发性肾病综合征或者微变肾病)、幼年型皮肌炎感染、自体抗体介导的疾病、再生障碍性贫血、埃文氏综合症、自身免疫性溶血性贫血、导致异常免疫反应和/或活化的传染病(比如外伤或者病原体诱发的免疫失调，包括例如，由乙型肝炎和丙型肝炎传染引起的失调)、金黄色葡萄球菌感染、病毒性脑炎、脓毒症、其中损伤由炎性响应诱发的侵染性疾病(例如麻疯病)；和循环疾病，比如动脉硬化、动脉粥样硬化症、结节性动脉周围炎和心肌炎。
由此，本发明提供了用于制造治疗或者预防免疫疾病的药物的式I化合物。
本发明还提供治疗或者预防免疫疾病的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式I化合物或者含有式I化合物的组合物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防其它疾病，比如糖尿病、心血管疾病和哮喘。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防心脏肥大和心力衰竭，如Cell，110479-488(2002)中所述。
在一种实施方案中，本发明化合物可以用于治疗或者预防神经变性疾病、精神分裂症、中风、智力迟钝、免疫疾病或者哮喘。
本发明化合物可以单独给药或者优选在根据标准药物实践的药物组合物中协同药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂联合给药至哺乳动物，优选人类。在一种实施方案中，可以将本发明化合物给药至动物。所述化合物可以口服给药或者胃肠外给药，包括静脉内的、肌内的、腹膜内的、皮下的、直肠的和局部的给药途径。
本发明还提供了包含一种或者多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。含有所述活性成分的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以屏蔽药物的不良味道或者延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料，比如羟丙基-甲基纤维素或者羟丙基纤维素，或者延时材料，比如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
用于口服应用的组合物还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)进行混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水溶性载体(比如聚乙二醇)或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)进行混合。
含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或者润湿剂可以氏天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯氧基鲸蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖、糖精或者阿斯巴特。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如叔丁基对羟基茴香醚或者α-生育酚)进行保存。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油(比如橄榄油或者花生油)、矿物油(比如液体石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，比如大豆卵磷脂；由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射含水混悬剂混悬剂的形式。
可接受的赋形剂和可以使用的溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射水包油微乳剂，其中将活性成分溶于油相中。例如，可以首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得油溶液引入到水和甘油的混合物中并且对其进行处理，从而形成微乳剂。
可以通过局部弹丸注射将可注射液剂或者微乳剂引入到患者血流中。另外地，可以有利地以一定方式给药所述液剂或者微乳剂，从而保持本发明化合物的稳定循环浓度。为了保持所述恒定浓度，可以使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUS TM型5400静脉内泵。
所述药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的无菌可注射含水或者含油混悬剂。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的可注射无菌溶液或者悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成单或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。
式I化合物还可以以用于直肠给药所述药物的栓剂形式进行给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为固体并且由此将在直肠中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合得到制备。所述物质包括可可脂、甘油胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
对于局部应用，可以使用含有式I化合物的乳膏剂、膏剂、胶状物、液剂或者混悬剂等等。(基于应用的目的，局部应用应当包含漱口剂和含漱剂。) 此外，对于本发明化合物，优选可以以鼻内形式给药，经局部使用合适的鼻内载体和递送装置，或者经透过皮肤路线，利用那些本领域普通技术人员熟知的皮肤表层贴片形式。对于透皮分配系统形式给药，给药剂量当然将持续整个给药方案期间而非间歇性的给药。本发明化合物可以以使用基体的栓剂形式进行递送，所述基体比如可可脂、甘油胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
当将根据本发明的化合物给药至人类对象时，每日剂量通常由开药医师确定，同时剂量通常依据个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重程度而不同。
在一个示范性应用中，将适宜量的化合物给药到进行癌症治疗的哺乳动物。通常以每天约0.1mg/kg体重～约60mg/kg体重的量进行给药，优选每天0.5mg/kg体重～约40mg/kg体重。
本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用。由此，本发明提供用于同时、分离或者顺序给药的式(I)化合物和已知的治疗剂和/或抗癌剂的组合物。例如，本发明化合物可以用于与已知的抗癌剂组合使用。本发明公开的化合物与其它抗癌剂或者化学治疗剂的组合同样在本发明范围之内。所述试剂的实例可以发现于CancerPrinciples和V.T.Devita和S.Hellman(主编)，第6版(February 15，2001)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers的Practice ofOncology中。本领域普通技术人员能够基于药物的特性以及所涉及的癌症辨别哪些试剂的联合有用。所述抗癌剂包括但不限于以下试剂其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、细胞程序死亡诱发试剂和妨碍细胞周期关卡的试剂。当与放射治疗共同给药时，本发明化合物特别有效。
在一种实施方案中，本发明化合物还可以用于与已知的抗癌剂组合使用，所述抗癌剂包括以下试剂其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管形成抑制剂。
“其它HDAC抑制剂”的实例包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD1O1、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。
“雌激素受体调谐剂”是指干扰或者抑制雌激素结合至受体的化合物，与机制无关。雌激素受体调谐剂的实例包含但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或者抑制雄激素结合至受体的化合物，与机制无关。雄激素受体调节剂的实例包含非那雄胺以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、必卡他胺、利阿唑和阿比特龙醋酸盐。
“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或者抑制类视黄醇结合至受体的化合物，与机制无关。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒剂/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑制细胞增殖、或者抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷基化试剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可激活化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、参与生长因子和细胞因子信号转导途径的激酶抑制剂、抗代谢药、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体定向治疗药、拓扑异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。
细胞毒素试剂的实例包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、依罗夫文、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)合铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-m-(己烷-1，6-二胺)-m-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
可低氧激活化合物的一个实例为替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于lactacystin、bortezomib、epoxomicin和肽醛，比如MG 132、MG 115和PSI。
在一种实施方案中，本发明化合物可以与其它HDAC抑制剂联合使用，比如SAHA和蛋白酶体抑制剂。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤药(epothilone)(参见例如美国专利Nos.6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]呋喃并[3′，4′b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶、6，9-双[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟乙基氨甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂，特别是人类有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公开 WO 01/30768，WO 01/98278，WO 02/056880，WO 03/050,064，WO03/050,122，WO 03/049,527，WO 03/049,679，WO 03/049,678，WO 03/039460，WO 03/079973，WO03/099211，WO 2004/039774，WO 03/105855，WO 03/106417，WO 2004/087050，WO 2004/058700，WO 2004/058148和WO 2004/037171以及US申请US 2004/132830和US 2004/132719中。在一种实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“参与有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖药”包括反义RNA寡核苷酸和反义DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢药，比如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、乙酸11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷-2，4，6-三烯-9-基酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的治疗药物。其实例包括托西莫单抗(Bexxar)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶。“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR，参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR，参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL，参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL，参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR，参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀(亦称rivastatin和BAYCHOL，参见美国专利号5,177,080)。这些化合物的结构式和另外可以用于本发明方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂描述于M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry&Industry，pp.85～89(1996年2月5日)中和美国专利Nos.4,782,084以及4,885,314中。在此使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，其中内酯环开放从而形成游离酸)，以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且因此上述盐、酯、开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。
“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊二烯基蛋白转移酶或者任意异戊二烯基蛋白转移酶组合物的化合物，所述异戊二烯基-蛋白转移酶包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶类型I(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶类型-II(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例公开于以下公开文本和专利中 WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.Pat.No.5,420,245、U.S.Pat.No.5,523,430、U.S.Pat.No.5,532,359、U.S.Pat.No.5,510,510、U.S.Pat.No.5,589,485、U.S.Pat.No.5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357，WO 95/08542，WO 95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美国专利No.5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO 95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO 96/16443，WO96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO96/24611，WO 96/24612，WO 96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，美国专利No.5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO 96/31501，WO 97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO 97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO97/26246，WO 97/30053，WO 97/44350，WO 98/02436，和美国专利No.5,532,359。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
“血管形成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，与机制无关。血管形成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶受体FIt-1(VEGFRl)和FIk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂或者血小板源生长因子抑制剂、MMP(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂(包括比如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗炎药(NSADDs)以及比如西利考昔和罗非考昔的环氧酶-2抑制剂)(PNAS，第89卷，第7384页(1992年)；JNCI，第69卷，第475页(1982年)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990年)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994年)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995年)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995年)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997年)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997年)；Cell，第93卷，第705页(1998年)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998页)；J.Biol..Chem.，第274，第9116页(1999年))、甾族抗炎药(比如皮质类固醇激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强地松龙、倍他米松)、羧基氨基咪唑、combretastatin A-4、角鲨多胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素(angiostatin)、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
其它调节或者抑制血管形成并且可以与本发明化合物组合使用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的试剂(参见review in Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000))。上述调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括但不限于肝磷脂(参见Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性可活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101329-354(2001))。TAFIa抑制剂描述于PCT公开文本WO 03/013,526和U.S No.60/349,925(提交于2002年1月18日)中。
“干扰细胞周期检验点的试剂”是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。所述始基包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例证为7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增殖和存活信号通路抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物试剂。所述试剂包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂(例如公开于WO 03/059951中的那些)、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂，比如公开于WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中的AM抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779和AriadAP23573)。所述试剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞程序死亡诱发剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与选择性COX-2抑制剂NSAID’s的联用。基于本说明书，COX-2选择性抑制剂NSAID’s的定义为相对于COX-1，抑制COX-2的特异性至少为100倍的那些抑制剂，根据通过细胞或者微粒体测定测定的COX-2的IC50与COX-1的IC50的比例进行衡量。
此类化合物包括但不限于以下文献所公开的化合物 U.S.Pat.5,474,995，U.S.Pat.5,861,419，U.S.Pat.6,001,843，U.S.Pat.6,020,343，U.S.Pat.5,409,944，U.S.Pat.5,436,265，U.S.Pat.5,536,752，U.S.Pat.5,550,142，U.S.Pat.5,604,260，U.S.5,698,584，U.S.Pat.5,710,140，WO 94/15932，U.S.Pat.5,344,991，U.S.Pat.5,134,142，U.S.Pat.5,380,738，U.S.Pat.5,393,790，U.S.Pat.5,466,823，U.S.Pat.5,633,272，和U.S.Pat.5,932,598，它们都在此引入作为参考。
在本发明方法中特别有效地COX-2抑制剂为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者其药学上可接受的盐。
已经作为COX-2特异抑制剂公开并且由此可用于本发明中的化合物包括但不限于帕瑞昔布、CELEBREX和BEXTRA或者其药学上可接受的盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM 101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
以上所应用的“整联蛋白抑制剂”是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ3整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ5整联蛋白结合的化合物；拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ3整联蛋白和ανβ5整联蛋白两者结合的化合物；以及拮抗、抑制或对抗毛细血管内皮细胞表达的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指ανβ6、ανβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指ανβ3、ανβ5、ανβ6、ανβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白中任何组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)甲基茚基]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-二氮杂萘胺和EMD121974。
与不是抗癌化合物的其它化合物的联用还包括在本发明方法内。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-g激动剂和PPAR-d激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-g和PPAR-d是核过氧化物酶体增殖物激活受体g和核过氧化物酶体增殖物激活受体d。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管形成中的介入已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.ScL 2000；412309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管形成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都抑制鼠中视网膜新血管化的发展。(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-g激动剂和PPAR-g/a激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯基异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开于USSN09/782,856中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸(公开于USSN 60/235,708和60/244,697中)。
本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与抗病毒剂(比如，包括9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤的核苷类似物)联合治疗癌症的用途。参见WO 98/04290。
本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与联合基因疗法治疗癌症的用途。关于治疗癌症的遗传策略综述参见Hall等人(Am JHum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5thEd，PP 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)所述。基因疗法可以用于转移任何消除基因的肿瘤。所述基因的实例包括但不限于p53，其可以经重组病毒介导的基因转移(例如，参见美国专利No.6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of auPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent TumorGrowth and Dissemination in Mice”，Gene Therapy，August 1998；5(8)1105-13)和干扰素γ(JImmunol 2000；164217-222)进行递送。
本发明化合物还可以联合固有多抗病性(MDR)抑制剂一起给药，特别是与转运蛋白高水平表达相关的MDR。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，比如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物可以与抗呕吐剂联合使用，从而治疗单独使用或者与放射治疗一起使用本发明化合物可以引起的恶心或者呕吐，包括急性、延迟性、后发阶段和先发呕吐。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药联合使用，特别是与下述止吐药联合使用神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质甾类，例如地塞米松、Kenalog、曲安西龙(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它公开于美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮质甾类，例如吩噻嗪(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能药。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素的抗呕吐剂作为添加剂进行给药，用于治疗或者预防通过给药本发明化合物可以产生的呕吐。
用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述于以下文献中，例如， U.S.Pat.Nos.5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，5,637,699，5,719,147；欧洲专利公开Nos.EP0 360 390，0 394 989，0 428 434，0 429 366，0 430 771，0 436 334，0 443 132，0 482 539，0 498 069，0499 313，0 512 901，0 512 902，0 514 273，0 514 274，0 514 275，0 514 276，0 515 681，0 517 589，0 520555，0 522 808，0 528 495，0 532 456，0 533 280，0 536 817，0 545 478，0 558 156，0 577 394，0 585913，0 590 152，0 599 538，0 610 793，0 634 402，0 686 629，0 693 489，0 694 535，0 699 655，0 699 674，0 707 006，0 708 101，0 709 375，0 709 376，0 714 891，0 723 959，0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开Nos.WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942和97/21702； 和英国专利公开Nos.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271774、2 292 144、2 293 168、2 293 169，and 2 302 689。所述化合物的制备充分公开于上述专利和公开文本中，它们都在此引入作为参考。
在一种实施方案中，用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)吗啉或者其药学上可接受的盐，该物质描述于美国专利No.5,719,147中。
本发明化合物还可以与用于治疗贫血的试剂一同给药。所述贫血治疗剂为，例如，连续红血球生成受体激活剂(例如阿法依泊汀)。
本发明化合物还可以与用于治疗中性白细胞减少的试剂一同给药。所述中性白细胞减少治疗剂为，例如，调节嗜中性白细胞(比如，人粒细胞集落刺激因子(G-CSF))形成和功能的造血生长因子。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明化合物还可与例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙(Zadaxin)的免疫增强药一起给药。
本发明化合物还可以与双膦酸酯(理解为包括双膦酸酯、二膦酸盐、二膦酸和双膦酸)联合用于治疗或者预防癌症(包括骨癌)。双膦酸酯的实例包括但不限于依替膦酸酯(Didronel)、帕米磷酸酯(Aredia)、阿仑膦酸酯(Fosamax)、利塞膦酸酯(Actonel)、唑来磷酸酯(Zometa)、埃本膦酸酯(Boniva)、因卡瞵酸酯或者英卡膦酸酯、氯屈膦酸酯、EB-1053、米诺膦酸酯、奈立膦酸酯、piridronate和替鲁膦酸，包括其任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。
由此，本发明的范围包括本发明权利要求的化合物与选自以下的第二种化合物的用途雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、固有多抗病性抑制剂、抗呕吐剂、用于治疗贫血的试剂、用于治疗中性白细胞减少的试剂、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
与本发明化合物有关的术语“给药”及其变形(例如，“用药”化合物)，意思是将化合物或者化合物前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物或者其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒素剂等等)组合提供时，应当将“给药”及其变形理解为包含所述化合物或者其前药和其它试剂同时和顺序引入。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
在此使用的术语“治疗有效量”是指能够在组织、系统、动物或者人类中引起生物反应或者药物反应的活性物质或者药物制剂的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生进行探索。
术语“治疗癌症”或者“癌症的治疗”是指给药遭受癌症症状折磨的哺乳动物和指通过杀死癌细胞从而减轻癌症症状的作用，并且是指癌症生长和/或转移受到抑制的作用。
在一种实施方案中，作为第二种化合物使用的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、环加氧酶抑制剂、羧基酰胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗体。在一种实施方案中，雌激素受体调节剂为他莫昔芬或者雷洛昔芬。
权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，该方法包括联合放射治疗和/或第二化合物给药治疗有效量的式A化合物，所述第二化合物选自其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-g激动剂、PPAR-d激动剂、抗病毒剂、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸盐。
本发明的另一实施方案是治疗癌症的方法，包括给药与紫杉醇或曲妥珠单抗联用的治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括治疗或者预防癌症的方法，包括协同COX-2抑制剂给药治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括用于治疗或者预防癌症的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和选自以下的化合物其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
根据包含在本文中的教导，本发明的这些和其它方面将是显而易见的。
所有作出标记的专利、出版物和未决专利申请都在此引入作为参考。在以下化学过程说明和实施例中使用的缩略语如下 AcOH(乙酸)；BuLi(正丁基锂)；BSA(牛血清蛋白)；DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DCM(二氯甲烷)；DME(乙二醇二甲醚)；DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)；DTT(二硫苏糖醇)；EDC和EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；EDCHCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇双四乙酸)；em(发射)；Eq.(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；ex(激发)；FACS(荧光活化的细胞分选)；FITC(异硫氰酸荧光素)；Hepes((N-(2-羟乙基)哌嗪)-N’-(2-乙磺酸))；HOBt(1-羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱法)；IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)；LEP(赖氨酰末端肽酶)；Lys C(赖氨酰C内切蛋白酶)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；NP40(农依弟P40)；PBS(磷酸盐缓冲盐水)；PMSF(苯基甲磺酰氟)；iPrOH(异丙醇)；PTSA(对-甲苯磺酸)；PyBop(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐)；RP(反相)；RT(室温)；SCX(Varian或者Isolute阳离子交换树脂)；SiO2(硅胶)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；Tris-HCl(Tris羟基甲基氨基乙烷)；和TSA(Trichostatin A)。
