专利名称：苯酸苄铵酰胺的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种苯酸苄铵酰胺的生产方法。
背景技术：
60年代英国、美国申请了苯酸苄铵酰胺的应用专利(T.E.Hag GB955309)，专利中涉及到该化合物的合成方法，即用过量的苄卤与利多卡因在110℃下反应36小时，中间产物苄基利多卡因卤化铵经二次重结晶后与甲醇苛性钾碱反应，过滤沉淀，与苯甲酸反应得到熔点为155-157℃的苯酸苄铵酰胺粗产品(固体)。1998年中国科学院化工冶金研究所王玉兰申请了其合成方法专利(ZL98100785.6)，其中提到利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸(苯甲酸盐)的一锅法或二锅法生产苯酸苄铵酰胺的方法，反应溶剂采用乙酸乙酯、异丙醇、石油醚、丙酮、醚类、苯、甲苯等。专利GB955309和ZL98100785.6所述方法实际生产时产品很细、难以分离洗涤，所获得的苯酸苄铵酰胺产品达不到美国药典标准要求。
中国专利ZL02146253.4也公开了一种苯酸苄铵酰胺的生产方法，采用甲醇作为反应溶剂，但该方法溶剂甲醇毒性较大，单耗高且后处理困难，产品需要反复重结晶才能达到美国药典标准要求，不利于工业规模生产。
发明内容本发明的目的在于提供一种不需要重结晶而产物纯度很高的苯酸苄铵酰胺的生产方法。
所述的生产方法包括将苄基利多卡因卤化铵与金属氢氧化物于在溶剂中于10-130℃反应，反应结束后以苯甲酸酸化，结晶分离、洗涤、干燥即得苯酸苄铵酰胺，其特征在于所述的溶剂选自C2-C6醇的含水溶剂或C3-C8酮的含水溶剂，所述的醇或酮与水的重量比为1∶0.02-0.5。
所述的金属氢氧化物一般采用氢氧化钾或氢氧化钠，优选为氢氧化钾。
上述的醇优选为乙醇或异丙醇或异丁醇。
所述的酮优选为甲基异丁基甲酮或丁酮。
所述的苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物、苯甲酸的物质的量比一般为1∶0.9-1.2∶0.9-1.1，优选为1∶0.95-1.1∶0.95-1.05。
所述的溶剂的用量一般为苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物和苯甲酸总质量的50％-500％，优选为150％300％。
所述含水溶剂中醇或酮与水的重量比一般为1∶0.02-0.5，优选为1∶0.02～0.2。
上述结晶分离得到的母液及洗涤得到的洗液可以在苯酸苄铵酰胺的生产中循环套用。
本发明所用的含水溶剂廉价易得，反应溶剂可循环后处理简单，回收的溶剂可直接用于下一批反应，用量少，且使用更安全，溶剂消耗少；所得产品呈结晶状、易于分离洗涤、且操作过程简便，收率高，利于大规模生产；所得苯酸苄铵酰胺纯度高，各项指标均达到美国药典标准要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有500Kg含水6％的乙醇的1000L反应釜中，于55℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量乙醇洗涤，烘干得到272Kg苯酸苄铵酰胺，收率87.8％，炽灼残渣为0.04％。收集母液和洗液待用。
实施例2搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有实施例1的母液和洗液的1000L反应釜中，于55℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量乙醇洗涤，烘干得到281Kg苯酸苄铵酰胺，收率90.8％，炽灼残渣为0.05％。
实施例3搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有500Kg含水5％的异丙醇的1000L反应釜中，于60℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量异丙醇洗涤，烘干得到266Kg苯酸苄铵酰胺，收率85.9％，炽灼残渣为0.05％。收集母液和洗液待用。
实施例4搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有实施例3的母液和洗液的1000L反应釜中，于60℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量异丙醇洗涤，烘干得到283Kg苯酸苄铵酰胺，收率91.4％，炽灼残渣为0.06％。
对比例1
搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有900Kg异丙醇的1000L反应釜中，于55℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量异丙醇洗涤，烘干得到264Kg苯酸苄铵酰胺，收率85.3％，炽灼残渣为0.19％。
实施例5搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有500Kg含水2％的异丁醇的1000L反应釜中，于60℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量异丁醇洗涤，烘干得到278Kg苯酸苄铵酰胺，收率89.8％，炽灼残渣为0.05％。收集母液和洗液待用。
实施例6搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42.5Kg氢氧化钾加入到装有实施例5的母液和洗液的1000L反应釜中，于60℃下反应4小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量异丁醇洗涤，烘干得到285Kg苯酸苄铵酰胺，收率92.0％，炽灼残渣为0.06％。
