专利名称：脂水两亲性亚苄基环戊酮染料及其合成方法与在双光子光动力治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于光动力治疗领域，特别是涉及一类两亲性亚苄基环戊酮染料、其合成方法、以及其在双光子光动力治疗中的用途。
背景技术：
目前国内外报道的用于光动力治疗的光敏剂主要有血卟啉衍生物、氨基乙酰基丙酸、二氢卟吩、金属酞菁、苯并卟啉衍生物等这些光敏剂的工作波长主要集中在630 700nm波段，采用单光子吸收工作原理，对人体组织的光动力杀伤深度一般只有几毫米，因而在临床上的应用范围有限。现有的光动力治疗技术主要适用于皮肤或官腔内壁表浅肿瘤的治疗，而对于组织深部的肿瘤还难以发挥很好的疗效。同时，由于大光斑照射对所有吸收了染料的细胞都起作用，治疗过程中不能避免对肿瘤组织周围正常细胞的损伤。双光子光动力治疗技术是近年来新兴的一种光动力治疗技术，它的主要工作光波长集中在生物组织光学窗口，即700 300nm，具有对生物组织穿透性好、空间选择性高、损伤小等特点，能够大幅度提高光动力杀伤深度。同时，双光子吸收过程只能发生在激光焦点处，可以实现对单个细胞的选择性杀伤，因而能更有目的的准确选择需要消除的病变细胞， 最大限度的降低对周围正常细胞的伤害。由于传统光动力治疗用血卟啉类衍生物的双光子吸收截面很小，例如光卟啉， 即Photofrin，在850nm波长处的双光子吸收截面只有7. 4GM,参见AliaksandrKarotki 等人的题为"Simultaneous two-photon excitation of photofrin in relation tophotodynamic therapy",Photochem. Photobiol. ,2006, vol. 82，pp443_452 的文章，限制了双光子技术的直接应用，因而如何提高现有光疗染料的双光子吸收截面或者制备出新的具有大双光子吸收截面的光疗染料是双光子光动力学治疗能够有效实施需要解决的问题。 目前文献报道的双光子光疗染料普遍存在分子结构复杂、合成难度大的问题，将来走向实用化的可能性很小。因而研究开发既具有大双光子吸收截面又具有高光动力活性、化学性质纯、生物毒性低、生产工艺简单、价格相对低廉的光疗染料已成为发展双光子光动力治疗技术急需解决的问题。现有技术已经公开了一系列的亚苄基环戊酮染料，例如中国专利申请公开号 CN1635(^9A ； CN1634909A ；以及武杰等人的题为 “Two-photon absorptionproperty and photopolymerization sensitizing efficiency of asymmetricalbenzylidene cyclopentanone dyes，，，Dyes and Pigments，2008，vol. 76，pp690_695 ；薛建强等人的题为"Novel benzylidene cyclopentanone dyes for two-photonphotopolymerization", J. Photochem. Photobiol. A :Chem.，2008，vol. 195，pp261_266 等文章。这些染料具有分子结构简单、容易合成、双光子吸收截面大、活性氧量子产率高的特点，在双光子光动力治疗领域具有很大的应用潜力。然而，这些染料的水溶性很差，不能直接应用于双光子光动力治疗。因此，需要对已知的亚苄基环戊酮染料进行化学修饰使其具有一定的水溶性并使其具有合理的脂水分配比。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类脂水两亲性的亚苄基环戊酮染料，该类染料具有分子结构简单、合成容易的特点。本发明的另一目的在于提供一类脂水双亲，并且其脂水分配比能够满足临床光动力治疗使用要求的亚苄基环戊酮染料。本发明的再一目的在于提供一种脂水两亲性的亚苄基环戊酮染料的合成方法，该方法具有操作简单、可以放量合成，产品产率高、纯度高的特点。本发明的又一目的在于提供一种脂水两亲性的亚苄基环戊酮染料的用途，该类染料在700 IOOOnm波长光照下具有大的双光子吸收截面，高的活性氧量子产率，能用于双光子光动力治疗。本发明提供一种通式⑴的化合物
权利要求
1.一种通式(I )的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中m，n，p，q为3或4;R5，R6, R7, &为甲基t
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3为-(C2H4O)p-R7基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3，R4为相同的取代基。
5.一种通式(I )化合物的合成方法，
6.如权利要求5所述的通式(I)化合物的合成方法，其中通式(IV)中间产物的合成反应在冰浴条件下进行。
7.—种通式(V )化合物的合成方法，
8.以如权利要求1所述的通式(I)化合物为活性成份的光动力药物。
9.以如权利要求1所述的通式(I)化合物为活性成份的双光子光动力药物。
10.以如权利要求1所述的通式(I)化合物在制备双光子光动力药物中的用途t
全文摘要
本发明涉及一类脂水两亲性亚苄基环戊酮染料及其合成方法与在双光子光动力治疗中的用途。本发明提供一种通式(I)化合物，其中R1为-(C2H4O)m-R5基团；R2、R3、R4的定义同说明书中定义。本发明的通式(I)化合物结构简单、分子量小，具有确定的化学结构，具有脂水双亲的特点，易于制备、纯化和进一步修饰，满足临床用药的基本要求。本发明的脂水两亲性的亚苄基环戊酮染料在700～1000nm波段范围的超快激光照射下都具有较大的双光子吸收，都能产生单线态氧和超氧负离子等活性氧物种，杀死肿瘤细胞、病变细胞、细菌等生物体，在双光子光动力治疗中具有很好的应用前景。
文档编号C07C221/00GK102249940SQ20101017648
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者吴飞鹏, 杨威, 王维佳, 赵榆霞, 邹千里 申请人:中国科学院理化技术研究所