其它缩略语包括App(表观)；PS-BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-diazaphosphorine)；Py(吡啶)；sat.aq(饱和水溶液)；SEM-Cl([2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷)；TBAF(四丁基氟化铵)；TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟化碳)；TFAA(三氟乙酸酐)；和TsCl(对甲苯磺酰氯)。另外的缩略语为BOM(苄氧基甲基)。
式I化合物可以通过使式IV化合物与式V化合物反应进行制备
其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Het、p、q和t如关于式I所定义，和L1为离去基团，比如羟基或者氯。当L1为比如氯的离去基团时，所述反应通常在碱(比如Et3N)和溶剂(比如DMF或者DCM)存在下，在大约室温下进行。当L1是比如羟基的离去基团时，其中还可以加入偶联剂(比如EDCHCl)和碱(比如Et3N)。其中还可以存在其它添加剂，比如HOBt和DIPEA。
Het环上的保护基团(比如SEM)和式IV化合物羰基位置上的二氧六环可以在反应期间存在。随后，可以利用标准方法对化合物进行去保护，比如，在回流下加入在比如THF的溶剂中的TBAF，或者在大约室温下加入在比如THF的溶剂中的DCM和TFA或者HCl(水溶液)。
其中Het为咪唑的式IV化合物可以通过以下方式进行制备，使式VI化合物
其中D、R1、R2、R4和q如上所定义，并且P为比如Boc的保护基，与比如乙酸铵的环化试剂通常在溶剂(比如二甲苯)中在大约150℃下进行反应。
式VI化合物可以通过使式VII化合物与式VIII化合物反应进行制备
其中D、R1、R2、R4、q和P如上所定义，和L2为离去基团，比如卤素，特别是溴，通常在碱(比如碳酸铯)存在下，在比如DMF的溶剂中在室温下进行。
其中R4为氢的式IV化合物另外可以通过以下方式进行制备，使式IX化合物
其中D、R1、R2、Het和q如上所定义，与叠氮化试剂(比如，二苯基叠氮化磷)反应，该反应通常在碱(比如DBU)存在下和在比如甲苯的溶剂中进行。然后，可以对所得叠氮化物进行氢化，从而产生其中R4为氢的式IV化合物。例如，上述反应可以首先在氢气气氛下，然后在氮气气氛下，在比如EtOAc的溶剂中和在比如Pd/碳的催化剂存在下进行。另外地，可以使所得叠氮化物与有机磷(比如PPh3)在比如THF和水的溶剂中在大约室温下进行反应。Het环上的保护基团(比如SEM)和式IX化合物羰基位置上的二氧六环可以在反应期间存在。
式IX化合物可以通过使式X化合物与式XI化合物反应进行制备
其中D、R1、R2、Het和q如上所定义，和L3为卤素原子，比如溴，该反应通常在比如THF的溶剂中进行。
其中式IV化合物另外可以通过以下方式进行制备，使式XII化合物
其中D、R1、R2、R4、Het、q和P如上所定义，与氧化剂(比如Dess-Martin过碘烷)反应，该反应通常在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。
其中Het为三唑环的式XII化合物可以通过使式XIII化合物与式XIV化合物反应进行制备
其中D、R1、R2、R4、q和P如上所定义，和R′为C1-6烷基，比如甲基，该反应通常在比如甲苯的溶剂中在大约室温下进行。
式XIII化合物可以按照如下方法进行制备，使式XV化合物
其中R2、R4、q和P如上所定义，和R″为C1-6烷基，比如甲基，与水合肼反应，该反应通常在比如异丙醇的醇类溶剂中在大约80℃下进行。
式XV化合物可以通过使式VII化合物与还原剂(比如BH3Me2S)反应进行制备，该反应通常在比如THF的溶剂中在大约0℃下进行。
其中Het为1，3，4-二唑的式IV化合物可以通过以下方式进行制备，使式XVI化合物
其中D、R1、R2、R4、q和P如上所定义，与环化剂(比如PS-BEMP和TsCl)反应，该反应通常在比如THF的溶剂中在大约65℃下进行。
式XVI化合物可以按照如下方法进行制备，使式XVII化合物
其中D、R1、R2、R4、q和P如上所定义，与氧化剂(比如Dess-Martin过碘烷)反应，该反应通常在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。
式XVII化合物可以通过使式XIII化合物与式XVIII化合物反应进行制备 R1-D-CO2H (XVIII) 其中D和R1如上所定义，该反应通常在偶联剂(比如HOBt和EDC·HCl)存在下在比如DCM溶剂中在大约室温下进行。
其中Het为唑的式IV化合物可以通过以下方式进行制备，使式XIX化合物
其中D、R1、R2、R4、q和P如上所定义，与环化试剂(比如六氯乙烷(C2Cl6)和三苯基膦(PPh3))反应，该反应通常在比如Et3N的碱存在下，在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。
式XIX化合物可以通过使式VII化合物与式XX化合物反应进行制备
其中D和R1如上所定义。该反应通常在偶联剂(比如HOBt和EDC·HCl)存在下，在比如DIPEA的碱和比如DMF的溶剂中进行。
式XX化合物可以通过氢化式XXI的相应酰叠氮得到制备
其中D和R1如上所定义。该反应通常在酸(比如HCl)中，在比如Pd/碳催化剂存在下和在比如甲醇溶剂中，在大约室温下进行。
式XXI化合物可以通过使式VIII化合物与叠氮化物源(比如NaN3)反应进行制备，该反应通常在比如丙酮的溶剂中在大约室温下进行。
式IX化合物另外可以通过以下方式进行制备，使式XXII化合物与有机金属试剂反应(比如BuLi，以促进卤素-锂交换)，随后用式XXIII化合物猝灭
其中D、R1、R2、q和Het如上所定义，和L2为离去基团，比如卤素，特别是溴。该反应通常在比如THF的溶剂中在大约-78℃下进行。其中可以存在保护基，比如SEM，如先前所述。
式XXII化合物可以通过使式XXIV化合物与式XXV化合物反应进行制备
其中D、R1和L2独立地如上所定义。该反应通常在比如甲苯的溶剂中和在比如Pd(PPh3)4的催化剂存在下在回流下进行。
式XXIII化合物可以按照如下方法进行制备，使式XXVI化合物
其中R2和q如上所定义，和Rx和Ry独立地为C1-6烷基，比如甲基，与比如LiAlH4的还原剂反应，该反应通常在比如THF的溶剂中在大约-78℃下进行。
式IX化合物另外可以通过使式XXVII化合物与通过用比如tert-BuLi的试剂处理式XXVIII化合物衍生得到的有机金属试剂反应进行制备
其中D、R1、R2、q、Het、Rx、Ry和L2如上所定义。该反应通常在比如THF和戊烷的溶剂中在大约-78℃下进行。随后，在比如NaBH4的还原剂存在下和在比如乙醇的溶剂中，在大约室温下将酮转化成所需的醇。
其中R4为氢的式IV化合物另外可以通过使衍生于式XXII化合物的有机金属试剂与式XXIX化合物反应进行制备
其中R2和q如上所定义，和P1为手性辅助剂，比如叔丁基锍化物。该反应通常在比如THF的溶剂中在大约-78℃下进行。随后，可以在酸性条件下(比如HCl)，在比如甲醇的溶剂中在大约室温下将P1基团(比如叔丁基锍化物)除去。
式XXIX化合物可以通过使式XXIII化合物与式XXX化合物反应进行制备 P1-NH2 (XXX) 其中P1如上所定义，该反应通常在比如硫酸铜(CuSO4)的催化剂存在下，在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。
式XVI化合物另外可以通过使式VII化合物与式XXXI化合物反应进行制备
其中D和R1如上所定义。该反应通常在偶联剂(比如EDC·HCl和HOBt)存在下，在比如DMF溶剂中在室温下进行。
其中Het为二唑的式XII化合物另外可以通过使式XVIII化合物与式XXXII化合物反应进行制备
其中R2、R4、P和q如上所定义。该反应通常在偶联剂(比如TBTU和HOBt)存在下，在比如DIPEA的碱和比如DMF溶剂中，在大约室温下和然后加热至大约110℃下进行。
式XXXII化合物可以按照如下方法进行制备，使式XXXIII化合物
其中R2、R4、P和q如上所定义，与羟氨基试剂(比如NH2OH-HCl)反应，该反应通常在比如甲醇的溶剂中在碱(比如KOH)存在下在回流下进行。
式XXXIII化合物可以按照如下方法进行制备，使式XXXIV化合物
其中R2、R4、P和q如上所定义，与脱水剂(比如TFAA)反应，该反应通常在比如Et3N的碱存在下在，在比如DCM的溶剂中在大约0℃下进行。随后，可以将在比如甲醇的溶剂中的其它还原剂(比如NaBH4)加入其中，从而还原R2位置上的羰基。
式XXXIV化合物可以通过使式VII化合物与氨基源(比如碳酸氢铵)反应进行制备，该反应通常在吡啶和Boc2O存在下，在比如二氧六环的溶剂中在大约室温下进行。
其中Het为1，2，4-二唑-5-基的式IV化合物可以通过使式VII化合物与式XXXV化合物反应进行制备
其中D和R1如上所定义，该反应通常在偶联剂(比如TBTU和HOBt)存在下，在比如DIPEA的碱和在比如DMF的溶剂中，在大约室温下、然后在约110℃的温度下进行。
另外，其中R2为甲基的式I化合物可以通过以下方式进行制备，使式XXXVI化合物
其中D、R1、R3、R4、R5、R6、R8、X、p、q、t和Het如上所定义，与氧化剂(比如氧气和CuCl)反应，该反应在比如PdCl2的催化剂存在下和在比如DMF的溶剂中进行。
式XXXVI化合物可以通过使式V化合物与式XXXVII化合物反应进行制备
其中D、R1、R4、Het和q如上所定义，该反应通常在先前所述的偶联条件下进行。
其中R4为氢的式XXXVII化合物可以通过以下方式进行制备，使式XXXVIII化合物
其中D、R1、Het和q如上所定义，与比如PPh3的有机磷在比如THF和水的溶剂中在大约室温下反应。
式XXXVIII化合物可以按照如下方法进行制备，使式XXXIX化合物
其中D、R1、Het和q如上所定义，与叠氮化试剂(比如，二苯基叠氮化磷)反应，该反应通常在碱(比如DBU)存在下和在比如甲苯的溶剂中在大约50℃下进行。
式XXXIX化合物可以通过使式X化合物与式XL化合物反应进行制备
其中L3和q如上所定义，该反应通常在比如THF的溶剂中，在大约0℃下和氩气气氛中进行。
式I化合物另外可以通过使式XXV化合物与式XLI化合物反应进行制备
其中R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Het、p、q、t和L2如上所定义。该反应通常在比如n-BuOH的溶剂中，在催化剂(比如Pd(OAc)2、K3PO4和二环己基-(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)phospene)存在下，在大约90℃下进行。
在反应期间，Het上的保护基团(比如SEM)可以存在，随后在如上所述的标准条件下将其除去。
式XXXI化合物可以通过使式XLII化合物与肼一水合物反应进行制备
其中D和R1如上所定义，和L4为适当的离去基团，比如甲氧基。该反应通常在比如异丙醇的溶剂中在大约80℃下进行。
式IX化合物另外可以通过使式X化合物与由式XXVIII化合物与比如叔丁基锂的试剂反应衍生得到的有机金属试剂反应进行制备。该反应通常在比如Et2O的溶剂中在大约室温下进行。
可以如先前所述对Het基团进行保护。
另外，当X为C，t为1和R5为氢时，式I化合物可以通过使式IV化合物与式XLIII化合物反应进行制备 OCN-(CR6R8)p-R3 (XLIII) 其中R3、R6、R8和p如上所定义。该反应通常在碱(比如DIPEA)存在下，在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。
在中间体和原料的合成没有进行描述时，这些化合物可以市场购买到或者可以由市售化合物通过标准方法或本文实施例的延伸方法得到制备。
式I化合物可以通过已知方法或者通过实施例中所述方法转化为其它式I化合物。
由此，其中R2为羟基的式I化合物可以通过与HN(Rb)2反应转化成其中R2为N(Rb)2的式I化合物，该反应通常在偶联剂(比如EDCl和DMAP)存在下在比如DCM的溶剂中在大约室温下进行。还可以使用HATU，其通常在比如1，4-二氧六环的溶剂中。还可以在大约室温下，使用比如ED.HCl和HOBt的偶联剂、比如DIPEA的碱和比如DMF的溶剂。
其中R2为羟基的式I化合物可以通过与全氟烷基酸酐(比如TFAA)反应转化为其中R2为全氟烷基的式I化合物，该反应通常在比如吡啶的碱和比如DCM的溶剂存在下在大约0℃下进行。
其中R2为N(Rb)2的式I化合物可以通过与用比如n-BuLi的试剂处理式H-C1-6烷基S(O)wRg化合物衍生得到的有机金属试剂反应转化为其中R2为C1-6烷基S(O)wRg的化合物，该反应通常在比如THF的溶剂中在约-78℃～室温的温度下进行。
其中R2为N(Rb)2的式I化合物可以通过与适当的有机金属试剂(比如由所需R2基团衍生得到的有机锂或者格氏试剂)反应转化为其中在R2位置上存在其它基团的化合物。该反应通常在比如THF的溶剂中，在约-78℃～室温的温度下进行。
其中R2为氢的式IV化合物可以通过与用比如n-BuLi的试剂处理式XLIV化合物衍生得到的有机金属试剂反应转化为其中R2不是氢的化合物 R2-L3 (XLIV) 其中R2和L3如上所定义。该反应通常在比如THF的溶剂存在下在大约0℃～室温下进行。然后，利用比如Dess-Martin试剂的试剂，可以将由此形成的醇氧化成式IV化合物。如果需要，可以如先前所述用适当的保护基团对分子中其它官能团进行保护。
在任何本文所述的合成过程期间，可能需要和/或可以合意地保护任何涉及的分子上的敏感或者活性基团。这可以通过常规的保护基团得到实现，比如那些描述在Protective Groups in Organic Chemistry，3rd Edition，Greene T.W.和Wuts，P.G.M.；Wiley Interscience，1999和Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，1994中的保护基团。随后，在适宜的阶段，可以利用本领域已知的方法将这些保护基团除去。例如，当存在BoC保护基时，可以通过加入比如TFA和DCM的试剂将其除去。还可以利用标准方法对化合物进行氢化，比如，在氢气气氛下，在比如甲醇的溶剂中用比如Pd/C的催化剂进行处理。
如先前所述，在式I化合物的合成期间，可以通过比如SEM的保护基对Het基团进行保护，随后可以如上所述在标准条件下将其除去。
其它Het环上的保护基团的实例包括叔丁基(二甲基)甲硅烷甲基和BOM。随后，可以利用标准方法将BOM基团除去，例如，在大约室温下，通过加入比如BBr3的试剂和比如甲苯的溶剂将其除去。
本发明化合物可以如方案1所述，由在α-位用氨基衍生物进行官能化的适当处理烷基链进行制备。这些衍生物可以由本领域熟练技术人员进行制备，并且合成这些杂环的方法描述在Alan Katritzky，Comprehensive Heterocyclic Chemistry.(Pergamon Press，New York，1984)和Comprehensive Heterocylic Chemistry IL(Pergamon Press，New York，1996)以及其它文献中。游离氨基可以与酸衍生物偶联，从而形成酰胺，使羧酸(和酸衍生物)与胺偶联形成羧酰胺的方法是本领域所熟知的。适宜的方法描述于，例如，Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，1985，pp.370-376中。在碱存在下与磺酰氯进行类似的反应，从而生成相应的磺酰胺，参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th版，John Wiley&Sons，1992，pp.496-499。按照类似的方式，胺与氨磺酰氯的反应生成相应的磺酰胺。
方案1 由关键的受保护氨基酯(这些氨基酸衍生物可以由本领域熟练技术人员利用标准化学过程进行制备，比如描述在Williams，R.M.Synthesis of Optically Active a-Amino Acids，Pergamon Press，1989中的化学过程)合成侧链咪唑的路线示于方案2中。在碱(例如Cs2CO3)存在下，可以用卤代甲基酮对这些酸进行烷基化，和用过量乙酸铵对所得酯进行处理并且将其加热至150℃，从而得到期望的咪唑，所述条件描述在Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1601，Tetrahedron 1996，52，10131和J.Am.Chem.Soc.1981，103，3446中。除去保护基可以进一步进行官能化。其实例包括通过在偶联剂存在下与酸反应形成酰胺；通过在碱存在下与磺酰氯反应进行磺酰化；和通过与氨磺酰氯和碱反应进行磺胺酰化。
方案2 本发明化合物可以如方案3所述由适宜的杂环醛(市售或者通过氧化相应的醇而轻易得到合成)通过与格氏试剂反应而得到制备，所述格氏试剂自身在标准条件下由相应的烷基溴与镁屑在回流THF中进行制备。由此得到的仲醇可以利用Thompson等人所述的条件(J.Org.Chem..1993，58，5886-8)，与二苯基叠氮化磷和DBU反应，从而得到叠氮化物。在大气压力下使用钯/碳作为催化剂进行氢化，得到外消旋胺，然后，其可以与羧酸、磺酰氯和氨磺酰氯偶合。最后用无机酸进行脱保护，从而释放出相应的酮。
方案3 合成侧链咪唑的路线的变型示于方案4中，在此在二甲苯中，在150℃下用乙酸铵和烷基乙酸铵的混合物对烷基化酸进行处理，从而得到包括期望的烷基化咪唑的产品的混合物。然后，可以如先前所述对所得化合物进行处理，从而得到期望的抑制剂。
方案4 形成三唑的路线示于方案5中，其中首先对带有酮的氨基酸进行还原(例如用BH3-Me2S配合物)，从而形成醇，然后在醇溶剂中，在水合肼存在下通过进行加热将酯基转化为酰肼。然后，所得肼可以与亚氨醚反应，首先在室温下反应和然后在110℃下反应，从而得到期望的杂环。然后，将所得醇氧化回相应的酮，从而得到中间体，可以如先前所述将该中间体转化为所需的抑制剂。
方案5 制备其它类似物的方法示于方案6中，在此用适当官能化的烷基碘化物对锂化Schollkopf衍生物进行烷基化，在弱酸水解之后得到手性α-氨基酯(参见U.Schollkopf等人Synthesis 1982，866)。使其进行皂化反应，从而得到手性α-氨基酸。该酸可以如先前所述转化为所需的咪唑，首先用α-溴酮进行烷基化，然后在150℃下在二甲苯中用乙酸铵对其进行处理。对其进行去保护，例如用TFA的DCM混合物使其去保护，从而释放出铵盐，使其进行偶联，从而得到期望的抑制剂。
方案6 通过将其偶联至多种N(Rb)2基团，可以对羧酸进一步进行官能化，从而得到作为期望抑制剂的酰胺和羟肟酸，例如，使用EDC作为偶联剂，如方案7所图解。
制备1，3，4-二唑的合成路线示于方案8中，其中使酰肼与第二羧酸轻易进行偶联，然后在脱水条件下使其进行环化，从而形成期望的杂环。所述适宜的条件包括使用甲苯磺酰氯和聚合物负载的BEMP，如Brain等人Synlett 2001，3，382-384所述。随后，可以从氮原子上除去保护基，和所需的抑制剂可以如先前所述得到合成。
方案8 异构的1，2，4-二唑可以如方案9所述得到制备。可以使氨基酸进行偶联，从而形成伯酰胺，随后可以使用比如三氟乙酸酐的试剂和碱使其脱水成腈。在某些情况下，还原步骤需要确保官能团与合成过程中后来的氧化步骤相容。醛肟的形成可以在氢氧化钾存在下使用羟胺盐酸盐得到实现。环化为二唑的作用可以通过使用TBTU作为偶联剂进行偶联和然后将反应加热至110℃得到实现，从而实现环化作用，如Poulin等人，Tetrahedron Letters 2001，42，1495-8所述。另外，为了合成异构化杂环，可以对偶联形式进行翻转，和α-氨基酸与衍生于杂环的醛肟的反应翻转取代形式。
方案9 在制备唑的情形中，另一种替代方法示于方案10中，其中使α-氨基酮与羧酸偶联，然后在脱水条件下可以使在此得到的酰胺再次进行环化，从而形成期望的杂环。进行环化作用的一种方法是使用六氯乙烷和三苯基膦，如Nicolaou等人Jjim.Chem.Soc 2004，126，10162-10173所述。
方案10 方案3所示的引入其它杂环的替代方法示于方案11中。例如，可以使适宜的Weinreb酰胺与有机金属物质反应，从而得到相应的酮。适宜的有机金属化合物包括有机锂物质，其可以由卤素-锂交换反应或者另外通过用强碱对杂环进行去质子化而轻易得到，例如，参见L.Brandsma和H.Verkruijsse，Preparative Polar OrganometallicChemistry 1，Springer-Verlag。所述关键酮还可以通过加入烷基锂(由烷基碘/烷基溴与tert-BuLi进行卤素-锂交换得到)(如J.Am.Chem.Soc.1990，55，5404和5406所述)得到制备，从而形成杂环Weinreb酰胺。这些酮可以利用比如硼氢化钠的还原剂轻易转化为所需的醇。
所述醇还可以通过上述方法，使用醛代替Weinreb酰胺直接进行制备，从而可以除去还原步骤。
方案11 该策略的替代策略涉及使用末端烯烃作为受屏蔽的甲基酮基团，后者可以通过Wacker氧化轻易得到去屏蔽，如方案12所示。通过由ω-卤代-1-烯形成格氏试剂并且将它们加成到醛上，可以轻易将烯烃引入到抑制剂中。如上所述使用DPPA和DBU，苄醇向相应的胺的转化可以得到实现，从而形成叠氮化物，进行Staudiger反应以还原叠氮化物，从而形成所需的胺。在对胺进行官能化之后，使用氧气和CuCl以及催化PdCl2，可以轻易将烯烃转化为酮，如Synthesis 1984，369-384中所述。
方案12 上述方法的变体是选用Ellman化学过程，从而使得关键胺能够以立体特异性的方式得到形成，如方案13所示。使醛与(R)-叔丁基亚磺酰胺(-Sulfinamide)缩合，从而形成N-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(-sulfinimine)。有机金属试剂向该亚胺上的加成可以以高度立体特异性的方式得到实现，如以下文献中所述Tetrahedron 1999，55，8883-8904；J.Org.Chem.1999，64，1278-84和J.Comb.Chem.2003，5，590-6，和可以根据需要对非对映异构体进行分离。用酸性甲醇对手性辅助剂进行水解，从而得到适用于进一步官能化反应的关键手性胺。
方案13 全氟烷基酮可以如方案14所述得到制备，其中对相应的羧酸进行去质子化，然后使相应的阴离子与全氟烷基乙酸酐(比如TFAA)在碱(比如吡啶)存在下反应，从而得到全氟烷基酮，如TetrahedronLetters，1992，33，1285-8所述。
方案14 在一些情形下，可以通过本领域熟练技术人员已知的简单官能团处理将期望的抑制剂转化为其它类似物。例如，可以将多种Rx基团中包含的羧酸进行分解和偶联，从而引入酰胺基。同样可以对Rx基团中受保护的胺进行去保护和通过反应进行官能化，比如偶联至羧酸衍生物或者通过还原氨基化反应进行官能化，如方案15所示。
方案15 方案13的变型示于方案16中，其中对2，5-二溴咪唑进行保护，随后通过与BuLi进行的溴-锂交换进行锂化，并且将其加成到烷基链的叔丁基亚磺酰亚胺上，从而得到非对映异构体混合物，该混合物可以通过色谱法轻易得到分离。利用手性助剂进行水解可以在酸性介质中轻易得到实现，和可以偶联引入封端基团之一。交叉偶联反应，例如在钯催化下用硼酸进行Suzuki反应，引入R’-D-基团，和最终对其进行去保护，轻易地释放期望的抑制剂。
方案16 进一步的变型示于方案17中，其中溴化物可以在Stille反应中，在钯(0)催化存在下与1-(1-烷氧基烯基)氢化锡进行交叉偶联，然后对其进行水解，从而得到酮部分存在于R1-D-基团中的化合物。另外地，如果溴化物与烯基硼酸在Suzuki反应中进行交叉偶联，那么可以对具有存在于抑制剂中的双键的所得产品进行氢化反应，从而得到在D上具有烷基的衍生物。
方案17 R1-D-取代基性质上的其它变型可以通过在方案18所示的合成过程中携带受保护的羟基甲基而得到实现。对咪唑的2-位进行锂化和通过DMF进行猝灭在咪唑上引入醛基，该化合物随后可以与官能化有机锂试剂反应，包括抑制剂的侧链，从而构建期望的分子的核。将所得仲醇转化成相应的叠氮化物和在Staudinger反应中用PPh3进行水解释放出胺，随后可以对其进行偶联，从而引入一个端封基团。然后，可以将该关键结构单元制备成如上所述的多种抑制剂。例如进行去保护提供羟基甲基R1-D-基团；然后除去硅保护基和进行氧化，得到关键的醛，随后可以通过还原氨基化对其进行官能化，从而在R1-D-侧链上引入胺，另外该醛可以通过比如Wittig烯化作用反应轻易进行同系化，从而形成不饱和化合物，随后可以将它们氢化成它们的饱和对应物。
方案18 方案8的替代方法示于以上方案19中，其中使带有期望的R1-D-基团的酰肼与活化氨基酸衍生物偶联。适宜的预活化策略包括，在加入酰肼之前，用EDCI和HOBt处理氨基酸组分10分钟。然后，可以在脱水条件下轻易地对所得化合物进行环化，比如使用甲苯磺酰氯和聚合物负载的BEMP。对官能团进行处理，从而得到期望的抑制剂。
方案19 改性R2-基团性质的方法示于方案20中，其中用有机金属试剂(一般是有机锂试剂或者格氏试剂)对Weinreb酰胺进行处理，从而得到一系列烷基酮和官能化烷基酮。具体实例是使用由氯碘甲烷形成的有机锂试剂。在这种情况下，可以用乙酸钾对由此形成的中间体进行处理，从而形成乙酰氧基甲基酮，其通过碱性裂解形成羟甲基酮。
这些方法的变体(未显示)是使用醛替换Weinreb酰胺。在这种情形中，加入有机金属试剂之后需要氧化步骤，以得到相应的酮，这可以通过使用Dess-Martin试剂得到实现。
方案20 方案6的变型示于以上方案21中，其中通过仔细选择保护基团，比如使用Cbz-基团作为氨基保护基，可以通过不接触氨基保护基将叔丁基酯裂解。这使得R2-基团的性质可以进行变化，和随后可以在最后步骤中将氨基保护基除去和将多种封端基团引入。
方案21 在此例证说明的化合物通过如下所述的测定方法进行测试，发现它们的IC50值小于10μM。
HDACl和NE测定 测定说明 使用HDAC_NE和HDACl测定来定量组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性。该测定在96孔微孔板中通过以下方法进行，用固定浓度的HeLa核提取物或者纯化HDACl对系列稀释的化合物进行预培养，然后向其中加入通过脱乙酰化作用产生荧光的含乙酰化赖氨酸基质/显像剂。在37℃下进行脱乙酰基酶反应60分钟，通过加入显像剂溶液进行终结，然后使用板读数器对荧光(ex 360nM，em 460nM)进行测量。
HDAC基质缓冲体系 HDAC荧光活性测定试剂购自于BioMol Research Laboratories(Plymouth Meeting，PA)和用Fluor-de-Lys TM基质/显像剂系统进行表征。所述试剂包括为50mM母液的专有荧光基质(KI-104)和显像剂浓缩液(KI-105)。
在加入专用显像剂之后，通过测量荧光(ex 360nM，em 460nM)对Fluor-de-Lys基质的赖氨酸残基的脱乙酰作用进行定量。
工作试剂 TSA原料在100％二甲亚砜(DMSO)中，TSA以10mM母液的形式进行提供。测定缓冲液25mM Tris/HCl pH8，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，0.1mg/ml BSA。
稀释的基质溶液在各次使用之前，用HDAC测定缓冲液将市售50mM Fluor-de-Lys基质(KI-104)稀释至150uM。在测定中，最终浓度为30uM。
稀释的显像剂溶液将市售20X显像剂浓缩液(KI-105)以1∶167稀释入HDAC测定缓冲液中。将2uM[final]TSA加入到该溶液中以增强其终止反应的能力。
HDAC_NE工作溶液在各次使用之前，将新鲜试样中的HeLa核提取物稀释在测定缓冲液中。在测定中，最终浓度为20ug/ml。
HDACl工作溶液在各次使用之前，将新鲜酶试样中的HDACl酶稀释在测定缓冲液中。在测定中，最终浓度为1-2nM。
化合物应当将测试化合物制备成10×5％DMSO的测定缓冲液溶液。在反应中，最终DMSO浓度为0.5％。
试验设计所述反应在96孔微板中以50ul/孔的最终体积进行，如下所述 -加入5ul DMSO/化合物溶液 -加入35ul在测定缓冲液中的HeLa NE或者HDACl(或者在阴性对照中的35ul测定缓冲液) -在室温下培养10分钟 -通过加入10ul 150uM的基质溶液启动反应 -在37℃下培养1小时 -通过加入50ul显像剂/4uM TSA溶液停止反应 -在室温下培养10分钟 -测定在Ex.360nM和Em.460nM下的荧光 HeLa细胞的细胞核提取方案(粘联或者悬浮) 关于从HeLa S3细胞进行细胞核提取(粘连或者悬浮)的方案参见Nare等人1999 Anal.Biochem.，267390-396。
粘连HeLa S3细胞(0.5-1×109细胞)的细胞核制备如下用1×PBS洗涤细胞两次，将细胞刮削入1X PBS中，用1XPBS洗涤板，收集并且在4℃下，在800xg下旋转细胞10分钟，用1X PBS洗涤细胞丸粒(对细胞进行计数)，在4℃下，在800xg下旋转细胞10分钟，将细胞丸粒冷冻入液氮中并且将其贮存在-80℃下。
悬浮HeLa S3细胞(0.5-1×109细胞)的细胞核制备如下在4℃下，通过在800xg下旋转10分钟收集细胞，用1X PBS洗涤细胞丸粒，在4℃下，在800xg下旋转细胞10分钟，重复洗涤步骤两次(对细胞进行计数)，将细胞丸粒冷冻入液氮中并且将其贮存在-80℃下。
将细胞丸粒再悬浮入lysis缓冲液(5ml/1×108细胞；缓冲液含有0.25M蔗糖，0.45％NP40，10mM Tris-HCl(7.5)，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.1mM EGTA，0.5mM PMSF，COMPLETE蛋白酶抑制剂混合物)，涡旋10秒和在冰上将其放置15分钟，翻转缓冲液(25ml溶解产物/5ml缓冲液；缓冲液含有30％蔗糖，10mM Tris-HCl(7.5)，10mM NaCl，3mM MgCl2)，在4℃下在1,300xg下翻转缓冲液10分钟，除去上清液/缓冲液，如上所述再将其悬浮于lysis缓冲液中和再如上所述旋转缓冲液，除去上清液/缓冲液。
对于细胞核提取，将细胞核团粒再悬浮于细胞核提取缓冲液(13.5ml/5ml细胞核团粒；细胞核提取缓冲液含有50mM Hepes pH 7.4)在冰上将其超声处理成悬浮液(1分钟，将输出控制为4～5)，在冰上放置30分钟，4℃下在100,000xg下将其离心1小时，保持在冰上，重复超声处理/冰/离心步骤两次以上，将三种上清液收集在一起并且使其透析过50mM Hepes pH 7.4/10％丙三醇，在液氮中将其快速冻结成适宜的等分并且将其贮存在-80℃下。
在Hela细胞中表达的FLAG-标签HDACl的提取和纯化 在DMEM、补充有抗生素的10％胎牛血清和谷氨酰胺中，在10cm培养皿上，使与pCDNA3-HDAC1-FLAG短暂转染的HeLa细胞生长至80％融合。用10ml冷PBS对细胞进行洗涤并且将其刮削入2ml PBS中。在4℃下，在800xg下将细胞离心5分钟，用30ml PBS对其进行洗涤并且将其再悬浮于10ml PBS中，对其进行计数、再离心和在-80℃下对其进行冷冻。
将冷冻的细胞团粒再悬浮于1ml含有COMPLETE蛋白酶抑制剂的低渗lysis缓冲液(LB20mM Hepes pH7.9，0.25mM EDTA 10％丙三醇)中并且在冻结条件下将其培养15分钟，随后在2-ml DounceB均化器中对其进行均化作用(25次撞击)。将150mM KCl和0.5％NP-40加入到上述匀浆中，对所得溶液进行超声处理30秒钟(输出5/6，工作循环90)并且在4℃下将其培养1小时。在12000rpm和4℃下进行30分钟离心之后，收集上清液(可溶性提取物)并且使用BIORAD测定对蛋白质浓度进行确定。
抗-FLAG M2亲合树脂(Sigma)用TBS洗涤三次并且用LB洗涤两次。将10μl LB-洗涤的树脂/mg蛋白质(2-3ug Flagged-HDACl)加入到可溶性提取物(1mL)中，并且在4℃下，在温和混合下将其培养过夜。然后通过离心对树脂进行收集，用LB将其洗涤一次，用LB+0.1％NP40洗涤两次并且用洗脱缓冲液(50mM HepespH 7.4，5％丙三醇，100mM KC1，0.01％Triton X-100)洗涤两次。
通过加入过量10倍的含有100μg/ml 3XFLAG肽(SIGMA)的洗脱缓冲液，将亲合纯化的HDAC从树脂上洗脱下来。通过Western印迹分析对纯化HDAC的浓度进行确定。
其它测定法已知于文献中并且可以由本领域熟练技术人员轻易进行。
以下实施例例证说明本发明。
实施例1 1-甲基-3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)(A4) 步骤1(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代壬酸(A1) 在室温下，将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代壬酸甲酯(1当量)溶于THF和水的1∶1混合物中，将LiOH水合物(1.2当量)加入其中并且将所得混合物搅拌30分钟。将上述混合物分配在0.1M HCl和DCM之间，将其分离，所得有机相用水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。由此获得的无色油A1不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C14H25NO5，需要值287，发现值288(M+H)+。
步骤2[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)辛基]氨基甲酸叔丁酯(A2) 在室温下，将A1(1当量)和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH溶液搅拌30分钟，然后在减压下对其进行浓缩。将2-溴苯乙酮(1当量)加入到所得盐的DMF溶液中，并且在N2中，在室温下将所得混合物搅拌1小时。通过与二甲苯共沸将DMF除去。将EtOAc加入其中，对所得混合物进行过滤并且用EtOAc对所得残余物进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。将所得油和乙酸铵(20当量)的二甲苯溶液加热回流(150℃浴温)3小时。将上述混合物冷却至室温、用EtOAc稀释并且用水(2×)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。对上述所得溶液进行干燥(Na2SO4)、在减压下对其进行浓缩和在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用EtOAc/石油醚(1.5∶1)洗脱，从而得到为无色油的咪唑A2。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.50-9.60(1H，m)，7.82-7.40(2H，m)，7.38-7.29(2H，m)，7.22-7.15(2H，m)，5.13(1H，br.s)，4.68-4.55(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.22-2.06(4H，m)，1.99-1.80(1H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.43(9H，s)，1.40-1.27(4H，m).MS(ES)C22H31N3O3需要值385，发现值386(M+H)+. 步骤32-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)(A3) 在0℃下，将A2(1当量)溶于TFA/DCM(1∶1)中。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌60分钟。在减压下将溶剂除去，并且再将所得残余物放置于高真空中3小时。所得粗胺盐A3不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C17H23N3O，需要值285，发现值286(M+H)+。
步骤41-甲基-3-({[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-1--2-基)辛基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)(A4) 向A3(1当量)和Et3N(2.2当量)的DMF溶液中加入EDCHCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和1-甲基哌啶-3-羧酸(1.2当量)的DMF溶液。在室温下将上述混合物振摇16小时，使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(C18柱)，通过制备RP-HPLC对期望物质进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的咪唑A4，其通过放置得到固化。
1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)δ8.96-8.91(1H，m)，7.98(1H，s)，7.78(2H，d，J＝7.5Hz)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz)，7.45-7.32(1H，m)，5.06-4.90(1H，m)，3.16-2.67(8H，m)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.05(3H，s)，2.03-1.16(12 H，m).MS(ES)C24H34N4O2需要值410，发现值411(M+H)+. 实施例2 2-((1S)-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(B1) 向实施例1，A3和Et3N(1.1当量)的DCM溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.1当量)。在室温下将上述反应混合物搅拌3小时并且用饱和NaHCO3水溶液对上述混合物进行洗涤。在减压下对所得有机相进行浓缩，并且使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗残余物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物B1。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ8.87(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60-7.52(4H，m)，7.51-7.40(3H，m)，7.31(1H，s)，6.79-6.63(2H，m)，4.78-4.65(1H，m)，3.51(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，2.04(3H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.51-1.32(3H，m)，1.31-1.14(3H，m).MS(ES)C24H29N3O4S需要值455，发现值456(M+H)+. 实施例3 2-[(1S)-1-({[[2-(二甲基胺基(-ammonio))乙基](甲基)氨基]-磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)(C2) 步骤12-[(氯磺酰基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基乙基氯化铵(C1) 在15分钟时间内，在0℃下，向磺酰氯(1.0当量)的CHCl3溶液中滴加加入三甲基乙二胺(1.0当量)。在加入之后，将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物置于高真空中4小时。由此获得为浅黄色固体的粗产品，其不需要进一步纯化即可使用。
