专利名称：β-咔啉类氨基酸苄酯及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类抗肿瘤药物，特别涉及一[四氢-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用，属于生物医药领域。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了 29.42%。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。咔啉类衍生物具有广泛的生物学活性，它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和 DNA的合成，并能嵌入DNA双链中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。已知，[四氢-β -咔啉并(2，2- 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸有一定抗肿瘤活性，因此，在[四氢-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酸的羧基上引入天然氨基酸苄酯有可能产生更优秀的抗肿瘤活性。基于以上理论，本发明公开了与[四氢-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酰氨基酸苄酯相关的发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一[四氢-β -咔啉并0，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酰氨基酸苄酯，通过对它们的体内外抗肿瘤活性研究证实了这些衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明是通过以下技术方案来实现这一目的的结构式3、4、5和6a_r代表的化合物，
权利要求
1. 一种以下结构的化合物
2. 一种以下结构的化合物
3. 一种以下结构的化合物
4. 一种以下通式的化合物
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，3S-N-Boc-l，2，3，4-四氢- β -咔啉-3-羧酸与TosH · Leu-OBzl在1_羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺和N-甲基吗啉存在下，在冰浴条件下反应。
6.一种制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，权利要求1所述化合物在盐酸和乙酸乙酯存在下，在冰浴条件下进行脱BOC反应。
7.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于，权利要求2所述化合物在钯/ 碳存在下与氢气反应。
8.一种制备权利要求4所述化合物的方法，其特征在于，权利要求3所述化合物在 1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺和N-甲基吗啉存在下，在冰浴条件下与氨基酸苄酯的盐酸盐或磺酸盐反应。
9.权利要求2所述化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
10.权利要求4所述化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
全文摘要
本发明涉及一类β-咔啉类氨基酸苄酯及其制备方法和应用。本发明通过将L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合得到一系列中间体，再将中间体与多种氨基酸苄酯进行偶联，得到[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸苄酯。本发明方法操作简单，原料易得，所得衍生物具有优秀的体内外抗肿瘤活性，因而本发明公开了18种新型[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤药物的临床应用前景。
文档编号C07D471/14GK102250203SQ20101017716
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者彭师奇, 王雪, 赵明 申请人:首都医科大学