专利名称：脂水两亲性香豆素染料及其制备方法与在制备光动力治疗光敏药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于光动力治疗领域，特别是涉及ー类脂水两亲性香豆素染料及其制备方法与在制备单光子和双光子光动カ治疗光敏药物中的应用。
背景技术：
光动カ治疗是ー种新兴的治疗肿瘤和其它组织病变的方法，其治疗原理是通过在 系统或局部应用光敏染料后，用特定波长的激光照射病变部位，在生物组织中氧的參与下发生光化学反应产生单线态氧和(或)活性氧自由基，破坏组织和细胞中的多种生物大分子，最終引起照射处细胞死亡，从而达到治疗目的。根据对光敏染料激发方式的不同，光动力治疗可以分为单光子光动カ治疗和双光子光动カ治疗。对同一个光敏剂，使用双光子光动カ治疗的光源波长通常是使用单光子光动カ治疗的光源波长的两倍，从而可以提供更深的穿透深度，有利于对实体肿瘤和其他非表皮病变的治疗。香豆素衍生物用于光动力治疗已经有很长的历史，如8-甲氧基补骨脂素(ー种香豆素衍生物)在长波紫外线照射下用于治疗白癜风已有数十年时间(8-甲氧基补骨脂素用于治疗白癜风的临床与实验研究，JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 20,299-314)。随后研究表明多种呋喃香豆素衍生物可以用于光动カ治疗，并把治疗范围扩大到银屑病、白血病等。然而使用长波紫外线照射具有明显的缺陷，首先大剂量紫外线照射会増加皮肤癌发生的几率，其次长波紫外线对组织的穿透深度不足1mm，只能用于体表病变的治疗，而目前临床使用的呋喃香豆素衍生物的双光子吸收截面很小，无法有效使用双光子光动カ治疗技术来増加穿透深度。现有技术已经公开了一系列的新型香豆素染料，例如中国发明专利ZL200310122499. 5 和 ZL200510135231. 4 ;中国专利申请公开号 CN101759815A ;以及李雪等人的题为“具有大双光子吸收截面的香豆素衍生物”(“Coumarin derivatives withennanced two-photon absorption cross-sections，，，Dyes and Pigments, 2007, vol. 74,ppl08-112)的文章。这些染料具有分子结构简单、容易合成、在可见光波段(400 650nm)具有强吸收、在近红外波段￠50 IOOOnm)双光子吸收截面大、活性氧量子产率高的特点，在双光子光动カ治疗领域具有很大的应用潜力。然而，这些染料的水溶性很差，不能直接应用于双光子光动カ治疗。因此，需要对上述染料进行化学修饰使其具有一定的水溶性并使其具有合理的脂水分配比。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题在于提供脂水两亲性香豆素染料；这些染料分子结构中均含有香豆素基团和水溶性基团，具有水溶性好、分子结构简单、且容易合成的特点。本发明要解决的第二个技术问题在于提供脂水两亲性香豆素染料的合成方法；该方法具有操作简单、可放量合成、产品产率高、纯度高等特点。本发明要解决的第三个技术问题在于提供脂水两亲性香豆素染料在制备单光子光动カ治疗光敏药物中的应用；这类染料在400 650nm波长范围内具有较强的吸收，在400 650nm波长范围内的光源照射下能快速的产生单线态氧、超氧自由基等活性氧物种，能作为光敏药物用于单光子光动カ治疗。本发明要解决的第四个技术问题在于提供脂水两亲性香豆素染料在制备双光子光动カ治疗光敏药物中的应用，这些染料在650 IOOOnm波长范围内具有较大的双光子吸收截面，在650 IOOOnm的超快激光照射下能快速的产生单线态氧、超氧自由基等活性氧物种，能作为光敏药物用于双光子光动カ治疗。为解决上述第一个技术问题，本发明脂水两亲性香豆素染料是具有如下式M1、M2、M3、M4、M5或M6分子结构的化合物
权利要求
1.脂水两亲性香豆素染料，其特征在于，是具有如下式Ml、M2、M3、M4、M5或M6分子结构的化合物
2.具有如权利要求I所述结构式Ml的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 I)合成E，反应方程式如下
3.具有如权利要求I所述结构式M2的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)合成E，反应方程式如下
4.具有如权利要求I所述结构式M3的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 I)合成E，反应方程式如下
5.具有如权利要求I所述结构式M4的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)合成E，反应方程式如下
6.具有如权利要求I所述结构式M5的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 I)合成E，反应方程式如下
7.具有如权利要求I所述结构式M6的脂水两亲性香豆素染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)合成E，反应方程式如下
8.根据权利要求2 7所述的制备方法，其特征在于反应步骤中用到的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的ー种或两种以上任意比例的混合物。
9.根据权利要求2 7所述的制备方法，其特征在于反应步骤中用到的碱性催化剂是氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、六氢吡啶中的ー种或两种以上任意比例的混合物。
10.根据权利要求2 7所述的制备方法，其特征在于反应步骤中用到的溶剂是水、甲苯、ニ甲苯、こ醇、正丁醇、こ臆、1，4_ ニ氧六环、四氢呋喃、冰醋酸中的ー种或两种以上任意比例的混合物。
11.如权利要求I所述的脂水两亲性香豆素染料在制备单光子光动カ治疗光敏药物中的应用。
12.如权利要求I所述的脂水两亲性香豆素染料在制备双光子光动カ治疗光敏药物中的应用。
全文摘要
本发明属于光动力治疗领域，特别是涉及一类脂水两亲性香豆素染料及其制备方法与在光动力治疗中的用途。本发明中的脂水两亲性的香豆素染料结构简单、分子量小，具有确定的化学结构，具有脂水两亲的特点，易于制备、纯化和进一步修饰，满足临床用药的基本要求。本发明的脂水两亲性的香豆素染料在400～650nm波段范围的光源和650～1000波段范围的超快激光照射下都能产生单线态氧和超氧负离子，在制备光动力药物方面具有很好的应用前景。
文档编号A61K41/00GK102766349SQ20111011476
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者吴飞鹏, 赵榆霞, 邹千里 申请人:中国科学院理化技术研究所