步骤22-[(1S)-1-({[[2-(二甲基胺基(-ammonio))乙基](甲基)氨基]-磺酰基}氨基)-7-氧代辛基]-5-苯基-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)(C2) 向实施例1，A3和Et3N(4当量)的DCM溶液中加入粗C1(1.2当量)。在室温下将上述混合物搅拌16小时。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述混合物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物C2。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.18(1H，br.s)，7.87(1H，br.s)，7.83-7.71(2H，m)，7.58-7.28(3H，m)，4.64-4.45(1H，m)，3.41-3.16(4H，m)，2.79(6H，s)，2.63(3H，s)，2.39(2H，t，J＝6.8Hz)，2.05(3H，s)，1.98-1.78(2H，m)，1.53-1.19(6H，m).MS(ES)C22H35N5O3S需要值449，发现值450(M+H)+. 实施例4 2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(D1) 向实施例1，A3和Et3N(1当量)的DCM溶液中加入EDC盐酸盐(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.2当量)的DCM溶液。在室温下将上述混合物振摇1.5小时，然后所得反应混合物用DCM稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、进行过滤并且在减压下进行浓缩。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗残余物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色松散粉末的标题化合物D1。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6+TFA)δ14.43(2H，bs)，10.61(1H，s)，8.59(1H，d，J＝6.6Hz)，8.05(1H，s)，7.79-7.73(2H，m)，7.56-7.48(2H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，5.06-4.97(1H，m)，3.68(3H，s)，3.57(1H，d，J＝15.3Hz)，3.48(1H，d，J＝15.3Hz)，2.36-2.27(5H，m)，2.03(3H，s)，1.97-1.83(2H，m)，1.43-1.13(6H，m).MS(ES)C29H34N4O3需要值486，发现值487(M+H)+. 实施例5-31根据实施例1-4中给出的反应方案和方法进行制备。
实施例32和33 4-({[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶三氟乙酸盐(E2a)和4-({[(1S)-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)(E2b) 步骤1[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基甲酸叔丁酯(E1a)和[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-咪唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基甲酸叔丁酯(E1b) 在室温下，将实施例1，A1和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH溶液搅拌30分钟，然后在减压下将其浓缩至干燥。向溶于DMF的所得盐中加入2-溴-1，2-二苯基乙酮(1当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后在减压下将DMF除去。将EtOAc加入，对所得混合物进行过滤并且进一步用EtOAc对过滤器进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。将所得油和NH4OAc(20当量)的二甲苯溶液加热回流(150℃浴温)90分钟，然后将其冷却至室温并且用EtOAc进行稀释。所得溶液用H2O(2×)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后对其进行干燥(Na2SO4)和在减压下对其进行浓缩。由此获得的棕色油不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基甲酸叔丁酯MS(ES)C28H34N2O4，需要值462，发现值463(M+H)+。
[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-咪唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基甲酸叔丁酯MS(ES)C28H35N3O3，需要值461，发现值462(M+H)+。
步骤24-({[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基}-羰基)-1-甲基哌啶三氟乙酸盐(E2a)和4-({[(1S)-1-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)(E2b) 将得自于先前步骤的氨基甲酸酯的混合物(E1a和E1b)溶于TFA/DCM(1∶1)中，并且在室温下将上述混合物搅拌60分钟。在真空下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。向所获得的残余物中加入EDC·HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和4-羧基-1-甲基哌啶氯化物(1.2当量)的DMF溶液，随后向其中加入Et3N(1.2当量)。在室温下将上述混合物搅拌4小时。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述产品进行分离，从而首先得到咪唑E2a，和随后得到唑E2b。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
洗脱的第-组分(4-({[(1S)-1-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1--2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶二(三氟乙酸盐)MS(ES)C30H38N4O2需要值486，发现值487(M+H)+。
洗脱的第二组分4-({[(1S)-1-(4，5-二苯基-1，3-唑-2-基)-7-氧代辛基]氨基}羰基)-1-甲基哌啶三氟乙酸盐 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.50-9.13(1H，m)，8.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.65-7.30(10H，m)，5.01(1H，m)，3.51-3.24(2H，m)，3.22-2.84(2H，m)，2.82-2.70(3H，m)，2.55-2-45(1H，m)，2.41(2H，t，J＝3.6Hz)，2.05(3H，s)，2.02-1.64(6H，m)，1.54-1.19(6H，m).MS(ES)C30H37N3O3需要值487，发现值488(M+H)+. 实施例34-86根据实施例1-4、32和33中给出的反应方案和方法进行制备。
实施例87 1-甲基-4-[({(1S)-1-[1-甲基-4-(2-萘基)-1H-咪唑-3--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)(F3) 步骤12-(2-萘基)-2-氧代乙基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代壬酸酯(F1) 在室温下，将实施例1，A1和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH溶液搅拌30分钟，然后在减压下将其浓缩至干燥。向所得盐的DMF溶液中加入2-溴-1-(2-萘基)乙酮(1当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时并且在减压下将DMF除去。将EtOAc加入其中，对所得混合物进行过滤，并且用EtOAc对过滤器进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。由此获得的无色油不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C26H33NO6，需要值455，发现值456(M+H)+。
步骤22-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-氧代辛基}-1-甲基-4-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(F2) 向F1的二甲苯溶液中加入NH4OAc(10当量)和MeNH3OAc(10当量)。将上述混合物加热回流(150℃浴温)90分钟。冷却至室温之后，所得混合物用EtOAc稀释并且用H2O和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。在减压下对所得有机相进行浓缩，并且使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对期望的产品进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的产品。MS(ES)C27H35N3O3，需要值449，发现值450(M+H)+。
步骤31-甲基-4-[({(1S)-1-[1-甲基-4-(2-萘基)-1H-咪唑-1--2-基]-7-氧代辛基}氨基)羰基]哌啶二(三氟乙酸盐)(F3) 将F2溶于TFA/DCM(1∶1)中，并且在室温下将上述混合物搅拌60分钟。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。向所获得的残余物中加入EDCHCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和4-羧基-1-甲基哌啶氯化物(1.2当量)的DMF溶液，随后向其中加入DIPEA(1.2当量)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对产品F3进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的最终产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.62-9.20(1H，m)，8.69(1H，s)，8.29(1H，s)，8.01-7.81(5H，m)，7.59-7.44(2H，m)，5.05(1H，m)，3.77(3H，s)，3.50-3.22(2H，m)，3.20-2.82(2H，m)，2.81-2.70(3H，m)，2.55-2.45(1H，m)，2.41(2H，t，J＝3.6Hz)，2.06(3H，s)，2.02-1.64(6H，m)，1.54-1.19(6H，m).MS(ES)C29H38N4O2需要值474，发现值475(M+H)+. 实施例88 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(G5) 步骤1(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-羟基癸酸甲酯(G1) 在氮气气氛中，在0℃下，向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸的无水THF溶液中缓缓加入BH3.Me2S的THF溶液(2M，2当量)。在0℃下将上述混合物搅拌5分钟，在55℃下将其搅拌3小时。用甲醇将反应猝灭并且将其分配在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。由此获得的产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C16H31NO5，需要值317，发现值318(M+H)+。
步骤2(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-羟基癸酰肼(G2) 将G1溶于异丙醇中并且将NH2NH2.H2O(3当量)加入其中，然后在80℃下将上述混合物加热16小时。将上述混合物冷却至室温，并且将其分配在DCM和H2O之间。所得有机物用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。由此获得的粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C15H31N3O4，需要值317，发现值318(M+H)+。
步骤3{(1S)-7-羟基-1-[3-(2-萘基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]壬基}氨基甲酸叔丁酯(G3) 将2-萘甲腈的无水甲醇溶液滴加加入到NaOMe的MeOH溶液(31％，1当量)中。在40℃下将上述混合物加热5分钟，然后在室温下将其搅拌1小时。将上述混合物在5℃下放置过夜，然后用AcOH进行中和并且将其加入到G2中。在室温下将上述所得混合物搅拌3小时。在减压下将溶剂除去，将所得残余物悬浮在无水甲苯中并且在110℃下将其加热2.5小时。冷却至室温之后，在EtOAc和水之间对上述混合物进行分配。所得有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用50％EtOAc/石油醚作为洗脱液，在二氧化硅上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到为无色油的期望产品。MS(ES)C26H36N4O3，需要值452，发现值453(M+H)+。
步骤4{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}氨基甲酸叔丁酯(G4) 向G3的无水DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.5当量)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后将饱和NaHCO3水溶液(含有Na2S2O3(6当量))加入其中并且将所得混合物搅拌15分钟。将各相分离，所得水相用DCM进行洗涤。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。由此获得的产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C26H34N4O3，需要值450，发现值451(M+H)+。
步骤52-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(G5) 将G4溶于DCM和TFA(1∶1)混合物中并且在室温下对其进行搅拌。20分钟之后，在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。
向上述所得残余物中加入(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和EDC.HCl(1.3当量)的DMF溶液(预混合3分钟)，随后向其中加入DIPEA(1.3当量)。在室温下将上述混合物搅拌3小时。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得产品进行分离，对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的最终产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)，8.52(1H，s)，8.39(1H，d，J＝7.5Hz)，8.18-7.18(4H，m)，7.65-7.49(2H，m)，7.16-6.98(2H，m)，6.64-6.54(1H，m)，5.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.40(2H，m)，2.40-2.23(7H，m)，1.98-1.72(2H，m)，1.45-1.11(6H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C33H37N5O3需要值551，发现值552(M+H)+. 实施例89 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-噻吩基)壬基]乙酰胺(H4) 步骤16-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(4-苯基-2-噻吩基)己-1-醇(H1) 在Ar下，向搅拌的Mg(2.5当量)的无水THF混合物中加入I2(＞5mol％)，并且将上述混合物加热回流，直至溶液变成无色为止。然后，将2-(5-溴戊基)-2-乙基-1，3-二氧戊环(2.2当量)[Sanghee，K.等人Synthesis 2003，14，2194-2198]滴加加入其中，完全加入之后，将所得混合物加热回流2.5小时。所得格氏试剂立即用于下一步骤中。
在0℃和Ar下，将所得格氏试剂加入到4-苯基噻吩-2-甲醛(1当量)的THF溶液中，并且将所得混合物搅拌30分钟。通过缓慢加入饱和NH4Cl溶液将上述反应猝灭，并且用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，使用90％石油醚/EtOAc进行洗脱，从而得到期望的醇H1。
1HNMR(300 MHz，CD3CN)δ7.60-7.50(2H，d，J＝7.3Hz)，7.42-7.32(3H，m)，7.33-7.27(2H，m)，5.05-4.89(1H，t，J＝7.3Hz)，4.88-4.83(1H，s)，3.94-3.89(4H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.40-1.25(6H，m)，0.90-0.80(3H，m).MS(ES)C21H28O3S需要值360，发现值361(M+H)+. 步骤22-[6-叠氮基-6-(4-苯基-2-噻吩基)己基]-2-乙基-1，3-二氧戊环(H2) 将醇H1溶于甲苯中，从而形成0.5 M溶液，随后将二苯基叠氮化磷(DPPA，1.2当量)和DBU(1.2当量)加入其中，并且在50℃下在搅拌的同时将上述混合物加热过夜。冷却至室温之后，将EtOAc加入其中，所得混合物用H2O洗涤，然后用5％HCl溶液洗涤。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。通过柱色谱对所得残余物进行纯化，使用50％石油醚/EtOAc进行洗脱，从而得到H2。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.62-7.55(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.20(5H，m)，4.65(1H，t，J＝7.3Hz)，3.95(4H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.45-1.25(6H，m)，0.9-0.8(3H，m).M8(ES)C21H27N3O2S需要值385，发现值386(M+H)+. 步骤3[6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(4-苯基-2-噻吩基)己基]胺(H3) 将叠氮化物H2溶于MeOH中，并且在H2气氛下，在10％Pd/C存在下将其搅拌1小时。将H2气氛除去并且将N2引入其中。对上述反应混合物进行过滤，用甲醇洗涤催化剂并且在减压下对所得滤液进行浓缩。通过柱色谱对所得残余物进行纯化，使用30％石油醚/EtOAc进行洗脱，从而得到胺H3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝7.6Hz)，7.45-7.35(3H，m)，7.33-7.28(2H，m)，4.67(1H，t，J＝7.0Hz)，3.90(4H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.45-1.25(6H，m)，0.90-0.80(3H，m).MS(ES)C21H29NO2S需要值359，发现值360(M+H)+. 步骤42-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-噻吩基)壬基]乙酰胺(H4) 向搅拌的(5-甲氧基-2-甲基-1-吲哚-3-基)乙酸(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和EDCI(1.2当量)的DCM溶液中加入H3。在室温下将上述混合物搅拌16小时。所得反应混合物顺序用0.25 M HCl溶液、0.25 M NaOH溶液和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。将所得N-[6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(4-苯基-2-噻吩基)己基]-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺吸收在1M HCl溶液(4当量)和THF中，并且在室温下将其搅拌4小时。用1 M NaOH中和上述混合物并且用EtOAc对所得酮进行提取。所得有机物用盐水洗涤并且在减压下进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得混合物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物H4。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ9.00-8.90(1H，br.s)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，7.43-7.34(3H，m)，7.32-7.22(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，s)，6.97(1H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，5.17(1H，q，J＝6.0Hz)3.76(3H，s)，3.56-3.50(2H，br.s)，2.45-2.30(7H，m)，1.90-1.20(8H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz).MS(E8)C31H36N2O3S需要值516，发现值517 实施例107 2-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(I6) 步骤16-[(2S，5R)-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪-2-基]己酸叔丁酯(I1) 在10分钟时间内，向-78℃的搅拌的(2R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪(1.0当量)的THF溶液中滴加加入BuLi溶液(1.6 N己烷溶液，1.0当量)，并且在-78℃下将其继续搅拌45分钟。然后，在5分钟时间内，通过套管将预冷却的6-碘己酸叔丁酯(1.0当量)的THF溶液加入其中，将该反应搅拌过夜，并且使其缓缓升温至室温。然后，再在室温下将上述反应搅拌1小时，通过加入NH4Cl水溶液将该反应猝灭。将THF层倾析出并且在减压下对其进行浓缩，同时用EtOAc(3×)对水混合物进行提取。用EtOAc提取物再溶解含油THF残余物，该溶液用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。所得粗产品不需要进一步纯化即可直接用于下一步骤中(I1)。
步骤28-叔丁基1-甲基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]辛二酸酯(I2) 将I1溶于THF中(0.12M溶液)并且用冰浴将其冷却至0℃；将1M HCl(4当量)加入其中并且在相同温度下将所得混合物搅拌20分钟。将1M NaOH(4当量)加入其中，所得水相用EtOAc进行提取，收集的有机相用盐水处理、进行干燥(Na2SO4)和然后在减压下将溶剂除去。将由此获得的浅黄色油溶于1，4-二氧六环/水(1∶1，0.09M溶液)中，然后将NaHCO3(4当量)和Boc2O(2当量)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在减压下将二氧六环除去并且所得水相用EtOAc进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。在硅胶上通过色谱法对所得琥珀色油进行纯化，用EtOAc/石油醚(4∶1)进行洗脱，从而得到为无色油的标题化合物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ5.00(1H，br.s)，4.30(1H，br.s)，3.75(3H，s)，2.21(2H，t，J＝7.4 Hz)，1.70-1.80(1H，m)，1.70-1.50(3H，m)，1.45(18H，s)，1.40-1.27(4H，m).MS(ES)C18H33NO6需要值359，发现值360(M+H)+. 步骤3(2S)-8-叔丁氧基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代辛酸(I3) 在室温下，将I2溶于THF和H2O(4∶1，0.35M溶液)的混合物中，将LiOH-H2O(1.1当量)加入其中，然后将所得混合物搅拌1.5小时。将1M HCl加入其中，直至pH值为4-5，然后在减压下将THF除去。所得水相用EtOAc(3×)提取，收集的有机相用盐水洗涤并且随后对其进行干燥(Na2SO4)。在除去溶剂之后，得到为无色油的标题化合物，通过放置该油进行固化，其不需要纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ5.23(1H，br.s)，4.13(1H，br.s)，2.21(2H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(1H，m)，1.70-1.50(3H，m)，1.45(9H，s)，1.44(9H，s)，1.50-1.25(4H，m)MS(ES)C17H31NO6需要值345，发现值346(M+H)+. 步骤4(7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酸叔丁酯(I4) 在室温下，将I3和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH溶液(0.47M溶液)搅拌30分钟，然后在减压下对其进行浓缩。将2-溴-1-(2-萘基)乙酮(1当量)加入到所得盐的DMF溶液(0.27M溶液)中，并且在N2中，在室温下将所得混合物搅拌1.5小时。在减压下，通过与甲苯共沸将DMF除去。将EtOAc加入其中，对所得混合物进行过滤，并且用EtOAc对所得残余物进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。将所得油和NH4OAc(20当量)的二甲苯溶液加热回流(150℃浴温)2小时。利用Dean-Stark阱将过量的NH4OAc和H2O除去。将上述混合物冷却至室温，用EtOAc稀释和用水(×2)、饱和NaHCO3水溶液、水(×2)和盐水洗涤。对上述溶液进行干燥(Na2SO4)、在减压下进行浓缩并且在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用EtOAc/石油醚(9∶1～1∶1)洗脱，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ11.83(1H，s)，8.24(1H，s)，8.00-7.75(4H，m)，7.62(1H，s)，7.53-7.35(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，4.55-4.70(1H，m)，2.16(2H，t，J＝7.0Hz)，1.95-1.65(2H，m)，1.60-1.15(6H，m)，1.40(9H，s)，1.38(9H，s).MS(ES)C29H39N3O4需要值493，发现值494(M+H)+. 步骤52-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-6-羧基己基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-二(三氟乙酸盐)(I5) 在0℃下，将上述化合物I4溶于TFA/DCM(1∶1)中(0.2M溶液)。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌60分钟。在减压下将溶剂除去并且在减压下通过与甲苯共沸对所得残余物进行浓缩。所得粗氨基酸盐不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C20H23N3O2，需要值337，发现值338(M+H)+。
步骤62-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(I6) 在室温下，将EDC.HCl(1当量)、HOBt(1当量)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1当量)的DMF溶液预混合1小时，然后将该溶液加入到I5和iPrNEt2(3当量)的DMF溶液中。在室温下将上述混合物搅拌3小时，在此之后，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品直接进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色松散粉末的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ14.56(1H，br.s)，12.00(1H，br.s)，10.62(1H，s)，8.65(1H，s)，8.33(1H，s)，8.20-7.80(6H，m)，7.59(2H，s)，7.10(1H，d，J＝7.68 Hz)，6.97(1H，s)，6.60(1H，s)，5.10-5.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.40(2H，m)，2.31(3H，s)，2.16(2H，br.s)，2.05-1.95(2H，m)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C32H34N4O4需要值538，发现值539(M+H)+. 实施例108 2-((1S)-7-(羟基氨基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(J1) 2-((1S)-6-羧基-1-{[(5-甲氧基-2甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑如实施例107步骤6所述进行制备。一旦偶联得到完成，向偶联反应溶液中加入EDCHCl(1.5当量)、和HOBt(1.5当量)，并且在室温下1小时之后，将羟胺盐酸盐(1.5当量)和DIPEA(1.5当量)加入其中。将上述混合物搅拌过夜，然后使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC直接对所得粗产物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色粉末的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ14.44(1H，br.s)，10.62(1H，br.s)，10.31(1H，s)，8.61(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，s)，8.16(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01-7.86(3H，m)，7.61(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.2Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.40(2H，m)，2.31(3H，s)，2.03-1.85(2H，m)，1.91(2H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C32H35N5O4需要值553，发现值554(M+H)+. 实施例136 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(K5) 步骤1N’-(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-羟基癸酰基-2-萘酰肼(K1) 在DCM中，将萘基-2-甲酸、HOBt(1当量)和EDC.HCl(1当量)搅拌3小时，然后将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-羟基癸酰肼(G2，实施例88，步骤2)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌16小时。将上述混合物分配在DCM和0.1 M HCl之间。将有机相分离，用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。由此获得的粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C26H37N3O5，需要值471，发现值472(M+H)+。
步骤2N’-(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酰基-2-萘酰肼(K2) 将上述所得粗酰肼(K1)溶于无水DCM中，将Dess-Martin过碘烷(1.5当量)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将饱和NaHCO3水溶液和1M Na2S2O3水溶液(6当量)加入其中并且将所得混合物剧烈搅拌15分钟。将各相分离，所得水相用DCM进行提取。对合并的DCM相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。利用(SiO2，EtOAc/石油醚(2∶1)作为洗脱液)，通过制备TLC对所得产品进行纯化，从而得到为无色油的产品。MS(ES)C26H35N3O5，需要值469，发现值470(M+H)+。
步骤3{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-氨基甲酸叔丁酯(K3) 将酰肼(K2)、结合在聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorine(2.3mmol/g，5当量)和TsCl(1.2当量)的混合物悬浮在无水THF中。对上述悬浮液进行温和地搅拌并且在65℃下将其加热4小时。对上述混合物进行过滤，并且用THF洗涤树脂。在减压下对合并的滤液进行浓缩，所得粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C26H33N3O4，需要值451，发现值452(M+H)+。
步骤4(9S)-9-氨基-9-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]壬-3-酮(K4) 向0℃的二唑(K3)的DCM溶液中加入相同体积的TFA。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌30分钟。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。对有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，由此得到的粗产品照此用于下一步骤中。MS(ES)C21H25N3O2，需要值351，发现值352(M+H)+。
