专利名称：1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类1-对硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物，还涉及它们的合成方法，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及它们对荷瘤S180小鼠肿瘤生长的抑制作用和作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术：
恶性肿瘤是多发性疾病，对人类健康造成了严重危害。西方国家的恶性肿瘤的死亡率略低于血管疾病，居疾病死因第二位。我国城市地区的恶性肿瘤的死亡率大约是1.3/1000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1.6/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1/1000，居疾病死因第一位。我国农村地区的恶性肿瘤的死亡率大约为 1. 05/10000，其中男性恶性肿瘤病人的死亡率大约为1. 3/1000、女性恶性肿瘤病人的死亡率大约为0. 8/1000，居疾病死因第二位。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗多种类型恶性肿瘤的主要手段。因此，寻找新的化学治疗药物是人类与恶性肿瘤抗争中的重要任务。β -咔啉类生物碱是一类广泛研究的化合物，具有广泛的药理活性。在癌症发病率不断升高的当今，咔啉类生物碱的抗肿瘤活性引起了人们的关注。咔啉对多种人肿瘤细胞具有细胞毒。β -咔啉不仅能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、I YB激酶复合物(I Y K)和DNA的合成，而且能嵌入DNA双螺旋中抑制拓扑异构酶I和II，引起DNA损伤。 β -咔啉的DNA嵌入能力还可以稳定DNA双螺旋结构，抑制DNA复制。这些作用使得β -咔啉成为抗肿瘤药物的重要先导结构。发明人认识到在β-咔啉-3-羧酸母核的1位引入芳香基团，在3位引入氨基酸苄酯能够增强咔啉-3-羧酸母核的抗肿瘤活性。按照这种设计思路，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有抗肿瘤活性的平面结构的1-对硝基苯基咔啉衍生物；本发明的第二个目的是提供一种合成上述1-对硝基苯基咔啉衍生物的方法；本发明的第三个目的是将上述1-对硝基苯基咔啉衍生物应用于抗肿瘤剂。本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示
权利要求
1.一类1-对硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物，其结构式为通式I所示
2.如权利要求1所示通式I化合物的中间体，其结构式为通式II所示
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述AA选自L-缬氨酸残基，L-丙氨酸残基， L-亮氨酸残基，L-异亮氨酸残基，L-苯丙氨酸残基，L-丝氨酸残基，L-色氨酸残基，L-酪氨酸残基，L-蛋氨酸残基，苄基保护的L-谷氨酸残基，苄基保护的L-天冬氨酸残基，L-脯氨酸残基，L-苏氨酸残基，甘氨酸残基，L-赖氨酸残基，L-精氨酸残基或硝基保护的L-精氨酸残基，L-谷氨酰胺残基或L-组氨酸残基。
4.一种制备权利要求1或2所示化合物的方法，包括如下步骤1)制备色氨酸甲酯；2)由色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；3)将(1札3幻-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，制备得 (1札35)-1-对硝基苯基-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸；4)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备得到如权利要求2所示的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉酰氨基酸苄酯；5)将(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯氧化制备得到平面结构的如权利要求1所示的1-对硝基苯基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤1)中是在甲醇溶液中滴加二氯亚砜，然后加入色氨酸，制备得到色氨酸甲酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤2)是在浓盐酸的甲醇溶液中，色氨酸甲酯与对硝基苯甲醛进行Pictet-SpengLer缩合，得到的(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3， 4-四氧- β -咔啉-3-羧酸甲酯粗品用柱色谱进行分离，得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1， 2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯纯品。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤3)是在冰盐浴下向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4_四氢- β -咔啉-3-羧酸甲酯四氢呋喃溶液滴加2Ν氢氧化钠溶液至ρΗ为 12，制备得到(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(4)是在二环己基羰二亚胺(DCC)，Ν-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下，将(1札35)-1-对硝基苯基-1，2，3， 4-四氢-β -咔啉-3-羧酸与氨基酸苄酯或其衍生物偶联制备(1R，3S)-1-对硝基苯基-1， 2，3，4-四氢-β -咔啉酰氨基酸苄酯；其中所述氨基酸苄酯或其衍生物是指氨基酸苄酯或双苄酯、保护基保护的氨基酸苄酯或双苄酯，所述保护基包括叔丁氧羰基、硝基等常见氨基酸保护基团；本发明优选的氨基酸苄酯或其衍生物选自缬氨酸苄酯，丙氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，色氨酸苄酯，酪氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，谷氨酸双苄酯，天冬氨酸双苄酯，苏氨酸苄酯，甘氨酸苄酯，叔丁氧羰基赖氨酸苄酯，硝基精氨酸苄酯， 谷氨酰胺苄酯或组氨酸苄酯；更优选L-构型的氨基酸；其中当偶联脯氨酸苄酯时，先把(1R，3S)-1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸制备为N-叔丁氧羰基-(1R，3S) -1-对硝基苯基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸，再与脯氨酸苄酯偶联，然后在盐酸乙酸乙酯溶液中脱去叔丁氧羰基。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(5)是向(1R，3S)-1-对硝基苯基-1， 2，3，4_四氢-β-咔啉酰氨基酸苄酯的丙酮溶液中加入高锰酸钾，制备得到1-对硝基苯基- β -咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
10.权利要求1所述的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯化合物及其合成方法，并通过它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，公开了它们对荷瘤S180小鼠肿瘤生长的抑制作用，从而提供了本发明的1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤剂的临床应用前景。
文档编号C07K1/06GK102250202SQ20101017711
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者彭师奇, 李伟, 赵明 申请人:首都医科大学