专利名称：6-11双环酮大环内酯衍生物的制作方法
6-11双环酮大环内酯衍生物本申请是2003年5月9日递交的申请号为03803730. 0，发明名称为“6_11双环酮 大环内酯衍生物”的分案申请。 技术领域
本发明涉及一种新的半合成大环内酯，该大环内酯具有抗细菌活性并用于治疗及 预防细菌感染。更具体地说，本发明涉及6-11双环酮大环内酯衍生物、含有该化合物的组 合物及制造该化合物的方法以及制程。
背景技术：
大环内酯类抗生素扮演重要的治疗角色，特别是在新病原菌的出现上。其结构差 异与内酯环的大小及糖类的数目与特性(中性或碱性)相关。大环内酯的分类依据内酯环 的大小(12、14、15或16个原子)决定。Z抗生素家族(14-、15-及16-员环衍生物)具有广泛 的特性(抗细菌谱、副作用及生物利用度)。其中一般最常使用的大环内酯为红霉素、克拉 霉素及阿奇霉素。大环内酯之中于3-克拉定糖位上带有3-氧官能基者被称为酮大环内酯， 其显示对于革兰氏阴性菌及大环内酯耐受性菌革兰氏阳性菌有强化的活性。关于研究具有 njX^ifi MLSB-(MLSb = Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines) 活性的大环内酯化合物及保持大环内酯的整体稳定性、耐药性及药动学已成为重要的目 标。
发明内容
本发明提供一种新类型的C6-C11桥连红霉素衍生物，该衍生物具有抗细菌活性。于本发明的一个方面，提供新的桥连酮大环内酯化合物或其药学可接受的盐类、 酯类或前药，其以如下的式(I)表示
权利要求
1. 一种以下式⑴
2. 一种以下式(VI)表示的化合物
3.如权利要求2的化合物，其中Q是-C(O)Me或者-C (O)Etc
4.下式所表示的化合物
5.下式所表示的化合物
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中该化合物是一种药学上可接受的
7.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中该化合物是一种游离碱。
8.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，该化合物是一种2肟异构体。
9. 一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或其前药，与药学可接受的载体的组合。
10.治疗有效量的权利要求9的药物组合物在制备用于治疗需要治疗的个体内的细菌 感染的药物中的应用。
11.如权利要求10的应用，其中所述化合物经口服、肠胃外、吸入喷剂、局部外用、直 肠、鼻、颊、阴道或经由植入的贮存器来投药。
12.如权利要求10的应用，其中所述化合物经口服或经注射投药。
13.如权利要求10的应用，其中所述个体是人。
14.如权利要求10的应用，其中所述化合物与一种或多种额外的治疗或预防药剂组合 投药。
15.如权利要求10的应用，其中所述感染是原生动物感染或细菌感染以及与这些感染 有关的疾病。
16.如权利要求10的应用，其中所述感染或疾病选自如下一组与肺炎双球菌、嗜血流 感杆菌、黏膜炎莫氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属、假单胞菌属感染有关的肺炎、中 耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与化脓性链球菌、链球菌(与6群、白喉梭状 芽孢杆菌或出血性放线杆菌感染有关的咽喉炎、风湿热及肾丝球体肾炎；与肺炎霉浆菌、退 伍军人肺炎杆菌、肺炎双球菌、嗜血流感杆菌或肺炎披衣菌感染有关的呼吸道感染；与金黄 色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌群、草绿色链球 菌、棒状杆菌属、梭状芽孢杆菌属或汉森巴尔通体感染有关的非复杂皮肤及软组织感染、脓 肿与骨髓炎及产后热；与寄腐葡萄球菌或肠球菌属感染有关的非复杂急性尿道感染；尿道 炎及子宫颈炎；及与砂眼披衣菌、杜克雷嗜血杆菌、梅毒螺旋体、溶尿尿浆菌或奈瑟氏淋病 球菌感染有关的性传染疾病；与金黄色葡萄球菌或链球菌八、3及(群感染有关的中毒疾病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热螺旋体感染有关的全身性发热综合征；与伯氏 疏螺旋体菌感染有关的莱姆病；与砂眼披衣菌、奈瑟氏淋病球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双 球菌、化脓性链球菌、嗜血流感杆菌或李斯特菌属感染有关的结膜炎、角膜炎及及泪囊炎； 与鸟型分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟型分枝杆菌群病；与空肠弯曲菌感染 有关的肠胃炎；与隐孢子虫属感染有关的肠内原虫病；与草绿色链球菌感染有关的齿源性 感染；与百日咳杆菌感染有关的百日咳；与产气荚膜梭状芽孢杆菌或类杆菌属感染有关的 气疽；由金黄色葡萄球菌、痤疮棒状杆菌引起的皮肤感染；与幽门螺旋杆菌和肺炎衣原体 感染有关的动脉粥状硬化。
17.如权利要求10的应用，其中所述感染或疾病是肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁 桃腺炎，痤疮棒状杆菌感染以及皮肤和软组织感染。
18.如权利要求16的应用，其中，所述感染选自由与沙眼衣原体或者淋病奈瑟球菌有 关的性传播疾病所组成的组中。
19.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物，
20. 一种制程，用以制备如下式所代表的化合物，
21. 一种用以制备如下式所代表的化合物的方法，其中V选自N-Q或0，且Q、Ar1^M, Ar2, R2，及Z如权利要求1的定义 (a)使下式(Ia)所表示的化合物
全文摘要
本发明公开了式I的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药其可展现抗细菌的特性。本发明进一步涉及包含前述化合物的药物组合物，用以给予需要抗生素治疗的个体。本发明还涉及利用包含本发明化合物的药物组合物对个体中细菌感染进行治疗的方法。本发明更进一步包括制造本发明化合物的制程。
文档编号C07H17/08GK102127133SQ20101058672
公开日2011年7月20日 申请日期2003年5月9日 优先权日2002年5月13日
发明者侯英, 刘同柱, 彭钰林, 方里谭, 杰伊·贾德森·法默, 柯日新, 牛德强, 王国强, 王燕春, 福哈胡, 许国友, 邱遥龄, 金西进, 马瑞那·巴沙耶克 申请人:埃纳恩塔制药公司