步骤52-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(K5) 向上述所得粗胺(K4)中加入(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和EDC.HCl(1.3当量)的DMF溶液(预混合3分钟)，随后向其中加入DIPEA(1.3当量)。在室温下将上述混合物搅拌3小时。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述产品进行分离。在减压下将期望组分中的乙腈除去，并且将剩余水相分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。对合并的DCM相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在MeCN/H2O中对所得残余物进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的期望产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，8.71(1H，d，J＝8.2Hz)，8.47(1H，s)，8.12-7.85(4H，m)，7.65-7.45(2H，m)，7.12-6.96(2H，m)，6.62-6.50(1H，m)，5.22-5.07(1H，m)，3.65(3H，s)，3.52(2H，s)，2.42-2.23(7H，m)，2.05-1.75(2H，m)，1.47-1.15(6H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3 Hz).MS(ES)C33H36N4O4 需要值552，发现值553(M+H)+.[α]D＝-13°，c＝0.163(EtOH) 实施例137 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(L5) 步骤12-叠氮基-1-(2-萘基)乙酮(L1) 向2-溴-1-(2-萘基)乙酮的丙酮溶液中加入NaN3(1当量)，并且在室温下将上述混合物搅拌24小时。将EtOAc加入(10体积)其中并且对所得混合物进行过滤。在减压下对所得滤液进行浓缩，在二氧化硅上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，从而得到为白色固体的产品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.39(1H，s)，8.02-7.82(4H，m)，7.69-7.50(2H，m)，4.68(2H，s).MS(ES)C12H9N3O需要值211，发现值212(M+H)+. 步骤22-氨基-1-(2-萘基)乙酮.HCl(L2) 向叠氮化物(L1)的甲醇溶液中加入1 M HCl(1当量)和Pd/碳(10％wt)，并且在H2气氛下，在室温下将上述混合物搅拌3.5小时。将催化剂滤出并且用甲醇进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩，所得粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C12H11NO，需要值185，发现值186(M+H)+。
步骤3[(1S)-1-({[2-氧代-(2-萘基)乙基]氨基}羰基)-7-氧代壬基]-氨基甲酸叔丁酯(L3) 将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸、EDCHCl(1.3当量)和HOBt(1.3当量)的DMF溶液振摇5分钟。向上述混合物中加入粗胺(L2)(1当量)和DIPEA(1当量)的DMF溶液。将所得混合物搅拌1小时。将其分配在DMF和1 M NaOH之间。所得DCM相顺序用1M NaOH、1M HCl和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。使用50％EtOAc/石油醚作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到为无色油的产品。MS(ES)C27H36N2O5，需要值468，发现值469(M+H)+。
步骤4{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}-氨基甲酸叔丁酯(L4) 在室温下将PPh3和C2Cl6(1当量)溶于DCM中并且将Et3N(2当量)加入其中，搅拌5分钟之后，通过滴加加入酰胺(L3)(0.5当量)的DCM溶液。在室温下将上述混合物搅拌4小时，然后将其倾倒入水中。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。使用30％EtOAc/石油醚作为洗脱液，在二氧化硅上通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的产品。MS(ES)C27H34N2O4，需要值450，发现值451(M+H)+。
步骤52-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1 S)-1-[5-(2-萘基)-1，3-唑-2-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(L5) 将唑(L4)(1当量)溶于DCM和TFA(1∶1)混合物中并且在室温下将其搅拌30分钟，在此之后在减压下将溶剂除去并且将所得残余物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。将DCM相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。向上述所得残余物中加入(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和EDC.HCl(1.3当量)的DMF溶液(预混合3分钟)，随后向其中加入DIPEA(1.3当量)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对期望的产品进行分离。在减压下对收集的产品组分进行浓缩，获得为白色固体的产品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，s)，8.05-7.85(3H，m)，7.85-7.72(1H，m)，7.7t(1H，s)，7.60-7.44(2H，m)，7.13-7.01(2H，m)，6.62-6.54(1H，m)，5.10-4.93(1H，m)，3.67(3H，s)，3.51(2H，s)，2.42-2.20(7H，m)，2.05-1.77(2H，m)，1.47-1.15(6H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C34H37N3O4需要值551，发现值552(M+H)+. 实施例138 5-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-2-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(M7) 步骤12，5-二溴-1-{[2-(二甲基甲硅烷基)乙氢基]甲基}-1H-咪唑(M1) 在Ar中，在0℃下将搅拌的2，5-二溴-1H-咪唑(1当量)的DMF溶液中加入NaH(1.2当量)，并且在0℃下将上述混合物搅拌30分钟。然后将SEM-Cl(1.1eq)滴加加入其中，将所得混合物搅拌16小时，升温至室温。通过缓慢加入H2O将上述反应猝灭，并且用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到期望的产品。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.10(1H，s)，5.21(2H，s)，3.53(2H，t，J＝7.3Hz)，0.90(2H，t，J＝7.3Hz)，0.10(9H，s).MS(ES)C9H16Br2N2OSi需要值354356358[121]，发现值355357359[121](M+H)+. 步骤25-溴-2-(2-萘基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(M2) 在Ar下，向搅拌的咪唑(M1)(1当量)的甲苯溶液、2M Na2CO3水溶液(2当量)和2-萘基硼酸(1当量)的混合物中加入Pd(PPh3)4(5mol％)，并且将上述混合物加热回流16小时。冷却至室温之后，将EtOAc加入其中，所得混合物用2M NaOH洗涤。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到溴咪唑。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ8.28(1H，s)，7.95-7.80(4H，m)，7.58-7.48(2H，m)，7.10(1H，s)，5.20(2H，s)，3.58-3.48(2H，t，J＝7.3Hz)，0.95-0.85(2H，t，J＝7.3Hz)，0.10(9H，s).MS(ES)C19H23BrN2OSi需要值402404[11]，发现值403405[11](M+H)+. 步骤35-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己醛(M3) 在5分钟时间内，向-78℃的搅拌的5-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-戊酰胺(1当量)[通过使7-氧代壬酸与N，O-二甲基羟胺偶联，随后进行缩酮保护得到制备]的无水THF混合物中缓缓加入1M LiAlH4的THF溶液(1.6当量)。45分钟之后，通过加入Et2O将反应猝灭并且随后向其中加入Rochelle’s盐水溶液(10％w/v)。在剧烈搅拌的同时将上述混合物升温至室温。将有机相分离、用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用5％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到期望的醛。
1HNMR(300 MHz，CD3CN)δ9.77(1H，s)，4.00(4H，s)，2.44(2H，t，J＝7.0Hz)，1.75-1.48(6H，m)，1.46-1.25(4H，m)，1.00-0.80(3H，t，J＝7.0Hz). 步骤46-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(2-(2-萘基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)己-1-醇(M4) 在Ar下，向-78℃的搅拌的溴咪唑(M2)(1当量)的THF混合物中滴加加入n-BuLi(1.2当量，1.6M戊烷溶液)。15分钟之后，将预冷却的醛(M3)(1.6当量)的THF溶液加入其中，并且在-78℃下再将混合物搅拌60分钟。通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液将上述反应猝灭，然后用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用5％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到期望的醇。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ8.30(1H，s)，7.95-7.80(4H，m)，7.58-7.48(2H，m)，7.10(1H，s)，5.30(2H，s)，4.80-4.65(1H，m)，3.91(4H，s)，2.52-2.35(2H，m)，1.75-1.48(6H，m)，1.46-1.25(4H，m)，1.10-0.80(5H，m)，0.20-0.00(9H，m).MS(ES)C30H44N2O4Si需要值524，发现值525(M+H)+. 步骤55-[1-叠氮基-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己基]-2-(2-萘基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(M5) 将醇(M4)(1当量)溶于甲苯和DPPA(1.2当量)中，然后将DBU(1.2当量)加入其中，并且在50℃下在搅拌的同时将上述混合物加热过夜。冷却至室温之后，将EtOAc加入其中，所得混合物用H2O洗涤，然后用5％HCl溶液洗涤。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用50％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到期望的叠氮化物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.30(1H，s)，7.95-7.80(4H，m)，7.58-7.48(2H，m)，7.10(1H，s)，5.32(2H，s)，4.70-4.58(1H，m)，3.90(4H，s)，3.69-3.59(2H，m)，2.52-2.35(2H，m)，1.75-1.48(6H，m)，1.46-1.25(4H，m)，1.00-0.80(5H，m)，0.10(9H，s).MS(ES)C30H43N5O3Si需要值549，发现值550(M+H)+. 步骤6[6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(2-(2-萘基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)己基]胺(M6) 将叠氮化物(M5)(1当量)溶于EtOAc中，并且在H2气氛下，在10％Pd/C存在下将上述混合物搅拌1小时。将H2气氛除去并且将N2引入其中。对上述反应混合物进行过滤，用甲醇洗涤催化剂并且在减压下对所得滤液进行浓缩。使用70％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δδ8.42-8.35(1H，s)，7.97-7.87(2H，m)，7.85-7.70(2H，m)，7.58-7.45(2H，m)，7.10(1H，s)，5.37-5.25(2H，s)，4.70-4.58(1H，m)，3.94-3.89(4H，s)，3.69-3.59(2H，m)，2.52-2.35(2H，m)，1.75-1.48(6H，m)，1.46-1.25(4H，m)，1.00-0.80(5H，m)，0.10(9H，s).MS(ES)C30H45N3O3Si需要值523，发现值524(M+H)+. 步骤75-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-2-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(M7) 向搅拌的(5-甲氧基-2-甲基-1-吲哚-3-基)乙酸(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和EDCI(1.2当量)的DCM溶液中加入胺(M6)。在室温下将上述混合物搅拌16小时。所得反应混合物顺序用0.25 M HCl溶液、0.25 M NaOH溶液和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。将所得酰胺吸收在THF中，将1M TBAF(2当量)的THF溶液加入其中并且将所得混合物加热回流6小时。冷却至室温之后，将EtOAc加入其中，所得混合物用H2O和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。然后，将去保护的咪唑吸收在THF中，将1M HCl溶液(4当量)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌4小时。用1M NaOH中和上述混合物并且用EtOAc对所得酮进行提取。所得有机物用盐水洗涤并且在减压下进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得混合物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.70-10.60(1H，s)8.65-8.53(1H，s)，8.45-8.33(1H，d，J＝8Hz)，8.25-8.12(1H，d，J＝8Hz)，8.10-7.90(3H，br，s)，7.75-7.65(2H，m)，7.55(1H，s)，7.23-7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，6.65(1H，s)，5.05-4.95(1H，m)，3.76(3H，s)，3.53(2H，s)，2.45-2.30(7H，m)，1.90-1.20(8H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C31H36N2O3S需要值550，发现值551. 实施例139 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)壬基]乙酰胺(N4) 步骤16-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)己-1-酮(N1) 在Ar中，在-78℃下，向搅拌的2-(5-溴戊基)-2-乙基-1，3-二氧戊环(1.6当量)的无水THF混合物中滴加加入1.6 M t-BuLi(3.2当量)的戊烷溶液。30分钟之后，将预冷却的N-甲氧基-N-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-羧酰胺(1当量，WO 2001052846)的THF溶液加入其中，在-78℃下将上述混合物搅拌60分钟，然后通过缓缓加入饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，并且用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到期望的醇。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ8.76(1H，s)，8.15-8.05(2H，m)，7.70-7.52(3H，m)，3.94-3.89(4H，m)，3.02-2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，1.75-1.65(4H，m)，1.60-1.50(4H，m)，1.45-1.30(2H，m)，1.00-0.80(3H，m).MS(ES)C20H25NO3S需要值359，发现值360(M+H)+. 步骤26-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)己-1-醇(N2) 向室温的搅拌的酮(N1)的无水EtOH溶液中加入NaBH4(1当量)，并且将所得混合物搅拌30分钟。通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液将上述反应猝灭，然后用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到期望的醇。
1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ7.95(2H，d，J＝7.5Hz)，7.65-7.45(m，s)，7.45-7.35(3H，m)，5.05-4.95(1H，m)，3.94-3.89(4H，m)，1.75-1.55(6H，m)，1.45-1.25(6H，m)，1.00-0.80(3H，m).MS(ES)C20H27NO3S需要值361，发现值362(M+H)+. 步骤3[6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)己基]胺(N3) 5-[1-叠氮基-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己基]-2-苯基-1，3-噻唑由醇(N2)根据实施例89步骤2中使用的方法进行制备。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.00-7.90(2H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，s)，7.45-7.35(3H，m)，5.10(1H，t，J＝7.3Hz)，3.95(4H，8)，1.89-1.78(2H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.45-1.25(6H，m)，0.90-0.80(3H，m).MS(ES)C20H26N4O2S需要值386，发现值387(M+H)+. 然后，根据实施例89步骤3对上述叠氮化物进行还原，从而得到期望的胺(N3)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，s)，7.45-7.35(3H，m)，4.95(1H，t，J＝7.3Hz)，3.95(4H，s)，1.89-1.78(2H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.45-1.25(6H，m)，0.90-0.80(3H，m).MS(ES)C20H28N2O2S需要值360，发现值361(M+H)+. 步骤42-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[7-氧代-1-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)壬基]乙酰胺(N4) 该化合物由胺(N3)根据实施例89步骤4进行制备。
1HNMR(300MHz，(CD3)SO)δ10.65(1H，s)，8.60-8.40(1H，d，J＝5 Hz)，7.92-7.82(2H，m)7.66(1H，s)，7.55-7.44(3H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，5.17(1H，app.q，J＝6.0Hz)，3.76(3H，s)，3.56-3.50(2H，br.s)，2.45-2.30(7H，m)，1.90-1.20(8H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C30H35N3O3S需要值517，发现值518. 实施例140 2-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶二(三氟乙酸盐)(O4) 步骤1N-[(1E)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)亚己基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(O1) 在室温下，将6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己醛(M3)(1.1当量)、(R)-(+)-叔丁烷亚磺酰胺(1.0当量)和无水硫酸铜(2.2当量)的DCM溶液搅拌70小时。使反应混合物滤过硅藻土。在减压下将溶剂除去。使用己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液，通过快速色谱法对所得粗产品进行纯化，从而得到为油的期望产品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.05(1H，t，J＝4.6Hz)，3.91(4H，s)，2.60-2.40(2H，m)，1.70-1.50(6H，m)，1.47-1.28(4H，m)，1.18(9H，s)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ169.6，111.9，65.0，56.5，36.5，36.0，29.8，29.5，25.5，23.5，22.3，8.1.MS(ES)C15H29NO38需要值303，发现值304(M+H)+. 步骤2N-[(1S)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(4-苯基吡啶-2-基)己基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)(O2) 将2-溴-4-苯基吡啶(1当量)的THF溶液冷却至-78℃，通过滴加n-BuLi(1.1当量)对其进行处理。30分钟之后，将亚胺(O1)(1.2当量)的THF溶液加入其中。在-78℃下将上述反应混合物搅拌2小时，然后使其缓缓升温至室温。用H2O将反应猝灭，所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下将溶剂除去。所得粗胺不需进一步纯化即可使用；LC-MS分析表明两种非对映异构体4.3∶1。MS(ES)C26H38N2O3S，需要值459，发现值460(M+H)+。
步骤3(1S)-7-氧代-1-(4-苯基吡啶-2-基)壬烷-1-铵三氟乙酸盐(O3) 将二取代吡啶(O2)(1当量)溶于1.25 N HCl的甲醇溶液中，并且在室温下将其搅拌30分钟。用1N NaOH溶液将反应猝灭，所得水相用EtOAc进行提取。对有机相进行干燥(MgSO4)，并且在减压下将溶剂除去。所得粗胺不需要进一步纯化即可使用。取一小份通过RP-HPLC进行纯化，表明 1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)δ8.68(1H，d，J＝5.1Hz)，8.41(3H，br.s)，7.87-7.74(5H，m)，7.57-7.49(2H，m)，4.43(1H，m)，2.39-2.31(4H，m)，1.95-1.80(2H，m)，1.45-1.13(6H，m)，0.86(3H，t，J＝4.6Hz).MS(ES)C20H26N2O需要值310，发现值311(M+H)+. 步骤42-((1S)-1-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-4-苯基吡啶二(三氟乙酸盐)(O4) 向胺(O3)(1当量)和DIPEA(2.2当量)的DMF溶液中加入EDCHCl(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和1-甲基哌啶-4-羧酸(1.2当量)的DMF溶液。在室温下将上述混合物搅拌3小时，然后使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C1 8)，通过制备RP-HPLC对期望的产品进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的咪唑。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.22(1H，bs)，8.65(1H，s)，8.05(1H，s)，7.93-7.71(4H，m)，7.66-7.53(3H，m)，5.17(1H，m)，3.60(1H，m)，3.44-3.13(1H，m)，2.85-2.63(5H，m)，2.60-2.46(1H，m)，2.43-2.33(4H，m)，2.24-1.82(6H，m)，1.61-1.25(6H，m)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C27H37N3O2需要值436，发现值437(M+H)+. 实施例141 (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸(P4) 步骤1N’-(2S)-8-叔丁氧基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代辛基-2-萘酰肼(P1) 在室温下，将EDCHCl(1.5当量)、HOBt(1.5当量)和(2S)-8-叔丁氧基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代辛酸(I3，实施例107步骤3)(1当量)的DMF(0.1M)溶液预混合1小时，然后将2-萘酰肼加入其中。在室温下将上述混合物搅拌16小时，然后在减压下将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于DCM中，用1M HCl溶液和盐水进行洗涤。对上述溶液进行干燥(Na2SO4)、在减压下进行浓缩并且在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用30％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到为白色固体的酰肼。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)
9.36(1H，broad s)，9.12(1H，broad s)，8.36(1H，s)，7.90-7.80(4H，m)，7.61-7.49(2H，m)，5.15(1H，d，J＝8Hz)，4.38-4.24(1H，m)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，1.98-1.85(1H，m)，1.76-1.64(1H，m)，1.64-1.52(2H，m)，1.50-1.30(22H，m).MS(ES)C28H39N3O6需要值513，发现值514(M+H+). 步骤2(7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸叔丁酯(P2) 期望的化合物由酰肼(P1)如实施例136步骤3所述进行制备，为黄色固体。
1H NMR(500 MHz，d6-DMSO，325 K)
8.57(1H，s)，8.19-8.11(2H，m)，8.09-8.00(2H，m)，7.72-7.60(2H，m)，7.58(1H，broad s)，4.92-4.80(1H，m)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，2.00-1.80(2H，m)，1.55-1.25(24 H，m).MS(ES)C28H37N3O5需要值495，发现值496(M+H+). 步骤3(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]己-1-铵三氟乙酸盐(P3) 期望化合物由氨基甲酸酯(P2)如实施例136步骤4所述进行制备，但是不需要基本处理，为黄色固体。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，300K)
12.0(1H，broad s)，8.84(3H，broad s)，8.65(1H，s)，8.25-8.00(4H，m)，7.76-7.62(2H，m)，4.94-4.84(1H，m)，2.21(2H，t，J＝7Hz)，2.15-1.95(2H，m)，1.60-1.25(6H，m).MS(ES)C19H21N3O3需要值339，发现值340(M+H+). 步骤4(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸(P4) 标题化合物(P4)由胺(P3)如实施例136步骤5所述得到制备，为白色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ11.95.(1H.broad s)，10.59(1H，broads)，8.71(1H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，s)，8.14-7.90(4H，m)，7.72-7.62(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，6.58(1H，dd，J＝8Hz，J＝2Hz)，5.22-5.10(1H，m)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.33(3H，s)，2.17(2H，t，J＝7Hz)，2.05-1.85(2H，m)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C31H32N4O5需要值540，发现值541(M+H+). 实施例142 (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酰胺(Q1) (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]庚酸如实施例141步骤4所述获得。一旦偶联得到完成，向反应混合物中加入HATU(1.3当量)，和30分钟之后，将NH3的1，4-二氧六环(10当量)溶液加入其中。将上述混合物搅拌过夜，然后使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC直接对所得粗产物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色粉末的Q1。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，300 K)δ10.59(1H，broads)，8.71(1H，d，J＝8 Hz)，8.46(1H，s)，8.15-7.90(4H，m)，7.72-7.60(2H，m)，7.18(1H，broad s)，7.09(1H，d，J＝8 Hz)，7.03(1H，d，J＝2 Hz)，6.65(1H，broad s)，6.58(1H，dd，J＝8Hz，J＝2 Hz)，5.20-5.10(1H，m)，3.64(3H，s)，3.52(2H，s)，2.33(3H，s)，2.00(2H，t，J＝7Hz)，2.10-1.85(2H，m)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C31H33N5O4需要值539，发现值540(M+H+). 实施例143 (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1，2，4-三唑-3-基]庚酸(R4) 步骤1(2S)-8-叔丁氧基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代辛酰肼(R1) 酰肼(R1)由(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]辛酸8-叔丁基1-甲基二酯(I2，实施例107步骤2)如实施例88步骤2所述制备得到，为浅黄色油。MS(ES) C17H33N3O5，需要值359，发现值360(M+H)+。
步骤2(7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酸叔丁酯(R2) 期望的三唑由酰肼(R1)和2-萘甲腈如实施例88步骤3所述进行制备，得到浅黄色油。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，340 K)
15.5(1H，broads)，8.82(1H，s)，8.82(1H，d，J＝8 Hz)，8.05-7.84(4H，m)，7.58-7.48(2H，m)，5.55-5.40(1H，m)，2.50-2.32(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7 Hz)，2.32-2.12(1H，m)，1.80-1.30(24 H，m).MS(ES)C28H38N4O4需要值494，发现值495(M+H)+. 步骤3(1S)-6-羧基-1-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]己-1-铵三氟乙酸盐(R3) 该期望化合物由氨基甲酸酯(R2)如实施例136步骤4所述进行制备，但是不需要基本处理，为棕色油。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，300K)
14.78(1H，broad s)，11.98(1H，broad s)，8.58(1H，s)，8.48(3H，broad s)，8.18-7.95(4H，m)，7.68-7.55(2H，m)，4.55-4.40(1H，m)，2.20(2H，t，J＝7 Hz)，2.06-1.86(2H，m)，1.60-1.20(6H，m).MS(ES)C19H22N4O2需要值338，发现值339(M+H+). 步骤4(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酸(R4) 标题化合物(R4)由胺(R3)如实施例88步骤5所述得到制备，为白色粉末。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，300K)δ10.57.(1H，.broad s)，8.52(1H，s)，8.39(1H，d，J＝8 Hz)，8.15-7.90(4H，m)，7.62-7.52(2H，m)，7.09(1H，d，J＝9 Hz)，7.03(1H，d，J＝2 Hz)，6.59(1H，dd，J＝9 Hz，J＝2 Hz)，5.07-4.95(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.40(2H，m)，2.32(3H，s)，2.14(2H，t，J＝7Hz)，1.97-1.77(2H，m)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C31H33N5O4 requires539，发现值540(M+H+). 实施例144 (7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]庚酰胺(S1) 标题化合物(S1)由胺(R3)如实施例142步骤1所述得到制备，为白色粉末。