实施例7搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42Kg氢氧化钾加入到装有500Kg含水3％的甲基异丁基甲酮的1000L反应釜中，于65℃下反应3小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量甲基异丁基甲酮洗涤，烘干得到273Kg苯酸苄铵酰胺，收率88.1％，炽灼残渣为0.04％。收集母液和洗液待用。
实施例8
搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和42Kg氢氧化钾加入到装有实施例7的母液和洗液的1000L反应釜中，于65℃下反应3小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量甲基异丁基甲酮洗涤，烘干得到282Kg苯酸苄铵酰胺，收率91.1％，炽灼残渣为0.05％。
实施例9搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有700Kg含水16％的丁酮的1000L反应釜中，于30℃下反应7小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到265Kg苯酸苄铵酰胺，收率85.6％，炽灼残渣为0.03％。收集母液和洗液待用。
实施例10搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有实施例9的母液和洗液的1000L反应釜中，于30℃下反应7小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到280Kg苯酸苄铵酰胺，收率90.4％，炽灼残渣为0.04％。
实施例11搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有700Kg含水8％的丁酮的1000L反应釜中，于30℃下反应7小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到254Kg苯酸苄铵酰胺，收率82.0％，炽灼残渣为0.03％。收集母液和洗液待用。
实施例12搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有实施例11的母液和洗液的1000L反应釜中，于30℃下反应7小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到265Kg苯酸苄铵酰胺，收率85.6％，炽灼残渣为0.04％。
实施例13搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有700Kg含水30％的丁酮的1000L反应釜中，于30℃下反应6小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到254Kg苯酸苄铵酰胺，收率82.0％，炽灼残渣为0.03％。收集母液和洗液待用。
实施例14搅拌下分别将250Kg苄基利多卡因氯化铵和41.6Kg氢氧化钾加入到装有实施例13的母液和洗液的1000L反应釜中，于30℃下反应6小时，滤去沉淀，滤液用苯甲酸调PH至6-7.5，浓缩结晶，降至室温，过滤，用适量丁酮洗涤，烘干得到265Kg苯酸苄铵酰胺，收率85.6％，炽灼残渣为0.04％。
权利要求
1.一种苯酸苄铵酰胺的生产方法，包括将苄基利多卡因卤化铵与金属氢氧化物在溶剂中于10-130℃反应，反应结束后以苯甲酸酸化，结晶分离、洗涤、干燥即得苯酸苄铵酰胺，其特征在于所述的溶剂选自C2-C6醇的含水溶剂或C3-C8酮的含水溶剂，所述的醇或酮与水的重量比为1∶0.02-0.5。
2.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的醇为乙醇或异丙醇或异丁醇。
4.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的酮为甲基异丁基甲酮或丁酮。
5.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物、苯甲酸的物质的量比为1∶0.9-1.2∶0.9-1.1。
6.如权利要求5所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物、苯甲酸的物质的量比为1∶0.95-1.1∶0.95-1.05。
7.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的溶剂的用量为苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物和苯甲酸总质量的50％-500％。
8.如权利要求7所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的溶剂的用量为苄基利多卡因卤化铵、金属氢氧化物和苯甲酸总质量的150％-300％。
9.如权利要求1～8之一所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述的醇或酮与水的重量比为1∶0.02～0.2。
10.如权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的生产方法，其特征在于所述结晶分离得到的母液及洗涤得到的洗液在苯酸苄铵酰胺的生产中循环套用。
全文摘要
本发明涉及一种苯酸苄铵酰胺的生产方法，包括将苄基利多卡因卤化铵与金属氢氧化物在溶剂中于10－130℃反应，反应结束后以苯甲酸酸化，结晶分离、洗涤、干燥即得苯酸苄铵酰胺，其中所述的溶剂选自C
文档编号C07C237/20GK1982288SQ20051006210
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者姜国平, 王学真, 朱霄鹏, 严晓阳 申请人:浙江迪耳化工有限公司