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，300K)δ10.57(1 H，broad s)，8.52(1H，s)，8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.14-7.91(4H，m)，7.61-7.53(2H，m)，7.17(1H，broad s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，6.65(1H，broad s)，6.59(1H，dd，J＝8Hz，J＝2Hz)，5.07-4.95(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.40(2H，m)，2.32(3H，s)，1.98(2H，t，J＝7Hz)，1.94-1.78(2H，m)，1.50-1.20(6H，m).MS(ES)C31H34N6O3需要值538，发现值539(M+H+). 实施例145 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，2，4-二唑-3-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(T7) 步骤1[(1S)-1-(氨基羰基)-7-氧代壬基]氨基甲酸叔丁酯(T1) 向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸的二氧六环溶液中加入Py(1当量)、Boc2O(1.3当量)和碳酸氢铵(1.26当量)。在室温下将上述反应混合物搅拌72小时，然后在减压下将溶剂蒸发。所得粗产品用EtOAc进行稀释，并且用H2O、HCl(1 N)和盐水进行洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到白色粉末，其可以照此用于下一步骤中。MS(ES)C15H28N2O4，需要值300，发现值301(M+H+)。
步骤2[(1S)-1-氰基-7-氧代壬基]氨基甲酸叔丁酯(T2) 向0℃的酰胺(A1)(1当量)和Et3N(2.2当量)的DCM溶液中滴加加入TFAA(2当量)。将上述反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水对其进行洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，由此得到黄色油化合物，照此用于下一步骤中。MS(ES)C15H26N2O3，需要值282，发现值305(M+Na+)。
步骤3[(1S)-1-氰基-7-羟基壬基]氨基甲酸叔丁酯(T3) 将腈(T2)(1当量)的MeOH溶液冷却至0℃，并且将NaBH4(4当量)分份加入其中。在0℃下将上述反应混合物进一步搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。然后用水将反应猝灭，将甲醇蒸出，所得残余物用Et2O(3×)进行提取。收集有机相、用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行蒸发。由此获得的粗产品照此直接用于下一步骤中。MS(ES)C15H28N2O3，需要值284，发现值307(M+Na+)。
步骤4{(1S)-7-羟基-1-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]壬基}氨基甲酸叔丁酯(T4) 将NH2OH.HCl(1.5当量)的MeOH溶液加入到KOH(1.5当量)的MeOH溶液中。将上述混合物搅拌20分钟，然后将固体滤出，并且将所得溶液加入到腈(T3)(1当量)中。然后将上述所得混合物加热回流，16小时之后在减压下将溶剂除去，所得粗产品照此用于下一步骤中。MS(ES)C15H31N3O4，需要值317，发现值318(M+H+)。
步骤5{(1S)-7-羟基-1-[5-(2-萘基)-1，2，4-二唑-3-基]壬基}氨基甲酸叔丁酯(T5) 在室温下，将2-萘甲酸(0.9当量)、TBTU(1当量)、HOBt(0.2当量)和DIPEA(5当量)的DMF混合物搅拌5分钟；然后向其中加入醛肟(T4)并且在室温下将所得混合物搅拌小时。然后，将上述混合物升温至110℃4小时。在减压下将溶剂除去，所得粗产品照此用于下一步骤中。MS(ES)C26H35N3O4，需要值453，发现值454(M+H+)。
步骤6{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，2，4-二唑-3-基]-7-氧代壬基}-氨基甲酸叔丁酯(T6) 向二唑(1当量)的DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.1当量)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后将饱和NaHCO3水溶液(含有Na2S2O3(6当量))加入其中并且将所得混合物搅拌15分钟。将各相分离，所得水相用DCM进行提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。由此获得的产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C26H33N3O4，需要值451，发现值452(M+H+)。
步骤72-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，2，4-二唑-3-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(T7) 将酮(T6)(1当量)溶于DCM和TFA(1∶1)混合物中，并且在室温下对其进行搅拌。20分钟之后，在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。
向上述所得残余物中加入(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.05当量)、HOBt(1.05当量)和EDC.HCl(1.05当量)的DCM溶液(预混合3分钟)，随后向其中加入DIPEA(1.05当量)。在室温下将上述混合物搅拌4小时。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得产品进行分离，对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色蓬松化合物的最终产品。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.57(1H，s)，8.75(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.18-7.18(4H，m)，7.65-7.49(2H，m)，7.16-6.98(2H，m)，6.63-6.54(1H，m)，5.11-4.98(1H，m)，3.68(3H，s)，3.58-3.42(2H，m)，2.42-2.22(7H，m)，1.97-1.75(2H，m)，1.50-1.12(6H，m)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C33H36N4O4需要值552，发现值553(M+H+). 实施例146 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1，2，4-二唑-5-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(U2) 步骤1{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1，2，4-二唑-5-基]-7-氧代壬基}-氨基甲酸叔丁酯(U1) 在室温下将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸(1当量)、TBTU(1.2当量)、HOBt(0.2当量)和DIPEA(5当量)的DMF混合物搅拌5分钟；然后向其中加入N-羟基萘-2-亚胺酰胺(carboximidamide)，并且在室温下将所得混合物搅拌20分钟，在此时候将混合物升温至110℃2小时。在减压下将溶剂除去，所得粗产品照此用于下一步骤中。MS(ES)C26H33N3O4，需要值451，发现值452(M+H+)。
步骤22-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-萘基)-1，2，4-二唑-5-基]-7-氧代壬基}乙酰胺(U2) 如实施例145步骤7所述，通过脱保护和偶联将二唑转化为标题化合物。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ10.60(1H，s)，8.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，s)，8.16-7.98(4H，m)，7.68-7.60(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5 Hz)，6.60(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.5Hz)，5.18-5.10(1H，m)，3.71(3H，s)，3.58-3.47(2H，m)，2.41-2.30(7H，m)，2.02-1.86(2H，m)，1.46-1.17(6H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3 Hz).MS(ES)C33H36N4O4需要值552，发现值553(M+H+). 实施例147 2-{(1S)-1-[(甲氧羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(V3) 步骤1[(1S)-7-氧代-1-(5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基)壬基]氨基甲酸叔丁酯(V1) 按照实施例1步骤2对于[(1S)-7-氧代-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)辛基]氨基甲酸叔丁酯所述的方法，标题产品由(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸和2-溴-1-(2-萘基)乙酮制备得到，为浅黄色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.30-11.70(1H，m)，8.30-8.07(1H，m)，7.95-7.72(4H，m)，7.62(1H，s)，7.50-7.31(2H，m)，7.12-6.90(1H，m)，4.70-4.50(1H，m)，2.245-2.30(4H，m)，1.92-1.65(2H，m)，1.55-1.15(15H，m)，0.89(3H，t，J＝7.1Hz).MS(ES)C27H35N3O3需要值449，发现值450(M+H)+. 步骤2(9S)-9-氨基-9-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]壬-3-酮(V2) 在0℃下，将氨基甲酸酯(V1)(1当量)溶于TFA/DCM(1∶1)中。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌60分钟。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余油分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将其浓缩至干燥。由此获得的粗产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C22H27N3O，需要值349，发现值350(M+H)+。
步骤32-{(1S)-1-[(甲氧羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(V3) 向胺(V2)和Et3N(2.2当量)的DCM溶液中加入氯代碳酸甲酯(2.2当量)。在室温下对上述反应混合物进行搅拌，直至原料全部消耗为止。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述产品进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1HNMR(400 MHz，CD3CN)δ8.37(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00-7.95(2H，m)，7.81(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz)，7.72-7.65(2H，m)，7.64-7.58(2H，m)，5.14-5.05(1H，m)，3.66(3H，s)，2.46-2.38(4H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.59-1.28(6H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C24H29N3O3需要值407，发现值408(M+H+). 实施例148 2-((1S)-1-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(W1) 向胺(V2)和Et3N(2.2当量)的DCM溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(2.2当量)。在室温下对上述反应混合物进行搅拌，直至原料全部消耗为止。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述产品进行分离。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1HNMR(300 MHz，CD3CN)δ7.80-7.65(5H，m)，7.56-7.44(2H，m)，7.42-7.35(2H，m)，7.33(1H，s)，5.37-5.24(1H，m)，3.01(6H，s)，2.46-2.32(4H，m)，2.24-2.01(2H，m)，1.61-1.24(6H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz).MS(ES)C25H32N4O2需要值407，发现值421(M+H+). 实施例149 3-硝基-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-呋喃基)辛基]苯磺酰胺(X5) 步骤11-(4-苯基-2-呋喃基)辛-7-烯-1-醇(X1) 在Ar下，向搅拌的Mg(2.5当量)的无水THF混合物中加入I2(＞5mol％)，并且将上述混合物加热回流，直至溶液变成无色为止。然后，将7-溴庚-1-烯(2.2当量)滴加加入其中，并且在完全加入之后，将所得混合物加热回流2.5小时。所得格氏试剂立即用于下一步骤中。
在0℃和Ar下，将所得格氏试剂加入到4-苯基-2-呋喃甲醛(1当量)的THF溶液中，并且将所得混合物搅拌30分钟。通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液将上述反应猝灭，然后用EtOAc对期望的产品进行提取。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用5％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到期望的醇。
1HNMR(300MHz，CD3Cl3)δ7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25-7.15(1H，m)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，5.87-5.75(1H，m)，5.05-4.89(2H，m)，4.75-4.65(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.45-1.35(6H，m).MS(ES)C18H22O2需要值270发现值271(M+H)+. 步骤21-(4-苯基-2-呋喃基)辛-7-烯-1-基叠氮化物(X2) 将醇(X1)(1当量)溶于甲苯中，从而得到0.5 M溶液，然后将DPPA(1.2当量)和DBU(1.2当量)加入其中，并且在50℃下在搅拌的同时将上述混合物加热过夜。冷却至室温之后，将EtOAc加入其中，所得混合物用H2O洗涤，然后用5％HCl溶液洗涤。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用10％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到叠氮化物。
1H NMR(300 MHz，CD3C13)δ7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25-7.15(1H，m)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，6.30(1H，d，J＝5.3 Hz)，5.87-5.75(1H，m)，5.05-4.89(2H，m)，4.45-4.35(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.45-1.35(6H，m).MS(ES)C18H21N3O需要值295发现值296(M+H)+. 步骤3[1-(4-苯基-2-呋喃基)辛-7-烯-1-基]胺(X3) 在Ar下，将叠氮化物(X2)溶于THF中，将PPh3(1.2当量)加入其中，并且在室温下将上述溶液搅拌过夜。将水加入其中并且将所得混合物再搅拌24小时，然后在减压下对所得溶液进行浓缩，通过SCX柱体对所得粗产品进行纯化，首先用甲醇洗涤，然后用甲醇氨溶液洗脱期望的胺，在减压下对期望的组分进行浓缩。
1H NMR(300 MHz，CD3Cl3)δ7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25-7.15(1H，m)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，5.87-5.75(1H，m)，5.05-4.89(2H，m)，3.95-3.85(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.45-1.35(6H，m).MS(ES)C18H23NO需要值269发现值270(M+H)+. 步骤43-硝基-N-[1-(4-苯基-2-呋喃基)辛-7-烯-1-基]基磺酰胺(X4) 将搅拌的胺(X3)(1当量)的DCM溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(1.2当量)，并且在室温下将上述混合物搅拌2小时。所得反应混合物顺序用0.25 M HCl溶液、0.25 M NaOH溶液和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。使用50％EtOAc/石油醚进行洗脱，通过柱色谱对所得混合物进行纯化，从而得到磺酰胺。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，s)8.15-8.05(2H，m)，7.60(1H，t， J＝7.2Hz)，7.45-7.25(4H，m)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，5.87-5.75(1H，br，m)，5.05-4.89(2H，t，J＝8.3Hz)，4.45-4.35(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.45-1.35(6H，m).MS(ES)C24H26N2O5S需要值454发现值455(M+H)+. 步骤53-硝基-N-[7-氧代-1-(4-苯基-2-呋喃基)辛基]苯磺酰胺(X5) 向搅拌的DMF-H2O(5∶1)混合物中加入CuCl(1当量)和PdCl2(0.1当量)，在O2气氛下将所得混合物搅拌1小时，然后将磺酰胺(X3)(1当量)加入其中。在室温下，在O2气氛中将最终溶液搅拌18小时。然后，在减压下对上述溶液进行浓缩，并且将所得残余物吸收在DCM中、用饱和NH4Cl水溶液和盐水进行洗涤。对所得有机物进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得混合物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，6-DMSO)δ8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，s)8.15-8.05(2H，m)，7.65-7.55(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45-7.25(4H，m)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，4.45-4.35(1H，m)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.15-2.05(3H，s)，1.87-1.75(2H，m)，1.45-1.45(6H，m).MS(ES)C24H26N2O6S需要值470发现值471(M+H)+. 实施例150 2-(1S)-7-[(乙磺酰基)氨基]-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(Y1) 向(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酸(实施例107的游离碱)(1当量)的DCM(0.2 M溶液)溶液中加入EDCI(1.5当量)、DMAP(1.5当量)，在室温下搅拌一小时之后，将乙磺酰胺(1.5当量)加入其中。将上述混合物搅拌过夜，然后在减压下将溶剂除去，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色粉末的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ14.44(1H，br.s)，11.51(1H，s)，10.62(1H，s)，8.60(1H，d，J＝6.6Hz)，8.32(1H，s)，8.16(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00-7.92(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)7.66-7.54(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.7Hz)，5.08-5.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(2H，app.quart.)，3.33(2H，q，J＝7.4Hz)，2.31(3H，s)，2.24(2H，t，J＝7.5Hz)，2.03-1.83(2H，m)，1.53-1.12(6H，m)，1.18(3H，t，J＝7.4Hz).MS(ES)C34H39N5O5S需要值629，发现值630(M+H)+. 实施例 151 5-(2-萘基)-2-((1S)-8，8，8-三氟-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(Z1) 向(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酸(实施例107的游离碱)(1当量)的EtOH(0.5 M溶液)溶液中加入Na2CO3(1当量)。在室温下将上述多相混合物搅拌40分钟，然后在减压下将溶剂除去。将DCM加入其中(0.14M溶液)，用冰浴将所得混合物冷却至0℃，然后将TFAA(6当量)加入其中，随后将吡啶(8当量)加入其中。在相同温度下保持40分钟之后，将一些水加入其中并且用DCM对产品进行提取。收集的有机相用盐水进行处理并且进行干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂之后，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色粉末的标题化合物，为酮和水合形式的混合物。
1H NMR(500 MHz，pyridine)δ11.65-11.55(0.5H，m)，11.50-11.38(0.5H，m)，9.21-9.12(0.5H，m)，8.71-8.63(2H，m)，8.30-8.10(1.5H，m)，8.00-7.79(4.5H，m)，7.56-7.30(4H，m)，7.09-6.97(1H，m)，5.76-5.62(1H，m)，4.11-3.96(1.5，m)，3.85-3.71(2.5H，m)2.71-2.58(1H，m)，2.55-2.41(3.5H，m)，2.40-2.23(2H，m)，2.21-2.03(2H，m)，2.10-1.79(1.5H，m)，1.70-1.00(6H，m).MS(ES)C33H33F3N4O3需要值590，发现值609(M+H2O+H)+. 实施例152-298根据实施例1-4、32、33、87-89、107、108和136～151中给出的反应方案和方法进行制备。
本发明的具体中间体在实施例299中给出。
实施例299 实施例300 2-{(S)-1-[(羧基羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(AA1) 将({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)(氧代)乙酸甲酯(如实施例147所述进行制备)溶于THF中并且将LiOHH2O(1.05当量)的H2O溶液加入其中，然后在室温下将所得混合物搅拌1小时。用1M HCl将反应猝灭，直至pH值达到5为止，然后在减压下将THF除去。所得水相用DCM(3×)提取；合并的有机相用盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(1H，s)，8.11-7.85(6H，m)，7.58-7.47(2H，m)，6.88-6.18(1H，bs)，5.15-5.02(1H，m)，2.45-2.36(4H，m)，2.13-1.87(2H，m)，1.55-1.41(2H，m)，1.40-1.20(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C24H27N3O4需要值421，发现值422(M+H)+. 实施例301 2-((1S)-1-{[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(BB1) 在室温下，将EDCHCl(1.1当量)、HOBt(1.1当量)和实施例300，AA1(1当量)的DMF溶液预混合1小时，然后将此溶液加入到吗啉(1当量)和iPrNEt2(1当量)的DMF溶液中。在室温下对上述混合物进行搅拌，然后使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC直接对所得粗产品进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.40(1H，bs)，8.31(1H，s)，8.06-7.88(2H，m)，7.97-7.88(3H，m)，7.61-7.50(2H，m)，6.89-6.01(1H，bs)，5.13-5.04(1H，m)，3.65-3.58(4H，m)，3.54-3.48(4H，m)，2.44-2.36(4H，m)，2.05-1.89(2H，m)，1.52-1.41(2H，m)，1.40-1.21(4H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz). MS(ES)C28H34N4O4需要值490，发现值491(M+H)+. 实施例302 5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(三氟乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(CC1) 向0℃的实施例147，V2和Et3N(1当量)的DCM溶液中加入TFAA(1当量)。在室温下将此反应混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂除去之后，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.67(1H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，s)，8.07-8.01(1H，m)，8.00-7.93(2H，m)，7.88-7.81(1H，m)，7.74(1H，s)，7.67-7.58(2H，m)，5.49-5.39(1H，m)，2.48-2.37(4H，m)，2.26-2.18(2H，m)，1.61-1.42(3H，m)，1.41-1.29(3H，m)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C24H26F3N3O2需要值445，发现值446(M+H)+. 实施例303 2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1 H-咪唑-3-二氯化物(DD3) 步骤13-[({(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(DD1) 在DMF中，将1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.2当量)、EDC.HCl(1.45当量)和HOBt(1.4当量)搅拌5分钟。将所得透明溶液加入到实施例147，V2中并且在室温下将其搅拌1小时。所得混合物用DCM进行稀释并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用1∶1石油醚/EtOAc进行洗脱。在减压下对合并的产品组分进行浓缩，从而获得为无色油的标题化合物。MS(ES)C31H40N4O4，需要值532，发现值533(M+H)+。
步骤2N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氮杂环丁烷-3-羧酰胺(DD2) 将DD1溶于DCM和TFA的1∶1混合物中。在室温下将上述混合物搅拌20分钟，然后用DCM对其进行稀释。用1M NaOH溶液对上述混合物进行中和，将有机相分离，用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)。进行过滤并且在减压下将其浓缩至干燥。从而获得为无色油的粗标题化合物。MS(ES)C26H32N4O2，需要值432，发现值433(M+H)+。
步骤32-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物(DD3) 将DD2溶于甲醇中，将甲醛(15当量，37％水溶液)加入其中并且将所得混合物搅拌4分钟。将NaOAc(3.2当量)和NaBH3(CN)(3.2当量)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌25分钟。所得混合物用DCM进行稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(5×)和盐水洗涤。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得残余物进行纯化。在减压下对期望的组分进行浓缩，从而除去MeCN，将饱和NaHCO3水溶液加入其中。所得溶液用DCM(2×)进行提取，并且在减压下对合并的有机相进行浓缩。在0.1 M HCl水溶液/MeCN中对所得残余物进行冷冻干燥，从而得到为浅黄色油的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ15.50-14.20(2H，br，m)，10.61(0.6H，br.s)，10.09(0.4H，br.s)，9.21-9.00(1H，m)，8.59-8.44(1H，m)，8.17(1H，s)，8.10-7.86(4H，m)，7.68-7.50(2H，m)，5.40-5.20(1H，m)，4.40-4.16(2H，m)，4.15-4.03(1H，m)，4.01-3.84(1H，m)，3.78-3.65(1H，m)，2.86-2.71(3H，m)，2.45-2.34(4H，m)，2.11-1.83(2H，m)，1.56-1.18(6H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C27H34N4O2需要值446，发现值447(M+H)+. 实施例304 2-((1S)-1-{[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(EE7) 步骤12，4-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(EE1) 在0℃下，将NaH(60％，1.2当量)分份加入到2，4-二溴咪唑(1当量)的THF溶液中。1小时之后，将SEM-Cl(1.2当量)加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。用H2O小心地将反应猝灭，所得水相用EtOAc(3×)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过快速色谱法对其进行纯化，使用5-33％EtOAc/戊烷洗脱，从而得到为油的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(1H，s)，5.22(2H，s)，3.54(2H，t，J＝8.1Hz)，0.92(2H，t，J＝8.1Hz)，0.00(9H，s).MS(ES)C9H16Br2N2OSi需要值354/356/358，发现值355/357/359(M+H)+. 步骤2(-)-(R)-N-[(1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(EE2) 在Ar气氛下，向-78℃的EE1(1当量)的无水THF溶液中缓缓加入n-BuLi(1.1当量)溶液。30分钟之后，将实施例140的O1的THF溶液加入其中，并且在-78℃下将上述反应混合物搅拌3小时，然后在2小时时间内使其缓缓升温至室温。用水(25mL)小心地将反应猝灭，所得水相用EtOAc(×3)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下将其蒸干。通过LC-MS对所得粗产品进行分离，表明非对映体过量77％。在硅胶上通过快速色谱法对其进行纯化，使用1-25％EtOAc/戊烷进行洗脱，从而得到两种组分，第-种组分是非对映异构体混合物(37％de)，第二种组分是期望的(R，S)-非对映异构体(＞95％de)。
[α]D25℃＝-19.0(c＝2.05 in DCM).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(1H，s)，5.39(1H，d，J＝11.0Hz)，5.12(1H，d，J＝11.0Hz)，4.49(1H，m)，3.91(4H，s)，3.74(1H，d，J＝7.5Hz)，3.50(2H，t，J＝8.3Hz)，2.06(2H，m)，1.65-1.51(6H，m)，1.36-1.19(4H，m)，1.15(9H，s)，0.90(5H，m)，0.00(9H，s)；MS(ES)C24H45BrN3O4SSi需要值579/581，发现值580/582 (M+H)+. 步骤3(9S)-9-氨基-9-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)壬-3-酮(EE3) 将EE2溶于1.2 M HCl的甲醇(大约12当量)溶液中并且在室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液将其猝灭。用DCM(2×)对混合物进行提取，合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下将其浓缩至干燥，从而得到为无色油的粗产品。MS(ES)C18H34BrN3O2Si，需要值433，发现值434(M+H)+。
步骤45-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(EE4) 将(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸溶于无水MeOH中，将amberlyst 15树脂(2.8重量份)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。对上述混合物进行离心，将上清液分离并且在减压下将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(Na2SO4)和在减压下将其浓缩至干燥。将所得油溶于MeCN和DMAP(0.2当量)中并且将Boc2O(1.2当量)加入其中，然后在室温下将所得混合物搅拌2小时。在减压下将溶剂除去，所得残余物不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C18H23NO5，需要值333，发现值334(M+H)+。
步骤5[1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(EE5) 将EE4溶于THF/水混合物(1∶1)中并且将LiOH(3当量)加入其中，将上述混合物搅拌2小时。所得混合物用0.1 M HCl进行酸化并用DCM进行萃取。所得有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、进行过滤并且在减压下将其浓缩至干燥，从而得到白色固体。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ12.29(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.1Hz)，3.77(3H，s)，3.62(2H，s)，2.46(3H，s)，1.62(9H，s).MS(ES)C17H21NO5需要值319，发现值320(M+H)+. 步骤63-(2-{[1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基}-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(EE6) 将EE5(1.2当量)、EDC.HCl(1.3当量)和HOBt(1.3当量)的DMF混合物振摇5分钟，然后将该混合物和DIPEA(1当量)加入到EE3中。将上述混合物搅拌过夜，然后将其分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、在减压下浓缩至干燥并且在硅胶上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用石油醚/EtOAc 3∶1进行洗脱。在减压下对合并的产品组分进行浓缩，从而获得为无色固体的标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝9.1Hz)，6.89-6.80(2H，m)，6.73(1H，m)，5.99(1H，d，J＝8.85 Hz)，5.58(1H，d，J＝10.8 Hz)，5.17-4.98(2H，m)，3.78(3H，s)，3.58-3.42(4H，m)，2.46(3H，s)，2.41-2.21(4H，m)，1.85-1.69(2H，m)，1.67(9H，s)，1.50-1.34(2H，m)，1.25-1.06(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5 Hz)，0.94-0.81(2H，m)，-0.02(9H，s).MS(ES)C35H53BrN4O6Si需要值734，发现值735(M+H)+. 步骤72-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(EE7) 将EE6、[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硼酸(1.5当量)、二环己基-(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.25当量)、Pd(OAc)2(0.1当量)和K3PO4(3当量)置于chromacoll管中，并且将其悬浮于脱气的n-BuOH中。用Ar气氛替换空气，将封闭的管搅拌和在90℃下加热16小时。所得混合物用DCM稀释、用H2O和1M NaOH洗涤、然后进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将其浓缩至干燥。用0.33 M TBAF的THF溶液(3当量)对所得残余物进行处理，并且在70℃下将上述混合物加热5小时。用DCM对其进行稀释并且用H2O(3×)进行洗涤。在3000rpm下离心3分钟之后，将水相除去，在减压下对所得有机相进行浓缩并且将所得残余物溶于DCM/TFA(1∶1)中，在室温下将其搅拌45分钟。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。在3000rpm下离心3分钟之后将水相除去，并且在减压下将所得残余物浓缩至干燥。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗去保护产品进行纯化。对收集的产品组分进行冷冻干燥，从而获得为白色固体的标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ14.23(1H，br.s)，10.62(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)，8.54(1H，d，J＝6.6Hz)，8.06-7.94(3H，m)，7.93-7.84(2H，m)，7.79(1H，s)，7.10(1H，d，J＝11.5Hz)，7.00-6.95(1H，m)，6.64-6.56(2H，m)，5.05-4.94(1H，m)，3.69(3H，s)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，3.48(1H，d，J＝15.0Hz)，2.42-2.28(7H，m)，2.01-1.79(2H，m)，1.47-1.12(6H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C33H38N6O3需要值566，发现值567(M+H)+. 实施例305 5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)(FF5) 步骤13-({[(1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(FF1) 在DMF中，将1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.2当量)、EDC.HCl(1.45当量)和HOBt(1.4当量)搅拌5分钟。将所得透明溶液加入到实施例304，EE3中并且在室温下将其搅拌1小时。所得反应混合物用DCM进行稀释并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用55％EtOAc/石油醚进行洗脱，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.87(1H，s)，6.43(1H，d，J＝7.3 Hz)，5.54(1H，d，J＝10.6Hz)，5.19-5.01(2H，m)，4.06-3.85(4H，m)，3.57-3.42(2H，m)，3.15-3.02(1H，m)，2.44-2.28(4H，m)，1.97-1.76(2H，m)，1.58-1.45(2H，m)，1.40(9H，s)，1.33-1.14(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96-0.81(2H，m)，-0.02(9H，s).MS(ES)C27H47BrN4O5Si需要值616，发现值617(M+H)+. 步骤2N-[(1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氮杂环丁烷-3-羧酰胺(FF2) 将氨基甲酸酯(FF1)溶于20％TFA/DCM中，20分钟之后将甲苯加入其中并且在减压下对上述混合物进行浓缩。所得残余物用DCM进行稀释并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。用DCM对水相进行提取，对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将其浓缩至干燥，从而得到为无色油的胺。MS(ES)C22H39BrN4O3Si，需要值516，发现值517(M+H)+。
步骤3N-[(1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺(FF3) 标题化合物根据实施例303步骤3的方法进行制备，从而得到粗产品，其不需要通过制备RP-HPLC进行纯化即可使用。MS(ES)C23H41BrN4O3Si，需要值530，发现值531(M+H)+。
步骤4(2-甲氧基喹啉-3-基)硼酸(FF4) 将(2-氟喹啉-3-基)硼酸溶于1.25M HCl的MeOH溶液中并且在室温下将其搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液将上述混合物猝灭并且用DCM对混合物进行提取(3×)。对所得有机物进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到为浅黄色固体的粗产品，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C10H10BNO3，需要值203，发现值204(M+H)+。
步骤55-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)(FF5) 在chromacoll管中，对溴化物(FF3)和硼酸(FF4)(1.5当量)、二环己基-(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.25当量)、Pd(OAc)2(0.1当量)和K3PO4(3当量)的n-BuOH混合物进行脱气。用Ar气氛替换空气，并且在搅拌的同时在90℃下将封闭管加热2小时。所得混合物用DCM稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于DCM/TFA(1∶1)中并且在室温下将所得混合物搅拌5小时。将甲苯加入其中并且在减压下对所得混合物进行浓缩，所得残余物用DCM进行稀释并且用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。用DCM对水相进行提取，对有机物进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下将其浓缩至干燥。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得残余物进行纯化，并且对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为无色油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(1H，br.s)，8.80(1H，br. s)，8.70(1H，s)，7.93(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.64(1H，m)，7.51-7.44(1H，m)，5.08-4.98(1H，m)，4.41-4.27(1H，m)，4.26-4.17(1H，m)，4.14 (3H，s)，4.13-4.04(1H，m)，3.97-3.87(1H，m)，3.67-3.55(1H，m)，2.81(3H，s)，2.43-2.35(4H，m)，2.03-1.77(2H，m)，1.52-1.41(2H，m)，1.40-1.19(4H，m)，0.89(3H，t，J＝7.2 Hz).MS(ES)C27H35N5O3需要值477，发现值478(M+H)+. 实施例306 2-((1S)-{[3-(二甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物(GG1) 将N，N-二甲基-β-丙氨酸盐酸盐(1.25当量)、TBTU(1.25当量)和DIPEA(2.5当量)的DCM溶液加入到实施例147，V2中，并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。所得混合物用DCM进行稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，对所得有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于THF中，将聚合物-结合的四烷基碳酸铵(2.5mmol/g，10当量)加入其中并且将所得混合物振摇12小时。在将聚合物滤出和在减压下将溶剂蒸发之后，使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对期望的产品进行分离。在减压下对期望的组分进行浓缩，从而除去MeCN，将饱和NaHCO3水溶液加入其中。所得水相用DCM(2×)进行提取，并且在减压下对合并的有机相进行浓缩。从0.1 MHCl水溶液/MeCN中对所得残余物进行冷冻干燥，从而获得为浅黄色吸湿固体的期望化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.70-14.60(1H，br.m)，10.53(1H，br.s)，9.09(1H，d，J＝6.4Hz)，8.58(1H，s)，8.19(1H，s)，8.07-7.90(4H，m)，7.63-7.54(2H，m)，5.19-5.10(1H，m)，3.37-3.26(2H，m)，2.94-2.73(3H，m)，2.74(6H，s)，2.44-2.36(4H，m)，2.09-1.88(2H，m)，1.51-1.21(6H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3 Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ211.3，170.3，149.5，133.1，133.0，129.2，128.4，128.2，127.5，127.3，124.9，124.7，123.6，115.6，52.8，46.8，42.5，41.7，35.3，33.2，30.1，28.4，25.4，23.4，8.1.MS(ES)C27H36N4O2需要值448，发现值449(M+H)+. 实施例307 4-甲氧基-2-[2-((S)-1-{[1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物(HH7) 步骤12-氯-1-(4-甲氧基喹啉-2-基)乙酮(HH1) 向0℃的4-甲氧基喹啉-2-羧酸和DMF(50μL)的DCM溶液中滴加加入草酰氯(1.2当量)。将冷却浴除去并且在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后在减压下将溶剂除去。将所得残余物溶于THF/MeCN(1∶1)中并且将其冷却至0℃，将预冷却的(0℃)TMSCHN2(1.2当量)和Et3N(1.2当量)滴加加入其中并且在0℃下将所得混合物搅拌2小时。将过量2M HCl的Et2O溶液加入其中并且在0℃下将上述反应再搅拌1小时，然后将其分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到暗褐色固体，其照此用于下一步骤中。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.73(1H，m)，7.66-7.58(1H，m)，7.51(1H，s)，5.31(2H，s)，4.13(3H，s).MS(ES)C12H10ClNO2需要值235，发现值236(M+H)+. 步骤2(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸2-(4-甲氧基喹啉-2-基)-2-氧代乙基酯(HH2) 在室温下将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸(1当量)和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH溶液搅拌30分钟，然后在减压下对其进行浓缩。将所得残余物稀释在DMF中并且在15分钟时间内将HH1(1当量)缓缓加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后在减压下将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，使用80％EtOAc/石油醚进行洗脱，从而得到为橙色油的产品。MS(ES)C27H36N2O7，需要值500，发现值501(M+H)+。
步骤3{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基甲酸叔丁酯(HH3) 将酯(HH2)和NH4OAc(20当量)的混合物悬浮在二甲苯中，并且在微波烘箱中在160℃下将其加热180秒钟。所得反应混合物用DCM进行稀释并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下进行浓缩，在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用2.5％MeOH/DCM洗脱，从而得到为橙色油的咪唑。MS(ES)C27H36N4O4，需要值480，发现值481(M+H)+。
步骤4(9S)-9-氨基-9-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-2-基]壬-3-酮(HH4) 将咪唑(HH3)溶于TFA/DCM(1∶1)中并且在室温下将所得混合物搅拌一小时。在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间。将有机相分离、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到胺，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C22H28N4O2，需要值380，发现值381(M+H)+。
步骤53-[{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)羰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(HH5) 将胺(HH4)(1当量)加入到EDC-HCl(1.45当量)、HOBt(1.41当量)和1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.24当量)的DMF透明溶液中。在室温下将上述混合物搅拌30分钟，用DCM进行稀释并且用1N NaOH溶液(2×)进行洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下对其进行浓缩，从而得到粗产品，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C31H41N5O5，需要值563，发现值564(M+H)+。
步骤6N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氮杂环丁烷-3-羧酰胺(HH6) 将酰胺(HH5)溶于DCM/TFA(1∶1)混合物中并且在室温下将上述混合物搅拌1小时，然后用DCM进行稀释并且在减压下将溶剂除去。将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间，然后对其进行分离，对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下进行浓缩，从而得到粗胺，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C20H33N5O3，需要值463，发现值464(M+H)+。
步骤74-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物(HH7) 将胺(HH6)溶于甲醇中，将甲醛(15当量，37％水溶液)加入其中并且将所得混合物搅拌4分钟。将NaOAc(3.2当量)和NaBH3(CN)(3.2当量)加入其中并且在室温下将上述混合物搅拌25分钟。所得混合物用DCM进行稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(5×)和盐水洗涤。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得残余物进行纯化。在冻干收集的产品组分之后，将所得TFA盐溶于几滴水中并且将其分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间；所得水相用DCM(2×)提取，对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。从0.1N HCl水溶液/MeCN中对所得残余物进行冷冻干燥，从而获得为浅黄色吸湿固体的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ8.39(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.12-8.01(2H，m)，7.84-7.77(1H，m)，7.59(1H，s)，5.14-5.08(1H，m)，4.68-4.55(1H，m)，4.54-4.46(1H，m)，4.37(3H，s)，4.32-4.20(1H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.88-3.78(1H，m)，3.02-2.98(3H，m)，2.59-2.50(4H，m)，2.11-1.97(2H，m)，1.63-1.53(2H，m)，1.50-1.28(4H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3 Hz).MS(ES)C27H35N5O3需要值477，发现值478(M+H)+. 实施例308 N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-5-氧代庚基}奎宁-4-羧酰胺(II2) 步骤1((1S)-1-{[2-(2-萘酰基)肼基]羰基}-7-氧代壬基)氨基甲酸叔丁酯(II1) 在室温下，将EDCHCl(1.4当量)、HOBt(1.4当量)和(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代癸酸的DMF(0.5M)溶液预混合10分钟，然后将2-萘酰肼(1当量)的DMF(1M)溶液加入其中。在室温下将上述混合物搅拌16小时，然后将其稀释在DCM中、用0.1M HCl溶液和盐水进行洗涤。对上述溶液进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下进行浓缩，在硅胶上通过色谱法对所得粗产品进行纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，从而得到为期望的酰肼。
1H NMR(300 MHz，CDCl3，300 K)
9.64(1H，broad s)，9.44(1H，broad s)，8.36(1H，s)，7.86-7.81(4H，m)，7.57-7.46(2H，m)，5.36(1H，d，J＝7Hz)，4.39-4.36(1H，m)，2.41-2.32(4H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.72-1.66(1H，m)，1.56-1.28(15H，m)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ES)C26H35N3O5需要值469，发现值470(M+H+). 步骤2N-{[(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-5-氧代庚基}奎宁-4-羧酰胺(II2) 按照实施例136步骤3和4所述的方法，将酰肼(II1)转化为相应的二唑并且将Boc-保护基除去，然后用奎宁-4-羧酸(2.7当量)、TBTU(3.2当量)和DIPEA(6.3当量)的DMF溶液对所得胺(1当量)进行处理，并且在室温下将其搅拌过夜。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得产品进行分离。用饱和NaHCO3水溶液对期望的组分进行碱化并且用EtOAc进行提取。对EtOAc相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到为白色粉末的期望产品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.55(1H，s)，8.16-8.13(2H，m)，8.04-8.01(3H，m)，7.69-6.63(2H，m)，5.21-5.16(1H，m)，2.76(6H，t，J＝7.5 Hz)，2.43-2.38(4H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.63(6H，t，J＝7.5Hz)，1.51-1.23(6H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C29H36N4O3需要值488，发现值489(M+H)+. 实施例309 N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺(JJ3) 步骤14-甲氧基喹啉-2-碳酰肼(JJ1) 将4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯(1当量)溶于i-PrOH(0.75 M)中，然后将肼一水合物(10当量)加入其中。在80℃下将上述反应混合物加热过夜，然后在减压下将溶剂蒸发，所得粗产品不需纯化即可用于下一步骤中。MS(ES)C11H11N3O2，需要值217，发现值218(M+H)+。
步骤2(9S)-9-氨基-9-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]壬-3-酮(JJ2) 标题化合物如实施例308步骤1和2所述进行制备，由酰肼(JJ1)和(2S)-2-[(叔丁氧碳基)氨基]-8-氧代癸酸开始，得到为棕色油的产品。
1HNMR(300MHz，CDCl3，300 K)δ8.23(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，t，J＝8.4Hz)，7.68(1H，s)，7.59(1H，t，J＝8.2Hz)，4.36(1H，t，J＝7Hz)，4.15(3H，s)，2.43-2.36(6H，m)，2.16-1.88(2H，m)，1.65-1.32(6H，m)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C21H26N4O3需要值382，发现值383(M+H)+. 步骤3N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-1-甲氧基氮杂环丁烷-3-羧酰胺(JJ3) 标题化合物如实施例303步骤1-3所述由粗胺(JJ2)进行制备。在制备HPLC纯化之后，用饱和NaHCO3水溶液对期望的组分进行碱化。所得水相用DCM进行提取，对所得有机相进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到为白色粉末的期望产品。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δB.64(1H，d，J＝7.7Hz)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，t，J＝7.2Hz)，7.70(2H，m)，5.22-5.20(1H，m)，4.17(3H，s)，3.50-3.00(5H，m)，2.43-2.37(4H，m)，2.17(3H，s)，2.00-1.80(2H，m)，1.50-1-20(6H，m)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C26H33N5O4需要值479，发现值480(M+H)+. 实施例310 5-(羟基甲基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(KK6) 步骤14-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛(KK1) 在-40℃下，向搅拌的4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(参见WO03/022274)(1当量)的THF溶液中滴加加入BuLi(2当量)的己烷溶液，避过那且在-40℃下再将上述混合物搅拌30分钟。然后，将DMF(4当量)加入其中并且将冷却浴除去，使上述反应混合物升温至室温并且将其搅拌30分钟，在此之后通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭。所得有机物用EtOAc(2×)提取、用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过柱色谱对所得物质进行纯化，使用15％EtOAc/石油醚进行洗脱。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.30(1H，s)，5.95(2H，s)，4.87(2H，s)，3.58(2H，t，J＝7.7 Hz)，1.05-0.85(20H，m)，0.05(6H，s). 步骤21-(4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己-1-醇(KK2) 向搅拌的-78℃的2-乙基-2-(5-碘戊基)-1，3-二氧戊环(1.5当量)的Et2O溶液中滴加加入叔-BuLi(3当量)的己烷溶液，并且在-40℃下将上述混合物进一步搅拌30分钟。将醛(KK1)(1当量)的Et2O溶液一次加入其中，然后在5分钟之后，将冷却浴除去，使反应升温至室温并且在室温下将其搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭并且将各相分离。所得有机物用EtOAc(2×)提取，然后用盐水洗涤合并的有机组分、对其进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过柱色谱对所得物质进行纯化，使用50-70％EtOAc/石油醚进行洗脱。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.85(1H，s)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz)，5.38(1H，d，J＝10.0Hz)，4.82-4.65(4H，m)，3.98-3.85(4H，m)，3.55(2H，t，J＝7.7Hz)，2.00-1.88(1H，m)，1.70-1.30(11H，m)，0.97-0.82(14H，m)，0.10-0.00(15H，s). 步骤31-(4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己-1-叠氮化物(KK3) 向搅拌的底物(KK2)(1当量)和DBU(1.5当量)的甲苯溶液中加入DPPA(1.5当量)并且在室温下将上述混合物搅拌18小时。上述混合物用Et2O稀释并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在硅胶上通过柱色谱对所得物质进行纯化，使用25％EtOAc/石油醚进行洗脱。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(1H，s)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz)，5.39(1H，d，J＝10.0 Hz)，4.72(2H，s)，4.39(1H，t，J＝5.5Hz)，3.95(4H，app.s)，3.58(2H，t，J＝7.7Hz)，2.22-2.05(2H，m)，1.70-1.30(10H，m)，0.97-0.82(14H，m)，0.10-0.00(15H，s). 步骤4N-[1-(4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己基]-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(KK4) 向叠氮化物(KK3)(1当量)的THF溶液中加入PPh3(1.2当量)并且在室温下将所得混合物搅拌60小时，然后将H2O(0.25体积)加入其中并且将反应升温至45℃24小时。在减压下将THF除去，然后所得有机物用EtOAc提取、用盐水洗涤并且在减压下对其进行浓缩，从而得到1-(4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)己-1-胺，MS(ES)C27H55N3O4Si2，需要值541，发现值542(M+H)+。
将DMF加入到上述粗混合物中，随后将(5-甲氧基-2甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.5当量)、EDCI 1.5当量)、HOBt(1.5当量)和Et3N(2.5当量)加入其中并且将所得混合物搅拌24小时。将二甲苯加入到反应中并且在减压下对上述混合物进行浓缩。将所得残余物吸收在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在二氧化硅上通过柱色谱对上述混合物进行纯化，用60-75％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到期望的酰胺。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝1.5Hz)，6.80(2H，m)，5.60(1H，d，J＝10.4Hz)，5.32(1H，d，J＝10.4Hz)，5.24(1H，q，J＝8.8Hz)，4.69(1H，d，J＝12.8Hz)，4.65(1H，d，J＝12.8Hz)，3.98(4H，app.s)，3.80(3H，s)，3.66-3.48(4H，s)，2.31(3H，s)，1.87-1.48(8H，m)，130-1.10(6H)，0.97-0.82(12H)，0.08-0.00(15H，m).MS(ES)C39H66N4O6Si2需要值742，发现值743(M+H)+. 步骤5N-{6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-[5-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]己基}-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(KK5) 将酰胺(KK4)溶于THF中并且将1 M TBAF的THF溶液(2.5当量)加入其中。在65℃下将上述混合物加热过夜，然后通过加入H2O将反应猝灭并且用DCM对产品进行提取。所得有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到期望的中间体。MS(ES)C27H38N4O5，需要值498，发现值499(M+H)+。
步骤65-(羟基甲基)-2-(1-{[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(KK6) 用1 M HCl溶液(4当量)对醇(KK5)的THF溶液进行处理并且在室温下将其搅拌4小时。用1 M NaOH中和上述混合物并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对上述混合物进行纯化，并且对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3CN)δ9.00-8.90(1H，s)，8.15-8.00(1H，d，J＝7.0Hz)，7.28-7.18(1H，d，J＝7.0Hz)，7.15-7.05(1H，s)，7.00-6.90(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.0Hz)，5.16(1H，q，J＝7.0 Hz)，4.55(2H，s)，3.78(3H，s)，3.67(1H，d，J＝10.0Hz)，3.60(1H，d，J＝10.0Hz)，2.70-2.20(7H，m)，1.90-1.20(8H，m)，1.00-0.75(3H，t J＝7.0Hz).MS(ES)C25H34N4O4需要值454，发现值455(M+H)+. 实施例311 4-{[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]甲基}吗啉-4-二(三氟乙酸盐)(LL2) 步骤1N-[6-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-(5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)己基]-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(LL1) 将搅拌的实施例310，KK5的醇的DCM溶液中加入MnO2(10当量)并且在室温下将上述混合物搅拌过夜，然后将其滤过硅藻土。在减压下将溶剂除去，从而得到期望的醛。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.85-9.70(1H，s)，8.05-7.90(1H，s)，7.65-7.55(1H，s)，7.15-7.05(1H，d.J＝6.8Hz)，7.85-7.68(2H，m)，4.85-4.75(1H，m)，3.95-3.85(4H，s)，3.85-3.75(3H，s)，3.55-3.40(2H，m)，2.30(3H，s)，1.90-1.20(8H，m)，1.00-0.75(7H，m).MS(ES)C27H36N4O5需要值496，发现值497(M+H)+. 步骤24-{[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]甲基}吗啉-4-二(三氟乙酸盐)(LL2) 将醛(LL1)吸收在甲醇中并且将吗啉(2当量)加入其中，随后将AcOH(2当量)和NaBH3(CN)(1当量)加入其中，并且在室温下将上述混合物搅拌4小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭并且在减压下对上述混合物进行浓缩。将饱和NaHCO3水溶液加入其中，所得产品用EtOAc进行提取、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得混合物进行纯化。收集期望的组分，然后将其置于酸性溶液中直至缩酮保护得到除去为止，随后对溶液进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1H-NMR(300 MHz.，CDCl3)δ9.35(1H，d，J＝3Hz)，9.03(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，5.65-5.55(1H，br.s)，5.10(1H，q，J＝6.5Hz)，4.10(2H，s)，3.95-3.60(11H，br.m)，2.95-2.60(2H，m)，2.45-2.30(7H，m)，2.05-1.90(1H，m)，1.85-1.65(1H，m)，1.55-1.15(6H，m)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C29H41N5O4需要值523，发现值524(M+H)+. 实施例312 2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(MM1) 向搅拌的醛实施例311，LL1的THF溶液中分份加入Ph3P＝CHCO2CH3(6当量)，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过加入0.1 M HCl溶液将上述反应猝灭并且将其提取入EtOAc中。对所得有机物进行干燥(Na2SO4)，并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。收集期望的组分，将其置于酸性溶液中以除去缩酮保护，随后对溶液进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3CN)δ9.00-8.90(2H，m)，7.45-7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95(1H，s)，6.70-6.55(2H，m)，5.20(1H，q，J＝6.5Hz)，3.95-3.65(6H，m)，3.55-3.40(2H，m)，2.45-2.20(7H，m)，1.95-1.80(2H，m)，1.45-1.00(H，m)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C28H36N4O5需要值508，发现值509(M+H)+. 实施例313 5-(2-羧基乙基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(NN1) 将实施例312，MM1的不饱和酯溶于无水EtOAc中，并且在H2气氛下，在10％Pd/C存在下将上述混合物搅拌1小时。将H2气氛除去并且将N2引入其中。对上述反应混合物进行过滤，用EtOAc洗涤催化剂并且在减压下对所得滤液进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。收集期望的组分并且对其进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1HNMR(300 MHz，(CD3)2SO)δ10.65(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，7.35(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，s)，6.65(2H，d，J＝7.3Hz)，4.98(1H，q，J＝6.5Hz)，3.78(3H，s)，3.70-3.40(2H，m)，2.90-2.80(2H，t，J＝6.7Hz)，2.70-2.60(2H，t，J＝6.7 Hz)，2.45-2.20(7H，m)，1.90-1.75(2H，m)，1.40-1.10(6H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C27H36N4O5需要值496，发现值497(M+H)+. 实施例314 5-乙酰基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(OO1) 在Ar下，向搅拌的实施例304，EE6的DMF溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)氢化锡(2当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)。将温度升高至110℃并且继续加热48小时。在减压下将溶剂除去，并且在硅胶上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用20％EtOAc/石油醚作为洗脱液，从而得到5-乙酰基-(MS(ES)C37H56N4O7Si需要值696，发现值697(M+H)+)和5-(1-乙氧基乙烯基)-咪唑(MS(ES)C39H60N4O7Si需要值725，发现值726(M+H)+)的混合物。
将纯化的混合物溶于THF中，将1 M TBAF的THF溶液(2.5当量)加入其中并且在65℃下将上述混合物加热过夜。通过加入H2O将上述反应猝灭，并且将产品提取入DCM中。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩，从而得到乙酰基和烯醇醚的类似混合物3-(2-{[(1S)-1-(5-乙酰基-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基}-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS(ES)C31H42N4O7需要值566，发现值567(M+H)+；3-[2-({(1S)-1-[5-(1-乙氧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代壬基}氨基)-2-氧代乙基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，MS(ES)C33H46N4O6需要值594，发现值595(M+H)+。
然后，将该物质溶于少量DCM/TFA(1∶1)混合物中并且将其搅拌1小时。通过加入水将上述反应猝灭并且在减压下将溶剂除去。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得产品进行纯化，并且对其进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.43(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，6.80-6.65(2H，m)，6.35(1H，br.s)，4.88(1H，q，J＝5.5Hz)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s)，2.40-2.10(10H，m)，1.90-1.10(8H，m)，0.95(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C26H34N4O4需要值466，发现值467(M+H)+. 实施例315 5-环己基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(PP4) 步骤1[(1S)-1-(4-环己-1-烯-1-基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基甲酸叔丁酯(PP1) 使用环己-1-烯-1-基硼酸和[(1S)-1-(4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基甲酸叔丁酯，根据实施例304步骤7进行Suzuki偶联，从而得到期望的化合物。MS(ES)C29H51N3O4Si，需要值533，发现值534(M+H)+。
步骤2[(1S)-1-(5-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-7-氧代壬基]氨基甲酸叔丁酯(PP2) 将环己烯基咪唑(PP1)溶于EtOAc中，并且在H2气氛下，在10％Pd/C存在下将其搅拌1小时。将H2气氛除去并且将N2引入其中。对上述反应混合物进行过滤，用EtOAc洗涤催化剂并且在减压下对所得滤液进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。收集期望的组分并且对其进行冷冻干燥，从而得到期望化合物。MS(ES)C29H49N3O4Si，需要值535，发现值536(M+H)+。
步骤3(9S)-9-氨基-9-(5-环己基-1H-咪唑-2-基)壬-3-酮(PP3) 将氨基甲酸酯(PP2)溶于少量DCM/TFA(1∶1)中并且在室温下将其搅拌1小时。通过加入水将上述反应猝灭并且在减压下将溶剂除去。将所得产品分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。将有机相分离，用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到期望的胺。MS(ES)C18H31N3O，需要值305，发现值306(M+H)+。
步骤45-环己基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(PP4) 将胺(PP3)吸收在DMF中，并且将(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和EDC.HCl(1.3当量)的DMF溶液(预混合5分钟)加入其中，然后将DIPEA(1.3当量)加入其中。在室温下将上述混合物搅拌3小时，然后使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对其进行纯化。收集期望的组分并且对其进行冷冻干燥，从而得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.65(1H，s)，8.68(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，7.00(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，4.98(1H，q，J＝5.0Hz)，3.80(3H，s)，3.50-3.10(2H，m)，2.75-2.50(1H，m)，2.50-2.30(7H，m)，2.05-1.70(6H，m)，1.50-1.10(12H，m)，0.97(3H，t，J＝7.0Hz).MS(ES)C30H42N4O3需要值506，发现值507(M+H)+. 实施例316 2-((1S)-1-{[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代十一烷基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(QQ4) 步骤1(7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚酸叔丁酯(QQ1) 在室温下，将实施例107，I3和Cs2CO3(0.6当量)的EtOH溶液搅拌30分钟，然后在减压下对其进行浓缩。将2-溴-1-苯基乙酮(1.2当量)加入到所得盐的DMF溶液中，并且在N2中，在室温下将所得混合物搅拌1.5小时。将DMF与甲苯一起共蒸发。将EtOAc加入其中，对所得混合物进行过滤，并且用EtOAc对所得残余物进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。将所得油和NH4OAc(20当量)的甲苯溶液加热回流2小时，同时利用Dean-Stark阱将过量的NH4OAc和H2O除去。将上述混合物冷却至室温，用EtOAc稀释和用水(×2)、饱和NaHCO3水溶液、水(×2)和盐水洗涤。对上述溶液进行干燥(Na2SO4)、在减压下进行浓缩并且在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用EtOAc/石油醚(9∶1～3∶2)洗脱，从而得到为浅褐色泡沫的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.75(1H，s)，7.73(2H，d，J＝7.5Hz)，7.76(1H，s)，7.31，(2H，t，J＝7.5Hz)，7.18-7.11(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，4.63-4.51(1H，m)，2.15(2H，t，J＝7.2 Hz)，1.87-1.75(1H，m)，1.75-1.64(1H，m)，1.52-1.43(2H，m)，1.38(18H，s)，1.33-1.18(4H，m).MS(ES)C25H37N3O4需要值443，发现值444(M+H)+. 步骤22-[(1S)-1-胺基(-ammonio)-6-羧基己基]-5-苯基-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)(QQ2) 在0℃下，将咪唑(QQ1)(1当量)溶于TFA/DCM(1∶1)中，将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。然后，在减压下将溶剂除去，所得粗产品不需要进一步纯化即可照此使用。MS(ES)C16H21N3O2，需要值287，发现值288(M+H)+。
步骤3(7S)-N-甲氧基-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)庚酰胺(QQ3) 在室温下，将EDC.HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.2当量)的DMF溶液搅拌1小时，然后将该溶液加入到胺(QQ2)(1当量)和DIPEA(2当量)的DMF溶液中。将上述混合物搅拌过夜，然后再将HATU(2当量)加入其中，1小时之后，将CH3ON(CH3)H.HCl(2当量)加入其中。再另外搅拌12小时之后，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC直接对所得粗产物进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物。然后，用饱和NaHCO3水溶液将化合物提取出，从而得到游离碱。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.62(1H，d，J＝6.3Hz)，8.03(1H，s)，7.77(2H，d，J＝7.6 Hz)，7.52(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48-7.39(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96(1H，s)，6.64-6.56(2H，m)，5.06-4.96(1H，m)，3.69(3H，s)，3.62(3H，s)，3.60-3.45(2H，m)，3.06(3H，s)，2.35-2.26(2H，m)，2.36-2.26(5H，m)，1.50-1.18(6H，m).MS(ES)C30H37N5O4需要值531，发现值532(M+H)+. 步骤42-((1S)-1-{[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代十一烷基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(QQ4) 在-78℃下，向QQ3的THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(5当量)。1小时之后，通过小心地加入H2O将上述反应混合物猝灭。升温至室温之后，用EtOAc提取水相，对合并的有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下将溶剂除去。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC将期望的物质分离，在冷冻干燥之后得到为白色固体的咪唑。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.23(1H，d，J＝6.9Hz)，8.25(1H，s)，7.52-7.32(6H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，5.88(1H，m)，5.44(1H，m)，3.73(2H，s)，3.62(3H，s)，2.35(6H，m)，2.27(3H，s)，1.98(2H，m)，1.60-0.94(8H，m)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C32H40N4O3需要值529，发现值530(M+H)+. 实施例317 2-((1S)-7-环丙基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(RR1) 该物质使用QQ3和环丙基溴化镁如实施例316所述得到。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.32(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)，7.52-7.31(5H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝1.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝1.5Hz)，5.88(1H，m)，5.43(1H，m)，3.73(2H，s)，3.62(3H，s)，2.48(2H，m)，2.27(3H，s)，2.05-1.86(4H，m)，1.50(2H，m)，1.24(3H，m)，0.98(3H，m)，0.86(2H，m).MS(ES)C31H36N4O3需要值513，发现值514(M+H)+. 实施例318 2-((1S)-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-9-甲基-7-氧代癸基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(SS1) 该物质使用QQ3和异丁基溴化镁如实施例316所述得到。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，7.53-7.32(5H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz)，5.75(1H，brs)，5.46(1H，m)，3.75(2H，s)，3.62(3H，s)，2.37-1.69(10H，m)，1.46(2H，m)，1.33-1.00(5H，m)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz).MS(ES)C32H40N4O3需要值529，发现值530(M+H)+. 实施例319 2-((1S)-8-羟基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(TT1) 向-78℃的氯碘甲烷(5.3当量)的THF溶液中缓缓加入MeLi的Et2O(5.3当量)溶液，5分钟之后，经套管将溶液传送入-78℃的实施例316的QQ3(1当量)的THF溶液中。在-78℃下将上述反应搅拌2小时，然后通过小心地加入水将反应猝灭。升温至室温之后，所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)，并且在减压下将溶剂除去。
在60℃下，将上述所得粗产品溶于DMF(3mL)中并且用乙酸钾(1当量)将其处理2小时。上述反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水(2×)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，并且在减压下将溶剂除去。在室温下，将所得粗乙酸酯溶于甲醇(3mL)中并且用碳酸钠(1当量)处理30分钟。将水加入其中，所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC将期望的物质分离，从而得到为无色油的咪唑。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.60(1H，s)，8.56(1H，br s)，7.99(1H，s)，7.75(2H，d，J＝7.5Hz)，7.53-7.37(3H，m)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，4.99(1H，m)，4.00(2H，s)，3.67(3H，s)，3.51(2H，m)，2.29(5H，m)，1.88(2H，m)，1.45-1.12(8H，m).MS(ES)C29H34N4O4需要值502，发现值503(M+H)+. 实施例320 2-((1S)-7-(2-呋喃基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(UU1) 向-78℃的呋喃(10当量)的THF溶液中缓缓加入n-BuLi的己烷溶液(10当量)。然后，将上述溶液升温至0℃并且在0℃下将其搅拌1.5小时。冷却至-78℃之后，经套管将其传送到-78℃的(7S)-N-甲氧基-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酰胺(1当量)(按照类似于实施例316 QQ3的方式进行制备)的THF溶液中。使上述反应混合物升温至室温过夜，然后用水小心地将其猝灭。所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)，并且在减压下将溶剂除去。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC将期望的物质分离，从而得到为白色固体的咪唑O1。
1H NMR(300 MHz，DMSO)δ10.61(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.8Hz)，8.33(1H，s)，8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99-7.86(4H，m)，7.58(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝0.7Hz，J＝3.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝3.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.6Hz)，5.04(1H，m)，3.65(3H，s)，3.53(2H，dt，J＝14.7Hz，J＝14Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.30(3H，s)，1.94(2H，m)，1.58-1.17(6H，m).MS(ES)C36H36N4O4需要值589，发现值590(M+H)+. 实施例321 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲基亚磺酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(VV1) 向-78℃的DMSO(15当量)的THF溶液中缓缓加入n-BuLi的己烷(15当量)溶液，30分钟之后，经套管将上述溶液加入到-78℃的(7S)-N-甲氧基-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酰胺(1当量)(按照类似于实施例316 QQ3的方式进行制备)的THF溶液中。使上述反应混合物升温至室温过夜，然后通过小心地加入水将其猝灭。所得水相用EtOAc进行提取、进行干燥(MgSO4)，然后在减压下将溶剂除去。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对期望的物质进行分离，并且对其进行冷冻干燥，从而得到为无色油的咪唑。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.11(1H，s)，7.88-7.73(3H，m)，7.58-7.46(2H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝8.6Hz)，6.11(1H，d，J＝15Hz)，5.48(1H，m)，3.77(4H，s)，3.62(3H，s)，2.69(3H，s)，2.47(2H，m)，2.30(3H，s)，2.15-1.92(2H，m)，1.53(2H，m)，1.37-1.04(4H，m).MS(ES)C34H39N4O4S需要值599，发现值600(M+H)+. 实施例322 2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲磺酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(WW1) 该物质使用二甲基砜，如实施例321所述得到。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.83(1H，s)，8.84(1 H，d，J＝6.4Hz)，8.54(1H，s)，8.37(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21-8.06(4H，m)，7.80(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0 Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.6Hz)，5.26(1H，m)，4.64(2H，s)，3.88(3H，s)，3.75(2H，m)3.26(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.52(3H，s)，2.15(2H，m)，1.70-1.36(6H，m).MS(ES)C34H38N4O5S需要值615，发现值616(M+H)+. 实施例323 2-((1S)-8-(氨基磺酰基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐(XX1) 向-78℃的(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(15当量)的THF溶液中缓缓加入n-BuLi的己烷(30当量)溶液，30分钟之后，经套管将上述溶液加入到-78℃的(7S)-N-甲氧基-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酰胺(1当量)(按照类似于实施例316，QQ3的方式进行制备)的THF溶液中。使上述混合物升温至室温过夜，然后小心地用水将其猝灭。所得水相用EtOAc提取并且对其进行干燥(MgSO4)，在减压下将溶剂除去。
将所得粗产品再溶于DCM/TFA(3∶1)中并且将其搅拌1小时。在减压下将溶剂除去，然后使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对期望的产品进行分离，从而得到为白色固体的咪唑。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.61(1H，s)，8.60(1H，m)，8.32(1H，s)，8.13(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.99-7.84(4H，m)，7.58(2H，m)，7.09(3H，m)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.6Hz)，5.03(1H，m)，4.15(2H，s)，3.66(3H，s)，3.59(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，1.93(2H，m)，1.48-1.15(8H，m).MS(ES)C33H37N5O5S需要值616，发现值617(M+H)+. 实施例324 1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基-1H-咪唑-3--2-基)-7-吡啶-2-基庚基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)(YY8) 步骤1(7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)庚酸叔丁酯(YY1) 用Cs2CO3(0.5当量)对[(2S)-8-叔丁氧基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-8-氧代辛酸的EtOH溶液(0.5M)进行处理。在室温下将上述反应混合物搅拌50分钟，然后在减压下将溶剂蒸发，随后将所得盐溶于DMF中并且用2-溴-1-苯基乙酮(1.0当量)对其进行处理。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后将DMF与甲苯共蒸发除去。将所得残余物悬浮在EtOAc中并且对其进行过滤。在减压下对所得滤液进行浓缩，从而得到油，溶于甲苯。用NH4OAc(20当量)对上述所得溶液(0.14M)进行处理并且用Dean-Stark阱将其加热回流2小时。将上述反应混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液对其进行稀释。所得有机层用盐水洗涤。进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到油，在硅胶上通过色谱法对其进行纯化，用20％EtOAc/石油醚/EtOAc洗脱，从而得到为固体的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，300 K)δ11.77(1H，s)，7.75(2H，d，J＝7.3Hz)，7.48(1H，s)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.12-7.02(1H，m)，4.70-4.50(1H，m)，2.17(2H，t，J＝7.3Hz)，1.93-1.63(2H，m)，1.57-1.15(24H，m)；MS(ES)C25H37N3O4需要值443，发现值444(M+H)+. 步骤2(7S)-7-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-[(叔丁氧羰基)氨基]庚酸(YY2) 用[(氯代甲氧基)甲基]苯(1.2当量)对咪唑(YY1)的MeCN溶液进行处理并且在回流下将其搅拌3小时。将上述混合物冷却至室温，在减压下将溶剂蒸发，所得残余物用H2O稀释并且用EtOAc进行提取。收集的有机层用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到含有(7S)-7-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-[(叔丁氧羰基)氨基]庚酸叔丁酯和(7S)-7-氨基-7-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}庚酸叔丁酯的混合物的残油，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C33H45N3O5，需要值563，发现值564(M+H)+。
在0℃下对上述混合物的DCM/TFA(4∶1)溶液进行搅拌，然后将冷却浴除去并且在室温下将反应混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂除去并且将所得残余物与甲苯一起进行共蒸发，从而得到期望的化合物，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C24H29N3O3，需要值407，发现值408(M+H)+。
将上述中间体的H2O/MeCN溶液冷却至0℃并且用NaHCO3(3.0当量)和Boc2O(1.5当量)对其进行处理。在室温下将上述反应混合物搅拌2小时。在减压下将CH3CN除去并且所得水相用EtOAc进行提取。用1N HCl将其pH值调节至4-5，并且再次对其进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到琥珀油，在用50-60％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上通过色谱法对其进行纯化，从而得到为浅琥珀色油的标题化合物(92％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，300 K)δ8.11(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.5Hz)，7.50(2H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.28(7H，m)，5.81(1H，d，J＝10.2Hz)，5.64(1H，d，J＝10.2Hz)，4.96-4.86(1H，m)，4.69-4.59(2H，m)，2.17(2H，t，J＝7.3Hz)，1.97-1.85(2H，m)，1.55-1.43(15H，m)；MS(ES)C29H37N3O5需要值507，发现值508(M+H)+. 步骤3((1S)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1 H-咪唑-2-基}-7-羟基庚基)氨基甲酸叔丁酯(YY3) 用4-甲基吗啉(2.0当量)对上述酸(YY2)的THF溶液进行处理并且将其冷却至0℃。通过滴加氯代碳酸异丁酯(2.0当量)对所得溶液进行处理，然后在0℃下将其搅拌15分钟，在此期间白色沉淀得到形成。将沉淀滤出，在0℃下通过滴加NaBH4(2.5当量)的H2O溶液(0.6M)对所得滤液进行处理。在相同温度下将上述反应混合物搅拌15分钟，然后将其升温至室温并且在减压下将THF除去。所得残余物用H2O稀释并且用EtOAc进行提取。收集的有机层用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到黄色油。在用30％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上通过色谱法对其进行纯化，从而得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.26(1H，s)，7.83-7.76(3H，m)，7.57-7.50(2H，m)，7.49-7.43(1H，m)，7.38-7.26(5H，m)，5.86(1H，d，J＝10.7Hz)，5.74(1H，d，J＝10.7Hz)，5.04-4.94(1H，m)，4.68(2H，s)，3.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.05-1.81(2H，m)，1.47-1.17(15H，m). 步骤4((1S)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(YY4) 用吡啶(4.2当量)和Dess-Martin过碘烷(2.0当量)对醇(YY3)的DCM溶液进行处理。将上述反应混合物搅拌3小时，然后用饱和Na2CO3水溶液稀释上述反应混合物并且用DCM对其进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到为无色油的标题化合物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3，300K)δ9.71(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7.5Hz)，7.43-7.23(8H，m)，7.20(1H，s)，5.68(1H，d，J＝10.6Hz)，5.38-5.24(1H，bs)，5.28(1H，d，J＝10.6Hz)，5.00-4.89(1H，m)，4.54(2H，s)，2.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.08-1.89(2H，m)，1.63-1.53(2H，m)，1.43(9H，s)，1.41-1.30(4H，m)；MS(ES)C29H37N3O4需要值491，发现值492(M+H)+. 步骤5((1S)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-羟基-7-吡啶-2-基庚基)氨基甲酸叔丁酯(YY5) 将2-溴吡啶(2.05当量)的THF溶液冷却至-78℃并且用1.6 M的n-BuLi的己烷溶液(2.1当量)对其进行处理。在-78℃下将所得橙色溶液搅拌30分钟，然后用醛(YY4)的THF溶液对其进行处理。使所得浅黄色溶液升温至室温过夜，然后将其冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液将其猝灭并且用EtOAc对其进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。在硅胶上通过色谱法对所得黄色油进行纯化，用30-50％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到为浅黄色油的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，300K)δ8.46(1H，d，J＝4.6Hz)，7.82-7.69(4H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41-7.26(8H，m)，7.25-7.16(2H，m)，5.66(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42(1H，d，J＝10.6Hz)，5.25(1H，d，J＝5.0 Hz)，4.80-4.68(1H，m)，4.60-4.46(2H，m)，3.36-2.28(2H，m)，1.92-1.77(2H，m)，1.76-1.64(1H，m)，1.63-1.49(1H，m)，1.35(9H，s)，1.36-1.22(4H，m)；MS(ES)C34H42N4O4需要值570，发现值571(M+H)+. 步骤6((1S)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-氧代-7-吡啶-2-基庚基)氨基甲酸叔丁酯(YY6) 用吡啶(4.2当量)和Dess-Martin过碘烷(2.0当量)对醇(YY5)的DCM溶液进行处理。将上述反应混合物搅拌3小时，然后用饱和Na2CO3水溶液稀释上述反应混合物并且用DCM对其进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下进行浓缩，从而得到棕色油，在用20-30％EtOAc/石油醚洗脱的硅胶上通过色谱法对其进行纯化，从而得到为浅黄色油的期望物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ8.67(1H，d，J＝4.6Hz)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，7.99-7.89(2H，m)，7.83(1H，td，J＝1.3Hz，J＝7.7Hz)，7.53-7.30(10H，m)，7.17(1H，s)，5.96-5.84(1H，m)，5.49-5.36(1H，m)，5.13-5.01(1H，m)，4.74-4.59(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7.2 Hz)，2.54-2.36(1H，m)，2.23-2.09(1H，m)，1.79-1.63(2H，m)，1.50-1.22(4H，m)，1.42(9H，s)；MS(ES)C34H40N4O4需要值568，发现值569(M+H)+. 步骤7N-((1S)-1-{1-[(苄氧基)甲基]-5-苯基-1H-咪唑-2-基}-7-氧代-7-吡啶-2-基庚基)-1-甲基哌啶-4-羧酰胺(YY7) 在0℃下用TFA/DCM(1∶4)混合物对酮(YY6)进行处理，然后将冷却浴除去并且在室温下将上述反应混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂除去并且将所得残余物与甲苯一起进行共蒸发，从而得到粗产品，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ES)C29H32N4O2，需要值468，发现值469(M+H)+。在0℃下，用EDC盐酸盐(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和Et3N(4.2当量)对1-甲基哌啶-4-羧酸的DMF溶液进行处理并且在0℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将上述中间体的DMF溶液加入其中并且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用2N NaOH稀释上述反应混合物并且用EtOAc进行提取。收集的有机相用盐水洗涤、进行干燥并且在减压下对其进行蒸发，从而得到为浅黄色固体的标题化合物，其不需要任何纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，300K)δ8.71(1H，d，J＝4.4Hz)，8.28(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，dt，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.95(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81-7.72(3H，m)，7.69-7.62(1H，m)，7.41-7.24(7H，m)，7.21(1H，t，J＝7.3Hz)，5.65(1H，d，J＝10.7Hz)，5.39(1H，d，J＝10.7Hz)，5.12-5.01(1H，m)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz)，4.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.12(2H，t，J＝7.3Hz)，3.04-2.95(2H，m)，2.76-2.63(2H，m)，2.22-2.16(1H，m)，2.14-2.04(4H，m)，2.00-1.83(2H，m)，1.82-1.67(2H，m)，1.67-1.42(4H，m)，1.41-1.19(4H，m)；MS(ES)C36H43N5O3需要值593，发现值594(M+H)+. 步骤81-甲基-4-({[(S)-7-氧代-1-(4-苯基-1H-咪唑-3--2-基)-7-吡啶-2-基庚基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)(YY8) 在0℃下用BBr3(3.0当量)对酰胺(YY7)的甲苯溶液进行处理。在室温下将上述反应混合物搅拌过夜，然后用水对其进行稀释并且在减压下对其进行浓缩。使用H2O(+0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液，通过RP-HPLC(Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm)对所得残余物进行纯化，从而得到为油的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300 K)δ8.80-8.62(2H，m)，8.08-7.91(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，7.72-7.64(1H，m)，7.59-7.35(3H，m)，5.07-4.95(1H，m)，3.53-3.38(2H，m)，3.23-3.12(2H，m)，3.03-2.87(2H，m)，2.79(3H，s)，2.53-2.42(1H，m)，2.09-1.83(4H，m)，1.81-1.58(4H，m)，1.48-1.21(4H，m)；MS(ES)C28H35N2O2需要值473，发现值474(M+H)+. 实施例325 2-((1S)-7-氨基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(ZZ7) 步骤18-叔丁基1-甲基(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}辛二酸酯(ZZ1) 将实施例107，I1(1当量)溶于THF中并且将其冷却至0℃；将1M HCl(4当量)加入其中并且将所得混合物搅拌20分钟。将1MNaOH(4当量)加入其中，所得水相用EtOAc进行提取，收集的有机相用盐水处理、进行干燥(Na2SO4)并且在减压下将溶剂除去。将由此获得的浅黄色油溶于DCM中并且将Et3N(1.5当量)加入其中。向此混合物中加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.3当量)的DCM溶液并且在室温下将其搅拌1小时，在减压下将溶剂除去。在硅胶上通过色谱法对所得黄色油进行纯化，用5-50％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到为无色油的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(5H，m)，5.24(1H，d，J＝7.7 Hz)，5.11(2H，s)，4.41-4.32(1H，m)，3.74(3H，s)，2.19(2H，t，J＝7.5 Hz)，1.89-1.77(1H，m)，1.70-1.50(3H，m)，1.44(9H，s)，1.38-1.24(4H，m).MS(ES)C21H31NO6需要值393，发现值394(M+H)+. 步骤2(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-叔丁氧基-8-氧代辛酸(ZZ2) 将上述酯(ZZ1)(1当量)溶于THF/H2O(4∶1)中，并且将LiOH-H2O(1.1当量)加入其中，将所得混合物搅拌1.5小时。将1MHCl加入其中，直至pH值为4-5，并且在减压下将THF除去。所得水相用EtOAc(3×)提取，收集的有机相用盐水洗涤并且随后对其进行干燥(Na2SO4)。在减压下将溶剂除去，从而得到为无色油的标题化合物，该化合物通过放置进行固化。MS(ES)C20H29NO6，需要值379，发现值380(M+H)+。
步骤3(7S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酸叔丁酯(ZZ3) 在室温下将酸(ZZ2)(1当量)和Cs2CO3(0.5当量)的EtOH混合物搅拌30分钟，然后在减压下对其进行浓缩。将2-2-溴-1-(2-萘基)乙酮(1当量)加入到所得盐的DMF溶液中，并且在N2中，在室温下将所得混合物搅拌1.5小时。将DMF与甲苯一起共蒸发。将EtOAc加入其中，对所得混合物进行过滤，并且用EtOAc对所得残余物进行洗涤。在减压下对合并的滤液进行浓缩。将所得油和NH4OAc(20当量)的甲苯溶液加热回流2小时，同时利用Dean-Stark阱将过量的NH4OAc和H2O除去。将上述混合物冷却至室温，用EtOAc稀释和用水(×2)、饱和NaHCO3水溶液、水(×2)和盐水洗涤。对上述溶液进行干燥(Na2SO4)、在减压下进行浓缩并且在硅胶上通过色谱法对所得棕色油进行纯化，用EtOAc/石油醚洗脱，从而得到为浅褐色泡沫的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.70(5H，m)，7.56-7.41(3H，m)，7.39-7.30(5H，m)，5.59(1H，bs)，5.19-5.10(2H，m)，4.83-4.72(1H，m)，2.22(2H，t，J＝7.4 Hz)，2.09-1.97(1H，m)，1.82-1.55(5H，m)，1.45(9H，s)，1.49-1.38(2H，m).MS(ES)C32H37N3O4需要值528，发现值529(M+H)+. 步骤4(7S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酸(ZZ4) 在0℃下，将咪唑(ZZ3)(1当量)溶于TFA/DCM(1∶1)中，将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌60分钟。在减压下将溶剂除去并且在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化，使用EtOAc/AcOH(99∶1)洗脱，从而得到为浅褐色泡沫的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.99(1H，bs)，8.34(1H，s)，8.10-7.98(3H，m)，7.98-7.76(3H，m)，7.63-7.50(2H，m)，7.43-7.28(4H，m)，5.16-4.98(2H，m)，4.90-4.80(1H，m)，2.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.00-1.83(2H，m)，1.56-1.44(2H，m)，1.42-1.24(4H，m).MS(ES)C28H29N3O4需要值471，发现值472(M+H)+. 步骤5{(1S)-7-氨基-1-[5-(2-萘基)-1 H-咪唑-2-基]-7-氧代庚基}氨基甲酸苄酯(ZZ5) 在ace管中，将酸(ZZ4)(1当量)溶于DMF中，将HATU(2当量)和DIPEA(2当量)加入其中并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。将NH3的二氧六环溶液(0.5 N，5当量)加入其中，在室温下搅拌3小时之后，在减压下将溶剂除去。所得粗产品照此用于以下反应中。MS(ES)C28H30N4O3，需要值470，发现值471(M+H)+。
步骤6(7S)-7-氨基-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酰胺(ZZ6) 在N2下，将酰胺(ZZ5)(1当量)的MeOH溶液冷却至0℃，然后将Pd/C(10％wt)加入其中。在两个真空-H2循环周期之后，在H2气氛下将上述混合物搅拌2.5小时。将催化剂滤出并且用甲醇进行洗涤，然后在减压下将溶剂除去。所得粗产品照此用于以下反应中。MS(ES)C20H24N4O，理论值336，实测值337(M+H)+。
步骤72-((1S)-7-氨基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(ZZ7) 在室温下，将EDC.HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(1.2当量)的DCM溶液搅拌1小时，然后将该溶液加入到胺(ZZ6)的DMF溶液中。在室温下将上述混合物搅拌过夜，然后使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC直接对所得粗产品直接进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.61(1H，d，J＝6.3Hz)，8.34(1H，s)，8.16(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.8 Hz)，8.01-7.93(2H，m)，7.90(1H，dd J1＝8.6，J2＝1.8Hz)，7.66-7.55(2H，m)，7.19(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.6 Hz)，6.97(1H，d，J＝2.3Hz)，6.67(1H，s)，6.62(1H，dd J1＝8.6，J2＝2.3Hz)，5.10-5.00(1H，m)，3.68(3H，s)，3.64-3.48(2H，m)，2.32(3H，s)，2.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.05-1.87(2H，m)，1.52-1.32(3H，m)，1.32-1.20(3H，m).MS(ES)C32H35N5O3需要值537，发现值538(M+H)+. 实施例326 2-((1S)-6-羧基-1-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(AAA1) 在室温下，将实施例107，I5(1当量)、DIPEA(2当量)和二甲基氨磺酰氯(2当量)的DMF溶液搅拌过夜。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化，并且对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.04(1H，bs)，8.33(1H，s)，8.12(1H，bs)，8.09-8.00(2H，m)，7.99-7.87(3H，m)，7.63-7.52(2H，m)，4.62-4.51(1H，m)，2.63(6H，s)，2.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.02-1.84(2H，m)，1.55-1.44(2H，m)，1.44-1.35(1H，m)，1.35-1.16(3H，m).MS(ES)C22H28N4O4S需要值444，发现值445(M+H)+. 实施例327 2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)羰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(BBB1) 步骤1{(1S)-7-(甲基氨基)-1-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]-7-氧代庚基}氨基甲酸苄酯(BBB1) 将实施例325，ZZ4(1当量)溶于DMF中并且将HATU(2当量)和DIPEA(2当量)加入其中，在室温下将上述混合物搅拌1小时。将MeNH2的THF溶液(2 N，5当量)加入其中，在室温下搅拌3小时之后，在减压下将溶剂除去。所得粗产品照此用于以下反应中。MS(ES)C29H32N4O3，理论值484，实测值485(M+H)+。
步骤2(7S)-7-氨基-N-甲基-7-[5-(2-萘基)-1H-咪唑-2-基]庚酰胺(BBB2) 在N2下，将酰胺(BBB1)(1当量)的MeOH溶液冷却至0℃，然后将Pd/C(10％wt)加入其中。在两个真空-H2循环周期之后，在H2气氛下将上述混合物搅拌2.5小时。将催化剂滤出并且用甲醇进行洗涤，然后在减压下将溶剂除去。所得粗产品照此用于以下反应中。MS(ES)C21H26N4O，需要值350，发现值351(M+H)+。
步骤32-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)羰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(BBB3) 将1-吡啶-2-基哌啶-3-羧酸(1.1当量)悬浮在DCM中，将DIPEA(1.1当量)和HATU(1.1当量)加入其中并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。将上述胺(BBB2)的DMF溶液(0.1 M溶液)加入其中并且将其搅拌过夜。使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对直接上述粗产品进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物。
1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.72-8.64(1H，m)，8.36(1H，s)，8.20-8.14(1H，m)，8.11-8.01(2H，m)，8.01-7.88(3 H，m)，7.80-7.65(2H，m)，7.64-7.56(2H，m)，7.19-7.08(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，5.08-4.98(1H，m)，4.28-4.20(2H，m)，4.14-4.02(2H，m)，3.23-2.98(2H，m)，2.54(3H，d，J＝7.3Hz)，2.04(2H，t，J＝7.2Hz)，1.99-1.88(2H，m)，1.82-1.60(2H，m)，1.57-1.44(3H，m)，1.42-1.21(4H，m).MS(ES)C32H38N6O2需要值538，发现值538(M+H)+. 实施例328 2-[(1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐(CCC1) 将得自于实施例327，BB2的胺(1当量)溶于DCM中，然后将DIPEA(1当量)和异氰酸苄酯加入其中。在室温下搅拌1小时之后，在减压下将溶剂除去，并且使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱C18)，通过制备RP-HPLC对所得粗产品进行纯化。对期望的组分进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，s)，8.16(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02-7.93(2H，m)，7.91(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.5Hz)，7.71-7.55(3H，m)，7.35-7.19(5H，m)，6.75-6.67(2H，m)，4.97-4.87(1H，m)，4.30-4.15(2H，m)，2.53(3H，d，J＝4.6Hz)，2.04(2H，t，J＝7.4 Hz)，1.97-1.83(2H，m)，1.55-1.44(2H，m)，1.42-1.22(4H，m).MS(ES)C29H33N5O2需要值483，发现值484(M+H)+. 实施例329 5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--L-酒石酸盐(DDD1) 将实施例305分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。进一步用EtOAc对水相进行提取，对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下对其进行浓缩。将剩余的无色油溶于H2O和MeCN的混合物中并且将L-酒石酸(1当量)加入其中。对所得混合物进行冷冻干燥，从而得到白色粉末。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.16(1H，br.s)，8.71(1H，br.s)，8.52(1H，d，J＝8.2Hz)，8.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66-7.54(2H，m)，7.42(1H，m)，5.05-4.91(1H，m)，4.13(3H，s)，4.04(2H，s)，3.99-3.85(2H，m)，3.81-3.65(2H，m)，3.54-3.37(1H，m)，2.59(3H，s)，2.44-2.32(4H，m)，2.04-1.66(2H，m)，1.54-1.38(2H，m)，1.36-1.16(4H，m)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ES)C27H35N5O3需要值477，发现值478(M+H+).
权利要求
1.式(I)化合物
p为0、1、2、3、4或者5；
q为1、2、3或者4；
t为0或者1；
D表示不存在、(CH2)b或者(CH＝CH)c；
b为1、2或者3；
c为1、2或者3；
X为C或者S＝O；
Het为含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元不饱和杂环，但是其中至多一个杂原子是O或者S；或者含有1、2、3或者4个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；所述杂环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基；
R1为氢、羟基、卤素、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、N(Rh)2，其中Rh独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-6烷基；C3-10环烷基，C6-10芳基，含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环，含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环，或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环都任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如下所定义；
R2为氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、N(Rb)2、-(C＝O)-N(Rc)2，其中Rc独立地选自氢和C1-6烷基；C1-6烷基S(O)wRg，其中Rg如下所定义，和w为0、1或者2；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环，或者含有1、2或者3个独立地选自N和O的杂原子的6元不饱和杂环；所述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基；6-13元部分饱和烃环；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；或者含有独立地选自N、O或者S的杂原子的7-15元饱和、部分饱和或者不饱和杂环；上述任何环任选被一个或者多个选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代；
m为0、1、2或者3；
n为0、1或者2；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R8独立地为氢、C1-6烷基、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环，或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；每个上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者
R6和R8合起来表示氧代基团；
Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)wRg，其中Rg如下所定义，和w为0、1或者2；SO2Rg，其中Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基；或者为C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环的环，上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氨基、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
各个Rd为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氧代、SO2N(Re)2、N(Re)2，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羧基和C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基N(Re)2，C6-10芳基；C6-10芳基C1-6烷氧基；含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，其任选通过C1-4烷基进行桥接；含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；含有0、1或者2个独立地选自N、O或者S的杂原子的5元或者6元螺环，或者含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
Rk为NHSO2Rg，含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环，或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S但是其中至多一个是O或者S的5元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团取代；
或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为C1-6烷基。
3.根据权利要求1或者2的化合物，其中
R1为含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环、含有1、2、3或者4个独立地选自O、N和S的杂原子但是其中至多一个杂原子是O或者S的5元不饱和杂环、含有1、2或者3个氮原子的6元不饱和杂环、或者含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环都任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基、N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1，和Rk如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1～3任一项的化合物，其中
R3为氮阳离子(azonia)二环[2.2.1]庚基、氮阳离子(azonia)二环[2.2.2]辛基、噻唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二星(dioxinyl)基、二氢苯并嗪基、苯并咪唑基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、二氢异吲哚基、四氢萘啶基(naphthyridinyl)、四唑基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、茚基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基或者吡咯并吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代，其中m、n和Rd如权利要求1所定义。
5.权利要求1、3或者4任一项的如式II所示的化合物
其中
R1、R3、R5、R6、R8、X、p和t如权利要求1、3或者4任一项所定义；
D表示不存在、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
A表示CH或者N；
Y表示NRe、O或者S；
Z表示N或者CRf；
R7表示C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、N(Rb)2、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C1-6烷基S(O)mRg、噻吩基、呋喃基或者吡啶基；
Rb表示氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基S(O)wRg、SO2Rg、苯基、苄基、噻唑基或者噻二唑基，任何上述环任选被氨基取代；
Re表示氢或者C1-6烷基；
Rf表示氢、C1-6烷基或者任选被最高达两个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或者卤代C1-6烷氧基的基团取代的C6-10芳基；
Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基；
m为0、1、2或者3；
w为0、1或者2；
或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
6.根据权利要求1或者2的如式IB所示的化合物
其中D、R2和X如权利要求1或者2中所定义；
R1为含有独立地选自O、N和S的杂原子的8-13元不饱和或者部分饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代氰基、卤素、硝基、氧代、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基羰基和N(Ra)2，其中Ra独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基羰基和C6-10芳基羰基；C1-6烷基N(Ra)2和(CO)dRk，其中d为0或者1；
Rk为NHSO2Rg、含有1、2或者3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元饱和或者部分饱和杂环、或者含有1、2、3或者4个独立地选自N、O和S的杂原子但是其中至多一个杂原子为O或者S的5元不饱和杂环；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团取代；
Rg为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基；
R3为氮阳离子(azonia)二环[2.2.1]庚基、氮阳离子二环[2.2.2]辛基、噻唑基、吡唑基、异唑基、噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二星(dioxinyl)基、二氢苯并嗪基、苯并咪唑基、三唑并嘧啶基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹唑啉基、二氢二氮杂萘基、吲唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、四氢β-咔啉基、 二氢异吲哚基、四氢萘啶基(-naphthyridinyl)、四唑基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、萘啶基(-naphthyridinyl)、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢吡啶并萘啶基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基或者吡咯并吡啶基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自(CH2)m(CO)nRd的基团取代；
m为0、1、2或者3；
n为0、1或者2；和
Rd为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氨基磺酰基、(C1-6烷基羰基)氨基、吗啉基、哌嗪基、噻唑基、吡唑基、异唑基、吡啶基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或者吡咯烷基、羟基、哌啶螺环、C6-10芳基C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；任何上述环任选被一个或者多个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
或者其药学上可接受的盐或者互变异构体。
7.选自以下的化合物
2-{(1S)-1-[(羧基羰基)氨基]-7-氧代壬基}-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-1-{[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
5-(2-萘基)-2-{(1S)-7-氧代-1-[(三氟乙酰基)氨基]壬基}-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物；
2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐；
5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3-二(三氟乙酸盐)；
2-((1S)-1-{[3-(二甲基胺基(-ammonio))丙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-二氯化物；
4-甲氧基-2-[2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]喹啉三氯化物；
N-{(1S)-1-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-5-氧代庚基}奎宁-4-羧酰胺；
N-{(1S)-1-[5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-7-氧代壬基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酰胺；
5-(羟基甲基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
4-{[2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1--5-基]甲基}吗啉-4-二(三氟乙酸盐)；
2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
5-(2-羧基乙基)-2-(1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
5-乙酰基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
5-环己基-2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代十一烷基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-7-环丙基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-9-甲基-7-氧代癸基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-8-羟基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-苯基-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-7-(2-呋喃基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲基亚硫酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-[(1S)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-(甲基磺酰基)-7-氧代辛基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
2-((1S)-8-(氨基磺酰基)-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代辛基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-1-三氟乙酸盐；
1-甲基-4-({[(1S)-7-氧代-1-(4-苯基-1H-咪唑-3--2-基)-7-吡啶-2-基庚基]氨基}羰基)哌啶二(三氟乙酸盐)；
2-((1S)-7-氨基-1-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-7-氧代庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐；
2-((1S)-6-羧基-1-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}己基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐；
2-((1S)-7-(甲基氨基)-7-氧代-1-{[(1-吡啶-2-基哌啶-3-基)羰基]氨基}庚基)-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐；
2-[(1S)-1-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-7-(甲基氨基)-7-氧代庚基]-5-(2-萘基)-1H-咪唑-3-三氟乙酸盐；
5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-((1S)-1-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}-7-氧代壬基)-1H-咪唑-3--L-酒石酸盐；
及其药学上可接受的游离碱、盐、替代盐和立体异构体。
8.权利要求1～6任一项的化合物的酒石酸盐。
9.一种药物组合物，包括先前任一项权利要求的化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.权利要求1～7任一项的化合物或者其药学上可接受的盐用于通过治疗进行的人类或者动物体的治疗方法中。
11.权利要求1～7任一项的化合物或者其药学上可接受的盐的用途，用于制造治疗或者预防通过调节HDAC活性而缓解的疾病的药物。
12.根据权利要求1～7任一项的化合物或者其药学上可接受的盐的用途，用于制造治疗或者预防选自癌症、神经变性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄和智力迟钝的疾病的药物。
13.一种治疗或者预防患者中选自癌症、神经变性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄和智力迟钝的疾病的方法，包括给药所述患者有效量的权利要求1化合物或者其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者互变异构体，它们是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。此外，本发明化合物可以用于治疗神经变性疾病、精神分裂症和中风以及其它疾病。
文档编号C07D417/12GK101115742SQ200580047634
公开日2008年1月30日 申请日期2005年12月9日 优先权日2004年12月10日
发明者B·阿滕尼, F·费里诺, P·琼斯, R·因格尼托, O·金策尔, L·劳格布菲, J·M·翁托里亚翁托里亚, G·佩斯卡托尔, M·劳利, R·斯卡佩利, C·舒尔茨 申请人:P.安杰莱蒂分子生物学研究所